Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Contrôler les symptômes pour retrouver une qualité de vie satisfaisante

MODIFIÉ LE : 24/11/2020
PUBLIÉ LE : 05/07/2017
TEMPS DE LECTURE : 17 MIN

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH), se caractérisent par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire. S’il n’existe pas de traitement pour guérir ces maladies, les médicaments actuels permettent la plupart du temps leur contrôle durable et une qualité de vie satisfaisante en dehors des poussées. En outre, plusieurs voies de recherche sont explorées pour améliorer encore la prise en charge des patients.


Dossier mis à jour en collaboration avec Eric Ogier-Denis, Centre de recherche sur l’inflammation (unité 1149 Inserm/Université Paris Diderot), équipe Inflammation intestinale, Paris.

MICI, chronique d’une maladie intestinale – Webconférence du 30.06.21
TABLE DES MATIÈRES
1. Comprendre les MICI
    1. Une maladie qui survient préférentiellement chez le jeune adulte
    2. Plus de 200 000 personnes concernées en France
    3. Douleurs abdominales et diarrhées, deux symptômes typiques
    4. Des complications et un risque accru de cancer
    5. Plusieurs critères pour un diagnostic
    6. Des facteurs d’environnement sur un terrain génétique
    7. Les traitements
        1. Les traitements anti-inflammatoires
        2. Les biothérapies immunomodulatrices ou immunosuppressives
        3. La chirurgie
        4. La transplantation fécale à l’étude
2. Les enjeux de la recherche
    1. Découvrir les facteurs déclenchants ou aggravants
    2. Vers de nouveaux médicaments
        1. Mieux évaluer les bénéfices des traitements disponibles
    3. Moduler le microbiote intestinal
    4. La thérapie cellulaire
    5. Une cohorte pour en savoir plus sur le Covid-19 chez les patients atteints de MICI
3. Nos contenus sur le même sujet
    1. Actualités
    2. Communiqués de presse
    3. À découvrir aussi
4. Pour aller plus loin
    1. Associations de patients
    2.
Comprendre les MICI
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Toutes deux se caractérisent par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire intestinal. Cette inflammation incontrôlée est responsable de lésions tissulaires et de la chronicité de la maladie. Son origine semble résulter de la combinaison complexe de facteurs environnementaux, associés à une susceptibilité génétique du patient et à la réactivité particulière de son système immunitaire.
Les MICI évoluent par poussées inflammatoires, de durée et de fréquence extrêmement variables selon les patients, qui alternent avec des phases de rémission. Elles se distinguent par la localisation et la nature de l’inflammation dans le tube digestif, les complications, les facteurs de risque, les symptômes, ou encore les réponses aux traitements.
*         Dans la maladie de Crohn, l’inflammation peut toucher tous les segments du tube digestif (de la bouche à l’anus), mais se localise le plus souvent au niveau de l’intestin et touche fréquemment l’iléon terminal, avec ou sans atteinte colique.
*         Dans la rectocolite hémorragique, l’inflammation affecte toujours la partie basse du rectum et remonte plus ou moins dans le côlon. L’intestin n’est jamais touché.
Une maladie qui survient préférentiellement chez le jeune adulte

Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées entre 20 et 30 ans. Toutefois, elles peuvent survenir à tout âge et 15% des cas concernent des enfants.
Leur fréquence varie considérablement d’un pays à l’autre, les incidences les plus importantes étant retrouvées dans les pays industrialisés, notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. De manière générale, l’incidence augmente avec le niveau de développement socio-économique des pays, de sorte qu’elle croit fortement en Asie, au Moyen-Orient, en Afrique du sud ou encore en Inde.

Plus de 200 000 personnes concernées en France
En 2015, la France comptait 212 700 personnes prises en charge pour une MICI (60% de MC et 40% de RH), dont 55% étaient des femmes. D’après le registre Epimad qui suit l’incidence de ces maladies dans plusieurs départements du Nord, l’incidence de la maladie de Crohn a augmenté de 5,3 à 7,6 cas pour 100 000 habitants entre 1988 et 2014, alors que celle de la rectocolite hémorragique est restée stable, à 4,4 cas pour 100 000 habitants. Sur cette même période, la maladie a touché des sujets de plus en plus jeunes, avec une augmentation importante de l’incidence chez les adolescents (+ 126% pour la MC et +156% la RCH).

Douleurs abdominales et diarrhées, deux symptômes typiques
Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par :
*         des douleurs abdominales
*         des diarrhées fréquentes, parfois sanglantes
*         ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès)
Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou.
Les patients présentent une fatigue et parfois de la fièvre. L’état inflammatoire et la malabsorption intestinale des aliments peuvent en outre être responsables d’une anémie, de la présence de graisse dans les selles, de carences vitaminiques et d’une fuite des protéines pouvant aboutir à un état de dénutrition avec amaigrissement et œdèmes.
Dans 20% des cas, les patients présentent des manifestations extradigestives de leur maladie : arthrites (inflammation des articulations), psoriasis (inflammation cutanée) ou encore uvéites (inflammation oculaire)... Ces manifestations sont plus fréquentes en cas d’atteinte du côlon.
Chez environ 15% des patients, les crises sont sévères : leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours.

Des complications et un risque accru de cancer
Dans la maladie de Crohn, les cycles récurrents d’inflammation peuvent entrainer l’apparition d’une sténose digestive, c’est-à-dire un rétrécissement de l’intestin qui peut aboutir à son occlusion. Un traitement médical permet le plus souvent de remédier à cette complication, mais une chirurgie est parfois nécessaire.
Les cycles inflammatoires peuvent également conduire à la formation d’une fistule : un abcès qui finit par s’ouvrir, reliant le segment intestinal malade à un autre segment digestif ou à un organe du voisinage (vessie, organes génitaux chez la femme ou peau). Des cas de perforation intestinale sont possibles mais rares. Ils constituent une urgence chirurgicale en raison des risques liés à la péritonite aiguë.
Les MICI sont en outre associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon et étendues. Par rapport à la population générale, ce risque est multiplié par 2 à 2,5 après 10 ans d’évolution de la maladie et jusqu’à 5 après 30 ans d’évolution. Ce surrisque dépend de la sévérité de l’inflammation, du temps d’inflammation cumulé par le passé, et il augmente avec l’âge. Pour le surveiller, un examen permettant de dépister l’apparition de lésions précancéreuses ou cancéreuses est régulièrement proposé aux patients. Il s’agit d’une « chromocoloscopie » au cours de laquelle 40 prélèvements biopsiques, étagés tout au long du côlon, sont réalisés.

Plusieurs critères pour un diagnostic
Le diagnostic des MICI repose sur plusieurs critères cliniques, biologiques et d’imagerie médicale.
Lorsque des symptômes cliniques évoquent une MICI, un bilan biologique est réalisé en premier lieu. Il permet de détecter un syndrome inflammatoire grâce au dosage sanguin de la protéine CRP et de rechercher la présence de calprotectine dans les selles. En effet, cette dernière se retrouve dans les selles uniquement en cas d’inflammation sévère de l’intestin (celle-ci entraînant une destruction de l’épithélium intestinal qui permet le passage de la molécule à travers la paroi intestinale). Si l’augmentation du taux de calprotectine n’est pas spécifique aux MICI, elle permet de discriminer une MICI d’un trouble fonctionnel intestinal. Cet indicateur sert également au suivi de la maladie et à l’évaluation de l’efficacité du traitement mis en place.
L’examen de référence pour le diagnostic est néanmoins l’endoscopie digestive. Elle permet de rechercher la présence et la localisation de lésions du tube digestif, ainsi que de réaliser des prélèvements. Cet examen consiste à introduire une sonde équipée d’une caméra dans le système digestif du patient. Si nécessaire, une entéro-IRM (ou IRM abdominale) peut compléter l’examen pour étudier plus finement l’intestin grêle. L’utilisation de vidéocapsule, une gélule à avaler munie d’une mini-caméra, permet également d’observer l’intestin grêle inaccessible à l’endoscope.
Dans la rectocolite hémorragique, l’inflammation touche exclusivement le rectum et le côlon. On observe une atteinte continue avec une muqueuse rouge, fragile, saignant facilement, avec des micro-ulcérations et du pus.
Dans la maladie de Crohn, l’atteinte est discontinue : des segments de muqueuse touchée alternent la muqueuse saine. L’examen peut également révéler des rétrécissements de la lumière intestinale (sténose) ou une fistule, notamment de la région ano-périnéale. L’ensemble du tube digestif peut être concerné.
Des facteurs d’environnement sur un terrain génétique
Plusieurs facteurs de risque de MICI sont suspectés, notamment des facteurs génétiques, comportementaux et environnementaux.
Il existe une susceptibilité génétique aux MICI et le risque d’en développer une augmente de 6 à 10% en cas d’antécédents familiaux. L’analyse du génome de patients atteints a permis l’identification de plus de 170 gènes de prédisposition à ces maladies. Certains sont communs aux deux pathologies et d’autres spécifiques à l’une d’elles. A des rares exceptions près, leur impact sur la survenue d’une MICI est toutefois modéré. Néanmoins, la présence d’un polymorphisme particulier affectant le gène NOD2/CARD15 multiplierait par 40 le risque de développer la maladie de Crohn, certainement en présence d’autres facteurs déclenchants qui restent à découvrir. Ce gène code pour un récepteur cellulaire à un agent bactérien.
Le microbiote intestinal, c’est-à-dire l’ensemble des microorganismes présents dans le système intestinal, joue aussi un rôle important dans la survenue des MICI. Sa composition, sa diversité et sa fonctionnalité dépendent eux-même de facteurs génétiques, environnementaux et alimentaires. Un déséquilibre de ce microbiote (ou dysbiose) est retrouvé chez les malades : il pourrait favoriser l’initiation, le maintien ou la sévérité de l’inflammation. Chez environ 5% des patients atteints de la maladie de Crohn, on trouve par exemple une famille d’Escherichia Coli (AIEC), plus adhérente aux cellules de la paroi intestinale et plus invasives que les souches habituelles, qui facilitent une réaction inflammatoire locale. Les causes potentielles de cette dysbiose pourraient être d’origine alimentaire (régime gras et sucré, sans fibre, qui limite les bactéries productrices d’acides gras à courtes chaines bénéfiques), infectieuse (épisodes aigus de gastroentérite infectieuse), ou environnementale (traitements antibiotiques répétés, exposition insuffisante aux pathogènes pendant l’enfance).
Le tabac a des effets opposés dans la maladie de Crohn et dans la rectocolite hémorragique. Le risque de développer une rectocolite hémorragique est 2,5 fois moins élevé chez les fumeurs et la maladie est souvent moins sévère chez ces derniers. La nicotine a été initialement considérée comme le facteur bénéfique du tabagisme sur l’inflammation, mais ni les essais se fondant sur l’utilisation de patchs, ni ceux testant des lavements à base de nicotine n’ont été concluants. A l’inverse, le risque de développer une maladie de Crohn est deux fois plus élevé chez les fumeurs. De plus, le tabagisme y est associé à une évolution de la maladie est beaucoup plus sévère en termes de poussées, de recours aux traitements corticoïdes, aux immunosuppresseurs et aux interventions chirurgicales. Les récidives post-opératoires sont en outre plus fréquentes. Chez ces patients, le sevrage est bénéfique dès la fin de la première année, avec une diminution du nombre des rechutes, du recours à la chirurgie et aux traitements immunosuppresseurs.
L’appendicite a un effet protecteur vis-à-vis de la rectocolite hémorragique, si elle est survient avant l’âge de 20 ans.
Le rôle de l’environnement dans la survenue des MICI, en particulier celui de la pollution, est soutenu par l’augmentation rapide de l’incidence de ces maladies dans les pays en voie d’industrialisation et par le fait que leur prévalence est plus élevée en Europe et Amérique du Nord. Des études suggèrent l’implication de micro/nanoparticules ou encore de métaux lourds comme l’aluminium. Cependant, aucun résultat déterminant n’a apporté de preuve formelle dans ce domaine.
L’alimentation pourrait également être en cause. Récemment, une équipe Inserm a établi un lien entre l’exposition aux émulsifiants alimentaires trouvés dans les aliments transformés par l’industrie et le risque d’inflammation intestinale chez l’animal. Ces émulsifiants pourraient favoriser la présence de bactéries proinflammatoires au sein du microbiote intestinal et/ou modifier les fonctionnalités de l’épithélium intestinal, notamment en modulant sa perméabilité.

Coupe histologique du côlon d’un patient atteint par la maladie de Crohn. La pathologie est caractérisée par la diminution de la présence du mucus (bleu clair) dans la lumière des cryptes coliques (bleu foncé). Coloration au bleu Alcyan. Microscopie optique. Image réalisée à l’unité mixte de recherche 1220, Institut de recherche en santé digestive (IRSD), Toulouse. ©Inserm/Céline Deraison
Les traitements
Il n’existe pas de traitement curatif des MICI, mais les médicaments anti-inflammatoires actuels permettent dans la grande majorité des cas un contrôle durable de la maladie, pendant plusieurs années, associé à une qualité de vie satisfaisante. Ils préviennent l’apparition des poussées et prolongent les phases de rémission en favorisant la cicatrisation des lésions du tube digestif. Les approches utilisées dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn ne sont pas les mêmes. Par ailleurs, les médicaments, les modes d’administration et les doses proposées, dépendent de l’étendue des lésions, de l’intensité de la poussée et du profil évolutif de la maladie.
La fréquence et l’importance des diarrhées peuvent entraîner une carence nutritionnelle. Une supplémentation en fer, acide folique, zinc, magnésium, vitamines... peut être nécessaire, par voie orale ou intraveineuse. Chez l’enfant, il faut parfois recourir à la nutrition entérale, exclusive ou en complément.
Les traitements anti-inflammatoires
En cas de rectocolite hémorragique, des 5‑aminosalicylés (5‑ASA) sont le plus souvent prescrits dans les formes débutantes et de sévérité faible à moyenne. Mais ils ne sont pas efficaces dans la maladie de Crohn.
Dans la maladie de Crohn, les corticoïdes sont privilégiés. Mais leur utilisation doit être limitée en raison de leurs effets secondaires à moyen et long terme (prise de poids, élévation de la tension artérielle, troubles endocriniens et osseux...). La tendance actuelle est de pratiquer de courts traitements d’attaque. Il n’y a plus d’indication à la corticothérapie au long cours.
Les biothérapies immunomodulatrices ou immunosuppressives
En cas de maladie évolutive, les médecins instaurent rapidement un traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur, pour stopper les crises et éviter l’apparition de nouvelles lésions. Ces médicaments permettent de réguler l’immunité des patients et réduire l’inflammation à long terme. Les plus utilisés sont les biothérapies, en particulier les anti-TNFα qui bloquent spécifiquement des facteurs d’inflammation impliqués dans la maladie. Le TNFα est un élément clé du processus inflammatoire, produit par les cellules de l’organisme. Normalement, il favorise l’inflammation pour lutter contre certaines infections.
En cas d’échec des anti-TNFα , d’autres biothérapies existent. Dans la maladie de Crohn, l’ustékinumab (anti-cytokines Il-12/Il-23) peut être proposé. Il s’agit d’un anticorps monoclonal bivalent, conçu pour se lier à deux cytokines du système immunitaire : l’ interleukine-12 (IL-12) et l’interleukine-23 (IL-23). Ces messagers moléculaires interviennent dans l’inflammation intestinale et d’autres processus à l’origine des lésions intestinales. En les bloquant, l’ustékinumab réduit l’activité du système immunitaire et les symptômes de la maladie.
Dans la rectocolite hémorragique, une autre option est le vedolizumab. Il s’agit d’un anticorps monoclonal indiqué en cas de poussées modérées à sévères chez les adultes atteints d’une MICI non contrôlée malgré un traitement conventionnel (corticoïdes, immunosuppresseurs) et/ou à base d’anticorps anti-TNFα. Ce médicament bloque une molécule, l’intégrine, qui permet l’acheminement de cellules de l’immunité (des lymphocytes) au niveau des régions inflammées du tube digestif.
La moitié des patients répondent bien aux biothérapies à leur démarrage. Mais le traitement finit par ne plus être efficace chez la moitié d’entre eux, le plus souvent après deux ans d’utilisation : il faut alors changer de molécule. C’est pourquoi de nouvelles molécules immunosuppressives sont attendues.

La chirurgie
Pour les malades résistants à un traitement bien suivi, ou encore suite à l’apparition de complications, un traitement chirurgical peut être proposé. Après 10 ans d’évolution de la maladie, plus d’un patient sur deux a subi une intervention afin de retirer le segment de son tube digestif le plus atteint. Cette proportion devrait diminuer dans les années à venir, grâce à l’arrivée de nouveaux médicaments plus efficaces.
Dans la maladie de Crohn plusieurs segments du tube digestif peuvent être touchés de façon plus ou moins étendue. On limite au maximum la longueur des segments intestinaux retirés, notamment au niveau de l’intestin grêle qui est nécessaire à la bonne assimilation des aliments. Les extrémités saines de l’intestin sont ensuite raccordées.
Les lésions de la rectocolite hémorragique se limitent au côlon et au rectum. Le chirurgien peut pratiquer une résection quasiment complète ou complète (coloproctectomie totale) du côlon et du rectum. La continuité du tube digestif est rétablie en raccordant la partie terminale de l’intestin grêle à l’anus, à la partie supérieure du rectum, ou directement à la peau (l’anus devient alors artificiel).
Lorsque l’intervention a permis de retirer la totalité ou la plus grande partie de la zone malade, le patient retrouve généralement un bon état général. Mais si une partie importante d’intestin a dû être enlevée, ses capacités digestives sont réduites.
La transplantation fécale à l’étude
La transplantation fécale consiste à introduire les selles d’une personne saine, hébergeant de bonnes bactéries intestinales, dans le tube digestif d’un patient afin de reconstituer sa flore intestinale et de l’aider à lutter contre sa maladie. Compte tenu des anomalies du microbiote intestinal constaté chez les personnes atteintes de MICI, cette approche est évaluée dans la MC et la RCH. Le succès est relatif : moins de la moitié des patients répondent au traitement (entre 24% et 50% selon les essais), avec une efficacité supérieure dans la rectocolite hémorragique. La rémission observée chez ces patients n’est que temporaire.

Les enjeux de la recherche
Découvrir les facteurs déclenchants ou aggravants
Plusieurs facteurs, à la fois génétiques et environnementaux, ont été mis en cause pour expliquer l’inflammation de l’intestin associée à ces maladies. Depuis plusieurs années, l’équipe Inserm de Benoît Chassaing s’intéresse au rôle de l’alimentation, notamment à l’impact de certains additifs alimentaires comme les émulsifiants. Les chercheurs ont montré que des bactéries intestinales mises en contact avec les émulsifiants, surexpriment des groupes de gènes qui augmentent leur virulence et leur propension à induire l’inflammation. Ils tentent maintenant de lister les bactéries concernées.
Par ailleurs, le suivi de la française Mikinautes, en association avec Epimad et soutenue par l’association de patients François Aupetit, cherche à mettre en évidence les facteurs impliqués dans les rechutes des MICI. Les 2 000 patients de la cohorte informent régulièrement les chercheurs sur leurs habitudes de vie, notamment leurs habitudes alimentaires, ainsi que sur leur état de santé. L’objectif est de tenter d’établir des associations entre certains comportements ou expositions et le risque de rechute.

Vers de nouveaux médicaments
Les inhibiteurs de Janus kinases (JAK) et les modulateurs des récepteurs des sphingosine-1-phosphate (S1P) sont les molécules au stade le plus avancé du développement clinique.
L’inhibition de la voie de signalisation JAK-STAT permet de bloquer la production de cytokines proinflammatoires, dont le TNFα, d’inhiber d’autres voies de l’inflammation et de réguler l’immunité innée et adaptative. Les molécules inhibitrices développées sont des molécules chimiques et non des biothérapies. Au sein de cette famille, le tofacitinib est déjà commercialisé en rhumatologie, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Une autorisation de commercialisation pour le traitement de la rectocolite hémorragique est en attente. Le filgotinib et l’upadacitinib sont quant à eux en cours d’évaluation (essais de phase III) dans la maladie de Crohn.
Le récepteur de la sphingosine-1-phosphate joue pour sa part un rôle essentiel dans la mobilité des cellules lymphocytaires activées, leur permettant de rejoindre le site inflammatoire intestinal. Des modulateurs de l’activité de ce récepteur sont en cours de développement, dont l’ozanimod qui donne des résultats encourageants dans des essais de phase II-III dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
Enfin, l’aprémilast, une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe la phosphodiestérase de type 4 (PDE4), montre aussi des résultats encourageants dans des essais de phase II conduit chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.

Mieux évaluer les bénéfices des traitements disponibles
Un grand projet européen, I‑Care, est par ailleurs en cours pour mieux comprendre les risques et bénéfices des traitements actuels. Il s’agit d’une cohorte observationnelle de plus de 17 000 patients atteints de MICI, suivis dans 17 pays européens. Les chercheurs tentent notamment d’évaluer la fréquence d’apparition d’infections sévères et de cancers, en particulier des lymphomes dans le cas de traitements par anti-TNF, seuls ou en association avec des thiopurines. Ils cherchent aussi à établir un bilan coût/efficacité des différentes options thérapeutiques actuelles. Les patients volontaires sont suivis pendant 3 ans, avec un recueil des traitements qu’ils reçoivent (nature et doses des médicaments, éventuels traitements chirurgicaux), de l’évolution de leurs symptômes, de leurs hospitalisations et l’impact de la maladie sur leur vie socioprofessionnelle.

Moduler le microbiote intestinal
Des chercheurs poursuivent par ailleurs leurs travaux sur le microbiote intestinal, notamment en cherchant à caractériser les bactéries qui ont un effet proinflammatoire. C’est le cas de celles qui acquièrent des propriétés de migration, comme les bactéries AIEC de type E. coli décrites plus haut : cette capacité leur permet de traverser le mucus et d’induire une inflammation le long de la paroi intestinale. Certaines équipes cherchent le moyen d’éradiquer ces bactéries, grâce à des antibiotiques ou à l’aide de virus les infectant spécifiquement (bactériophages). D’autres s’intéressent aux flagelles bactériens, des sortes de cils impliqués dans la migration cellulaire. Chez des animaux prédisposés aux MICI, des molécules bloquant l’activité des flagelles protègent contre l’apparition d’une inflammation. Ces travaux pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques.
De fait, le microbiote intestinal est une cible thérapeutique en raison de ses déséquilibres observés dans les MICI. Jusqu’ici, les essais cliniques visant à rétablir un meilleur équilibre à l’aide de probiotiques/prébiotiques n’ont pas été concluants, mais ils se poursuivent avec la transplantation fécale qui apporte un bénéfice chez certains patients, en particulier ceux atteints de rectocolite hémorragique. Les effets de ce traitement ne sont pas encore bien connus. L’efficacité semble toutefois modérée, puisqu’elle est observée chez moins de la moitié des patients. Dans 15% des cas, l’approche est même associée à une aggravation des symptômes de la maladie. Des effets indésirables (douleurs intestinales ou infections) peuvent en outre survenir. Les chercheurs tentent donc de mieux définir les modalités à mettre en oeuvre et d’identifier les patients répondeurs pour améliorer l’utilisation de cette approche.
Des expérimentations portent par ailleurs sur la greffe fécale autologue. Les selles sont prélevées chez le malade lui-même pendant une phase de rémission et réadministrées lors d’une crise. Ce processus permettrait probablement une meilleure tolérance et une plus grande acceptabilité par les patients.
Enfin, des équipes essayent de créer des probiotiques génétiquement modifiées, qui permettraient d’implanter dans le microbiote des patients une espèce bactérienne d’intérêt dotée de propriétés supplémentaires, comme la sécrétion d’immunomodulateurs.
La thérapie cellulaire
Environ 20% des personnes atteintes de maladie de Crohn présentent une fistule, en particulier au niveau du périnée. Chez ces patients, le recours à la thérapie cellulaire est envisageable, même si cette pratique reste confidentielle. Une injection unique de cellules souches adipeuses au niveau de la fistule périanale permet de la refermer dès la 6e semaine. Ce traitement présente une activité immunorégulatrice qui limite la prolifération des lymphocytes activés et réduit la libération de cytokines pro-inflammatoires. Il permet la cicatrisation. Aucun traitement immunosuppresseur n’est nécessaire. Un médicament de thérapie cellulaire est disponible dans cette indication, le darvadstrocel, composé de cellules souches mésenchymateuses humaines adultes allogéniques en suspension, issues de cellules souches adipeuses prélevées chez des donneurs adultes.

D’autres approches de thérapie cellulaire sont en développement pour rééduquer le système immunitaire du patient et le rendre moins inflammatoire, par exemple à base de cellules lymphocytes T régulateurs.

Une cohorte pour en savoir plus sur le Covid-19 chez les patients atteints de MICI
Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, une cohorte multicentrique coordonnée par le CHU de Nantes, a été mise en place pour recueillir des données sur les liens entre cette nouvelle maladie infectieuse et les MICI. La cohorte IBD-COVID-19 inclut déjà 850 patients. Des analyses sanguines et un suivi sur six mois leur sont proposés afin de déterminer si les traitements contre les MICI ont une influence sur le risque de survenue et de sévérité de l’infection à SARS-CoV‑2.

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Comment les cellules souches du sang détectent un pathogène et orientent la réponse immunitaire

20 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Cellule du système immunitaire infectée par Brucella (vert), compartiment d’endocytose (bleu). © CIML
Le bon fonctionnement du système immunitaire dépend de l’approvisionnement constant en globules blancs issus des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse : les cellules souches du sang – ou cellules souches hématopoïétiques. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont désormais découvert un rôle nouveau joué par ces cellules souches du sang dans la réponse immunitaire. Dans leur article publié dans le Journal of Experimental Medicine, ils décrivent comment elles parviennent à reconnaître et à interagir directement avec une bactérie appelée Brucella dans la moelle osseuse, grâce à un récepteur présent à leur surface. Il s’agit de la première démonstration de la reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang, ce qui atteste de leur contribution très précoce à la réponse immunitaire.
Les cellules souches du sang ou cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse. Elles se multiplient et donnent naissance à toutes les cellules du sang, c’est-à-dire les globules rouges qui transportent l’oxygène et les globules blancs qui participent à la réponse immunitaire.
Jusqu’à présent, en ce qui concerne la réponse immunitaire, les cellules souches du sang n’étaient uniquement vues que comme les cellules à l’origine des globules blancs. Cependant, un ensemble croissant de preuves indiquent qu’elles peuvent également contribuer directement et activement à la réponse immunitaire : des données récentes ont par exemple montré qu’elles peuvent détecter directement les cytokines, protéines libérées lors d’une infection ou d’une inflammation.
Dans une nouvelle publication, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, placée sous la direction de Michael Sieweke, ainsi que de Jean-Pierre Gorvel[1], a souhaité approfondir les connaissances scientifiques à ce sujet. Les chercheurs ont réussi à décrire les mécanismes à l’œuvre au cours de la rencontre entre la cellule souche du sang et un agent pathogène précis : la bactérie Brucella qui est un microorganisme à déclaration obligatoire (MOT)[2].
Brucella est responsable d’une maladie infectieuse appelée brucellose (ou fièvre de Malte ou encore fièvre méditerranéenne), l’une des zoonoses les plus répandues qui représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde entier[3]. Brucella est un pathogène intrigant et très intéressant à étudier pour les scientifiques en raison de sa capacité à établir des infections persistantes et chroniques et à échapper aux réponses immunitaires de l’hôte[4].
Les scientifiques ont découvert que les cellules souches du sang présentes dans la moelle osseuse étaient en mesure de détecter Brucella. Leurs observations indiquent qu’un récepteur spécifique à la surface des cellules souches du sang, connu sous le nom de CD150, interagit avec une protéine appelée Omp25 présente à la surface de Brucella.
 

Résumé graphique de la découverte. Grâce au récepteur CD150 à leur surface, les cellules souches du sang dans la moelle osseuse peuvent détecter la bactérie Brucella. Après avoir reconnu la bactérie, les cellules souches du sang commencent à produire davantage de globules blancs. © CIML
 
« Notre étude dévoile les mécanismes par lesquels ces cellules du sang parviennent à détecter les bactéries via un récepteur spécial. On peut considérer ceci comme une poignée de main directe entre la cellule souche et la bactérie. Jamais personne n’avait imaginé que la cellule souche du sang pouvait reconnaître une bactérie vivante », explique Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-dernière autrice de l’étude.
Les scientifiques ont ensuite montré que cette « poignée de main » entraîne une réponse rapide des cellules souches du sang, qui commencent alors à produire plus de globules blancs. Il s’agit ici de la première démonstration d’une reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang et atteste d’une contribution très précoce et inattendue de ces cellules à la réponse immunitaire.
 
Comment Brucella utilise les cellules souches pour « pirater » le système immunitaire
Dans la lignée de ces travaux, les scientifiques se sont demandé si ce mécanisme était plutôt bénéfique à l’hôte ou à la bactérie.
Grâce à des observations méticuleuses, les chercheurs ont découvert que Brucella ordonne à ces cellules souches de produire les globules blancs qu’elle privilégie pour l’infection. La bactérie parvient à envahir les globules blancs produits par les cellules souches du sang et à les utiliser pour se multiplier et s’installer dans l’organisme. Dans ce cas particulier, les cellules souches contribuent donc à la propagation de la bactérie.
« Cette recherche apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sophistiqués que les agents pathogènes emploient pour échapper aux défenses du système immunitaire. Alors que la production accrue de globules blancs serait bénéfique s’ils pouvaient combattre efficacement l’infection, Brucella parvient à les exploiter pour se multiplier », explique Jean-Pierre Gorvel, co-dernier auteur de l’étude.
« Ce mécanisme peut être considéré comme une stratégie d’évasion exploitée par la bactérie pour faire progresser l’infection », résume Michael Sieweke, également co-dernier auteur de l’étude.
La publication de cette étude marque une étape importante dans la compréhension de la danse complexe entre Brucella et les cellules souches hématopoïétiques. Elle fournit non seulement des informations cruciales sur la pathogenèse de la brucellose, mais ouvre également de nouvelles voies pour le développement d’interventions thérapeutiques ciblées.
« En plus d’améliorer les connaissances sur le fonctionnement de la réponse immunitaire, notre étude permet d’envisager à terme l’élaboration d’une thérapie ciblée capable d’empêcher les interactions entre Brucella et la cellule souche du sang, empêchant la propagation de la bactérie dans l’organisme, et aidant les patients atteints par la maladie de brucellose », conclut Jean-Pierre Gorvel.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre deux équipes de recherche au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) : l’équipe Biologie de la cellule souche et du macrophage de Michael Sieweke et l’équipe Immunologie et biologie des interactions hôte pathogène de Jean-Pierre Gorvel.
[2] L’expérimentation avec Brucella a été ainsi réalisée au Centre d’immunophénomique (CIPHE) en confinement de niveau 3.
[3] L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié la brucellose comme l’une des sept zoonoses les plus négligées, contribuant à la pauvreté, entravant le développement et causant des pertes économiques substantielles dans les pays en développement.
[4] De précédentes études réalisées au sein du laboratoire de Jean-Pierre Gorvel avaient permis des découvertes cruciales dans le but d’élucider  les mécanismes sous-jacents à ces phénomènes.

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Maladies de la rétine : la transferrine préserve la vision

09 Jan 2019 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Des chercheurs de l’Inserm et du service ophtalmologie enfants et adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont montré qu’une accumulation toxique du fer survient dans plusieurs modèles de maladies rétiniennes et que la transferrine, protéine naturelle fixant le fer, contrebalance cet effet. Cette étude représente une nouvelle étape vers l’utilisation de la transferrine comme traitement complémentaire à la chirurgie afin de préserver la vision notamment chez des patients atteints de décollement de la rétine. Ces résultats sont publiés dans la revue Science Advances.

Les maladies de la rétine sont une cause majeure de malvoyance et de cécité. Dans le cas d’un décollement de la rétine, la mort des photorécepteurs et la perte de vision permanente sont causées par la séparation de la rétine de sa couche externe pigmentée entre lesquelles s’immisce du liquide dit sous-rétinien (SRF). L’incidence de cette pathologie chez l’adulte varie entre 10 et 55 pour 100 000 individus/an et est plus importante chez les personnes atteintes de myopie. Malgré les importants progrès réalisés dans les techniques chirurgicales, le « recollement » de la rétine ne permet pas une récupération visuelle totale et impacte fortement la qualité de vie. L’amélioration de la vision après une chirurgie du décollement de la rétine est donc un défi thérapeutique.
Le fer est un composant biologique important pour catalyser les réactions enzymatiques. Mais lorsqu’il est mal utilisé par l’organisme, il génère de mauvaises réactions et crée des composants cellulaires nocifs. C’est ainsi que la mort des cellules rétiniennes médiée par le fer est soupçonnée de se produire sous diverses formes de dégénérescence de la rétine. Cependant aucune corrélation entre le fer et la fonction visuelle n’avait été montrée jusqu’à présent.
Dans cette nouvelle étude, des chercheurs de l’Inserm ont évalué la présence de fer dans l’œil comme marqueur prédictif du décollement de la rétine et comme cible thérapeutique de la maladie. Pour cela, ils ont mesuré la présence de fer dans la partie vitrée de l’œil et dans le liquide sous-rétinien des patients. Ils ont alors montré que l’augmentation de la saturation en fer est corrélée à une mauvaise récupération visuelle. In vitro et in vivo, le fer induit une nécrose immédiate et une mort cellulaire (apoptose) retardée des neurones.
Des études précédentes ont montré, sans pouvoir l’expliquer, que dans divers modèles animaux le traitement par la transferrine exerçait des effets protecteurs sur les neurones de la rétine. Dans ce travail, les chercheurs démontrent que la transferrine, en identifiant les voies moléculaires impliquées, diminue à la fois l’apoptose et la nécrose induites par le décollement de la rétine.

La transferrine, traitement d’appoint à la chirurgie
Pour aller plus loin, les chercheurs ont donc testé l’hypothèse d’une supplémentation en transferrine comme traitement d’appoint à la chirurgie pour améliorer la qualité visuelle des patients.
A la fois sur des cellules de rétine humaine en culture et in vivo sur des modèles animaux, l’injection oculaire locale de transferrine semble préserver la rétine. De plus, même si elle est administrée tardivement alors que la maladie est déjà déclarée, la transferrine peut prévenir d’autres altérations rétiniennes ainsi que la mort cellulaire.
Emilie Picard, chercheuse Inserm en charge de l’étude précise que : « ces résultats sont très prometteurs, toutes les maladies dégénératives de la rétine sont associées à une accumulation de fer. Cela implique que la transferrine pourrait constituer un nouveau traitement pour ces maladies qui sont fréquemment cumulées et invalidantes. »
D’ores et déjà, la société Eyevensys, start-up issue du centre de recherche des Cordeliers, projette d’utiliser une technologie en phase clinique pour d’autres essais de thérapie génique, ceci afin de produire de la transferrine de façon contrôlée pour les maladies rétiniennes dégénératives.

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L’intensité de la douleur est contrôlée par l’horloge interne

20 Juil 2022 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie | Technologie pour la sante


Selon les résultats de cette étude, l’intensité de la douleur varie sur 24 heures avec une intensité maximale ressentie entre 3 et 4 heures du matin. © Adobe Stock

Comme de très nombreuses fonctions de l’organisme, l’intensité de la douleur est contrôlée par l’horloge circadienne interne. C’est ce que vient de découvrir une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS). Elle montre qu’elle oscille sur 24 heures avec un pic la nuit et une baisse dans l’après-midi indépendamment de toute stimulation extérieure et du cycle veille-sommeil. Cette découverte pourrait aboutir à de nouvelles approches pour le traitement de la douleur. Ces travaux paraissent dans Brain.
Le niveau d’activité de nombreuses fonctions de l’organisme est régulé par une horloge interne calée sur un rythme d’environ 24 heures : le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire. À cette longue liste, on peut désormais ajouter la douleur. L’équipe du chercheur Inserm Claude Gronfier au Centre de recherche en neurosciences de Lyon, vient de montrer que c’est également son cas.

L’intensité de la douleur suit une courbe sinusoïdale sur 24 heures avec une intensité maximale entre 3 et 4 heures du matin et minimale autour de 15 et 16 heures l’après-midi, indépendamment du comportement et de tout facteur extérieur de l’environnement.

Pour le mettre en évidence, les chercheurs ont étudié douze jeunes adultes au laboratoire dans des conditions d’isolation temporelle et de constante routine. Ils les ont maintenus éveillés pendant 34 heures sans qu’aucun signal externe ni rythme environnemental ne leur parviennent : pas d’horaire, pas de repas à heure fixe mais une collation chaque heure, une température et une faible luminosité constantes, pas de changement de posture (position semi-allongée) et pas de rythme d’activité/repos. L’objectif était d’évaluer si la perception douloureuse était rythmique dans ces conditions, afin de pouvoir conclure qu’elle était contrôlée par l’horloge interne.  
Dans cette situation, les chercheurs ont exposé l’avant-bras des participants à une source de chaleur toutes les deux heures. D’une part les participants devaient indiquer quand le stimulus devenait douloureux lors de l’augmentation de la température, et d’autre part, ils devaient évaluer l’intensité de la douleur sur une échelle de 1 à 10 lors de l’application d’une température de 42, 44 ou 46 degrés Celsius. Deux approches complémentaires destinées à vérifier la concordance des résultats.

Une variation sur 24 heures
Les chercheurs ont observé chez tous les sujets une rythmicité de la sensation douloureuse, au cours des 24 heures. « Les résultats sont très homogènes avec une association extrêmement significative », explique Claude Gronfier. En outre, ils ont constaté, comme le clamaient de précédents travaux sans l’avoir démontré, que la sensibilité à la douleur augmentait de façon linéaire avec la dette de sommeil : plus la dette de sommeil est importante, plus l’intensité de la douleur ressentie l’est également.  « Il est souvent dit que le sommeil a une action antalgique. Mais en modélisant mathématiquement nos résultats, nous montrons que l’horloge interne est responsable de 80 % de la variation de la sensation douloureuse au cours de 24 heures, contre seulement 20 % pour le sommeil », clarifie-t-il.
Cette variation circadienne de la douleur a certainement une utilité physiologique selon Claude Gronfier. « On ne sait pas pourquoi la sensibilité est maximale au milieu de la nuit. On peut penser que l’évolution a mis cela en place afin d’être réveillé rapidement en cas de contact douloureux et d’éviter une menace vitale. Pendant la journée, l’individu est conscient de l’environnement et plus facilement sujet aux blessures ; ce signal d’alerte pourrait donc être moins nécessaire. » Cette découverte s’intègre dans le concept de la médecine personnalisée, et plus exactement de la médecine circadienne. Celle-ci est en train d’émerger et tient compte des rythmes biologiques dans la prise en charge des patients.

« D’après ces résultats, il est légitime de penser qu’améliorer la synchronisation des rythmes biologiques et/ou la qualité du sommeil chez des individus souffrant de douleurs chroniques pourrait participer à une meilleure prise en charge thérapeutique, estime Claude Gronfier. En outre, tout comme la chronothérapeutique du cancer a fait ses preuves avec une meilleure efficacité et une toxicité réduite en cas d’administration des médicaments à certains moments de la journée, adapter un traitement antalgique selon le même procédé en tenant compte du rythme biologique de chaque individu, pourrait accroître son efficacité tout en réduisant la dose nécessaire et les potentiels effets indésirables. Mais cette hypothèse reste à valider par des essais cliniques avant de pouvoir proposer cette approche chronobiologique aux patients », prévient-il.

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