Améliorer le traitement des anémies grâce à une nouvelle découverte sur le métabolisme du fer

26 Fév 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Le fer est un élément indispensable à de nombreux processus biologiques, dont le transport et le stockage de l’oxygène dans l’organisme, en tant que constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. © Inserm/Claude Féo
L’anémie est un problème de santé publique majeur à travers le monde, qui affecte environ un tiers de la population. Les causes de l’anémie sont multiples mais les plus fréquentes sont un défaut de production de globules rouges, un manque de fer dans le sang ou encore des maladies génétiques comme les thalassémies. Mieux comprendre le métabolisme du fer est essentiel pour améliorer la prise en charge les nombreux patients touchés. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé digestive (Inserm/INRAE/université Toulouse III – Paul-Sabatier/École nationale vétérinaire de Toulouse), ont identifié le rôle majeur d’une protéine appelée FGL1 dans le métabolisme du fer. Leur découverte ouvre la voie à de nouvelles perspectives cliniques dans le traitement de l’anémie. Ces résultats sont publiés dans la revue Blood.

L’anémie est une maladie qui se caractérise par un nombre de globules rouges – ou un taux d’hémoglobine des globules rouges – inférieur à la normale. Elle constitue un problème de santé publique majeur. En effet, il s’agit d’un facteur important de morbidité et de mortalité pour un tiers de la population mondiale.
L’anémie peut être causée par un déficit en fer dans le sang consécutif à des carences alimentaires, des infections, des maladies chroniques, des menstruations abondantes, des problèmes pendant la grossesse ou par des maladies génétiques impactant la production de globules rouges (les thalassémies).
Le fer est un élément indispensable à de nombreux processus biologiques, comme le transport et le stockage de l’oxygène dans l’organisme, en tant que constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. En d’autres termes, lorsque le fer est présent en trop faible quantité dans l’organisme, il n’y a pas non plus assez d’hémoglobine et de globules rouges dans le corps pour transporter l’oxygène vers les organes et tissus, ce qui entraîne à terme une défaillance de ces organes.

Pour aller plus loin : « C’est quoi l’hémoglobine ? »
Cependant, un excès de fer est également toxique pour l’organisme. Les apports en fer nécessitent donc d’être finement régulés pour éviter un déficit ou un excès à l’origine de complications cliniques sévères.
 
Comprendre le métabolisme du fer
Depuis plusieurs années, les connaissances sur l’anémie et sur le métabolisme du fer ne cessent de progresser. Il est ainsi désormais bien connu que le taux en fer dans l’organisme est régulé par une hormone appelée « hepcidine ».
Par ailleurs, on sait aussi maintenant qu’en cas de besoin accru en fer de l’organisme, comme c’est le cas lors d’une anémie, une hormone appelée « érythroferrone » (ERFE) vient réprimer l’expression de l’hepcidine dans le foie. Ce processus permet d’approvisionner la moelle osseuse en fer pour synthétiser de nouveaux globules rouges et augmenter les niveaux d’hémoglobine.
L’identification de ERFE en 2014 par le chercheur Inserm Léon Kautz et ses collègues a constitué une étape importante dans ce domaine de recherche. Néanmoins, ces données obtenues il y a dix ans suggéraient déjà qu’ERFE n’était pas la seule hormone à contrôler ce processus. L’hypothèse des scientifiques était qu’une seconde protéine, inconnue jusqu’ici, exerçait une fonction similaire.
 
Un nouveau facteur identifié
C’est ce qu’ils ont désormais confirmé en menant de nouvelles expériences dans des modèles murins d’anémie, dans deux cas précis : lors d’une synthèse accrue de globules rouges visant à corriger une anémie induite chez la souris et chez des souris atteintes de thalassémie.
Les scientifiques ont d’abord étudié les mécanismes moléculaires activés dans le foie des animaux pour identifier les gènes dont l’expression était augmentée lors de l’anémie. Ils ont ainsi constaté que l’expression du gène codant pour la protéine FGL1 était augmentée dans le foie lorsque la concentration en oxygène diminue.
Les chercheurs ont ensuite produit différentes formes de la protéine FGL1 pour tester son mode d’action in vivo chez la souris et in vitro dans des cellules hépatiques humaines. Ils ont pu montrer que son mode d’action est similaire à celui de l’hormone ERFE, car FGL1 réprime aussi l’expression de l’hepcidine.
« Outre les aspects fondamentaux de ces travaux dans la compréhension de de l’anémie, nous pensons que l’identification du rôle de FGL1 conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement d’anémies d’origines diverses et pour lesquelles les traitements actuels sont inefficaces », souligne Léon Kautz, chargé de recherche à l’Inserm.

Pour l’heure, l’équipe va d’abord mener des travaux complémentaires pour vérifier que les taux de FGL1 sont bien augmentés dans le sang de patients atteints de différents types d’anémie. Mais les scientifiques comptent bien ensuite aller plus loin. Ainsi, cette étude a déjà donné lieu à deux dépôts de brevet par Inserm Transfert.

D’une part, le premier brevet vise à mieux traiter les anémies consécutives à des maladies chroniques, telles le cancer. L’objectif est d’identifier des molécules analogues ou activant la synthèse de FGL1, qui diminueraient l’expression de l’hepcidine chez ces patients et permettraient d’augmenter leurs niveaux d’hémoglobine.
D’autre part, les thalassémies se caractérisent par des niveaux très faibles d’hepcidine ce qui conduit à une surcharge en fer délétère pour les organes, à l’origine d’une mortalité élevée. L’équipe a émis l’hypothèse que FGL1 serait aussi impliquée dans ce processus. Le second brevet vise donc à réaliser la preuve de concept que l’inhibition de FGL1 pourrait améliorer les surcharges en fer des patients souffrant de thalassémies.

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Une thérapie par ultrasons non invasive efficace dans le traitement des maladies des valves cardiaques

24 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Technologie pour la sante

Actuellement, le traitement des maladies des valves cardiaques repose sur le remplacement de la valve dysfonctionnelle par une prothèse artificielle. Cette intervention ne peut toutefois pas être proposée à tous les patients compte tenu de son caractère invasif. Dans une nouvelle étude, un groupe de chercheurs et chercheuses issus de laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI Paris, au CNRS et à Université Paris Cité, en étroite collaboration avec la start-up Cardiawave[1] spin off de l’Hôpital européen Georges Pompidou et du laboratoire Physique pour la Médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL), rapportent pour la première fois l’efficacité clinique d’une thérapie « non invasive » par ultrasons focalisés. L’essai clinique, réalisé sur un échantillon de 40 patients, a permis d’améliorer de façon significative la santé de ces derniers. Les résultats sont publiés dans The Lancet.
Notre cœur bat environ 70 fois par minute au repos soit plus de 100 000 fois par jour. Il propulse le sang dans l’organisme à raison de 4 à 5 litres par minute. C’est pourquoi avec l’âge, le cœur vieillit, les artères et les valves peuvent s’abîmer[2]. Plus de 10 millions de personnes sont atteintes de rétrécissement aortique calcifié (RAC) en Europe et aux États-Unis, dont 2 millions de cas sévères notamment chez les personnes âgées. Dans cette maladie, la valve aortique (positionnée entre la pompe cardiaque et le système vasculaire) se calcifie, devient rigide et ne peut plus s’ouvrir correctement, aboutissant à l’insuffisance cardiaque ou à la mort subite. Aujourd’hui, le seul traitement existant consiste au remplacement de la valve défectueuse par une prothèse artificielle, par chirurgie à cœur ouvert via une chirurgie percutanée par voie artérielle. Cependant, un nombre important de patients ne sont pas éligibles à ces interventions invasives, en raison de comorbidités sévères et d’une espérance de vie limitée.
Trouver une alternative thérapeutique pour ces patients représente un enjeu de taille pour la recherche. Ainsi, une équipe de recherche issue des laboratoires académiques français de l’Inserm a développé et testé une nouvelle approche appelée « thérapie par ultrasons non invasive » (ou NIUT). Après avoir validé le concept, la technologie a été développée par la société Cardiawave, start-up spin off d’une collaboration entre l’hôpital européen Georges-Pompidou (AP-HP) et des laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI et au CNRS (Institut physique pour la médecine Paris et Institut Langevin).

Cette approche repose sur une technologie qui permet de réparer la valve aortique grâce à l’action précise et mécanique d’ultrasons focalisés de haute énergie délivrés par un dispositif appliqué sur le thorax du patient, dans le but d’assouplir la valve et d’améliorer ainsi son ouverture.

Un essai clinique a été réalisé sur un échantillon de 40 patients atteints de formes sévères de la maladie répartis dans trois sites cliniques en France (Hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris), aux Pays-Bas (Hôpital Amphia, Breda) et en Serbie (Centre clinique universitaire de Serbie, Belgrade). Ils ont été traités en une seule séance, avec des suivis programmés à 1, 3, 6, 12 et 24 mois.
À la fin du suivi, les scientifiques ont pu observer :
* aucun décès ni événements graves (infarctus, AVC, troubles du rythme sévères) liés à l’intervention ;
* une amélioration significative de la fonction cardiaque (confirmée dès 6 mois après le traitement par le dispositif, reflétée notamment par une augmentation de 10 % de la surface moyenne de la valve aortique) ;
* une amélioration considérable de la qualité de vie ; une amélioration des symptômes d’insuffisance cardiaque[3]: capacités physiques, essoufflement à l’effort. Un des tests consiste par exemple à mesurer la distance parcourue en marchant 6 minutes (6-minute walking test).
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La valve aortique est composée de plusieurs feuillets (3 le plus souvent) qui, lorsqu’ils se calcifient, empêchent sa bonne ouverture. Après traitement par ultrasons, on observe une amélioration significative de la surface d’ouverture de la valve aortique représentée ici sur l’image de droite.
« Ces résultats prometteurs représentent un changement de paradigme pour le traitement du rétrécissement aortique calcifié », explique Emmanuel Messas, investigateur principal de l’étude clinique.
« Ils montrent que cette approche innovante est faisable et sûre, et a permis d’améliorer de façon significative les paramètres hémodynamiques et cliniques ainsi que la qualité de vie des patients participant à l’essai clinique », ajoute Mickaël Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine à Paris.
« Si son efficacité est confirmée, cette technologie pourrait représenter un immense espoir pour des millions de patients souffrant de formes sévères de RAC et qui se trouvent actuellement dans une impasse thérapeutique », explique Mathieu Pernot, directeur de recherche Inserm au sein du laboratoire Physique pour la médecine.
Le dispositif appelé Valvosoft® fait actuellement l’objet d’études cliniques de sécurité et d’efficacité. Il n’a pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché (marquage CE…) et est pour le moment destiné exclusivement aux études cliniques.
 
Ce projet a été soutenu par le Programme des investissements d’avenir dans le cadre du Concours mondial d’innovation. Il a également bénéficié d’aides publiques gérées par l’Agence nationale de la recherche et du programme Horizon 2020, instruments PME de la Commission européenne.
[1]Cette étude a été portée par Cardiawave, start-up spin-off des laboratoires Institut Langevin (Inserm/CNRS/ESPCI) et Physique pour la médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL)
[2] Source : Fédération française de cardiologie
[3]Le score de la New York Heart Association (NYHA) de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque s’est amélioré ou stabilisé chez 96 % des patients (n = 24) ; et le score moyen du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – autre score de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque – s’est amélioré de 33 %.

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Les fibres alimentaires améliorent le contrôle de la glycémie grâce à des cellules immunitaires

11 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse)
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Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Le système immunitaire intestinal est un intermédiaire indispensable dans l’association complexe entre alimentation et métabolisme : sans lui, les fibres alimentaires présentes dans les fruits et les légumes ne peuvent participer correctement à la régulation de la glycémie dans l’organisme. Des chercheuses et des chercheurs de l’Inserm et de Sorbonne Université viennent de mettre en évidence qu’un certain type de cellules immunitaires serait indispensable à cet effet bénéfique des fibres alimentaires sur le métabolisme glucidique. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.  

Les bénéfices pour la santé des fibres alimentaires, présentes en particulier dans les fruits et les légumes, sont désormais bien documentés : celles-ci contribuent à la gestion du poids, aux équilibres glucidique et lipidique dans l’organisme et joueraient un rôle protecteur contre le cancer du côlon. Selon de précédents travaux, les fibres seraient aidées dans leur tâche par le système immunitaire intestinal. Ce dernier comprend en effet différentes populations de cellules immunitaires qui assurent notamment la tolérance alimentaire ou interviennent pour lutter contre les agents infectieux au niveau de la paroi intestinale. Toutefois, son rôle précis en lien avec les fibres alimentaires demeure encore mal compris.
Une équipe dirigée par le chercheur Inserm Emmanuel Gautier au sein de l’Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques (Inserm/Sorbonne Université) a voulu en savoir plus. Les scientifiques ont travaillé sur un modèle de souris nourri avec un régime riche en graisses et pauvre en fibres, mimant un régime alimentaire de type « occidental ». Durant quatre semaines, la moitié de ces animaux a reçu en addition une supplémentation en fibres de type fructo-oligosaccharides (FOS), vendues dans le commerce à des fins alimentaires.
Les scientifiques ont pu observer que, bien que tous les animaux aient développé un surpoids, ceux ayant reçu la supplémentation en fibres alimentaires présentaient une amélioration de l’assimilation du glucose par l’organisme, avec pour effet, un meilleur contrôle de la glycémie.
Le rôle de différentes cellules immunitaires
Pour mieux comprendre les mécanismes en jeu, l’équipe a comparé les compositions du microbiote et du système immunitaire de l’intestin des animaux ayant reçu la supplémentation en fibres ou non.

Les souris non supplémentées en fibres présentaient un microbiote appauvri avec une diversité bactérienne plus faible. En outre, au moins deux populations de cellules immunitaires étaient déficitaires dans l’intestin : les lymphocytes Th17, impliqués dans la protection de la barrière intestinale et les lymphocytes T régulateurs périphériques (pTreg) contribuant à la tolérance du microbiote intestinal. Ces altérations suggèrent une fragilisation du système immunitaire local, en lien avec l’appauvrissement du microbiote.

À l’inverse, chez les souris supplémentées en fibres, davantage d’espèces bactériennes étaient maintenues dans le microbiote, et en particulier des bactéries connues pour stimuler la production des cellules immunitaires Th17. De fait, cette population de lymphocytes apparaissait préservée, tout comme celle des lymphocytes pTreg.
« Cela pourrait s’expliquer par une contribution des fibres à l’enrichissement du microbiote intestinal en espèces bactériennes qui soutiennent la différenciation de certaines cellules immunitaires, précise Adélaïde Gélineau, première autrice de cette étude. Le mécanisme expliquant l’association entre ces bactéries et un enrichissement en certaines cellules immunitaires n’est cependant pas encore complètement compris, surtout en réponse à des variations alimentaires », ajoute-t-elle.

Enfin, l’équipe a découvert l’importance d’une troisième population de cellules immunitaires appelées cellules dendritiques cDC2. Ces cellules sont connues pour soutenir le développement des cellules Th17 et participent au fonctionnement des cellules pTreg. L’équipe de recherche a donc voulu étudier leur rôle dans ce contexte de régime gras avec ou sans supplémentation en fibres grâce à un modèle de souris déficient en cellules cDC2. Elle a ainsi pu constater leur caractère indispensable à l’effet bénéfique des fibres sur le contrôle glycémique.

« Sans ces cellules, l’apport en fibres n’est pas suffisant pour préserver les cellules Th17 et corriger le déséquilibre glucidique. Ce rôle central des cellules dendritiques cDC2 dans le contrôle des effets immunitaires et métaboliques des fibres était jusqu’alors méconnu », souligne Emmanuel Gautier.

« Ici, avec un seul ingrédient, des fibres de type FOS, nous sommes parvenus à préserver la flore intestinale, l’immunité locale et le métabolisme glucidique chez des animaux soumis à un régime gras, ajoute le chercheur. Avec ce travail, nous fournissons un aperçu des mécanismes cellulaires par lesquels des fibres alimentaires ont un impact bénéfique sur le métabolisme du glucose. Comprendre ces interactions entre alimentation, immunité et métabolisme est un préalable pour progresser dans les connaissances en nutrition, notamment pour évaluer l’impact des régimes alimentaires sur l’organisme et établir des recommandations », conclut-il au sujet de ces résultats qui doivent maintenant être confirmés chez l’humain.

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Épilepsie : la découverte d’un mécanisme de génération des crises ouvre des pistes pour mieux les prédire dans le syndrome de Dravet

20 Juin 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. © Adobe Stock
Les crises convulsives ont un retentissement important sur la vie des patients atteints du syndrome de Dravet, une forme d’épilepsie sévère. Afin de mieux les prendre en charge, il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui aboutissent au déclenchement de ces crises. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Côte d’Azur au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC)[1] à Sophia Antipolis ont réussi à identifier dans des modèles animaux une « signature cérébrale » annonciatrice d’une crise. Celle-ci a permis de mettre au point un outil de prédiction des crises qui pourrait avoir une réelle utilité clinique à l’avenir pour les patients. Les résultats sont publiés dans la revue PNAS.

Le syndrome de Dravet est une forme d’épilepsie sévère qui débute au cours de la première année de vie et persiste à l’âge adulte. Elle se caractérise par des crises convulsives récurrentes ainsi que par des troubles cognitifs et comportementaux. Les crises, qui sont actuellement imprévisibles, ont un impact important sur la qualité de vie des patients et celles de leurs familles. Elles peuvent de plus aggraver le phénotype de la maladie.
L’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Massimo Mantegazza au sein de l’IPMC (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) tente de percer à jour les mécanismes neuronaux qui conduisent aux crises. En plus de consolider les connaissances scientifiques sur l’épilepsie, leurs travaux pourraient à l’avenir permettre de mieux prédire les crises et développer de nouvelles approches thérapeutiques pertinentes, alors qu’actuellement le syndrome de Dravet est dans la plupart des cas résistant aux traitements.
Avec cette nouvelle étude, l’équipe avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de génération des crises dans le syndrome de Dravet, en enregistrant l’activité de neurones individuels, avant et pendant les crises, dans le cerveau de modèles murins présentant la même mutation génétique que celle décrite chez les jeunes patients atteints de la maladie. Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. Sur les enregistrements, ils ont observé que juste avant le début d’une crise, dans les secondes qui la précèdent, l’activité des neurones GABAergiques devient irrégulière.

Cette irrégularité au niveau des neurones individuels est par ailleurs corrélée à des anomalies de l’activité électrique totale du cerveau, mesurée au moyen d’un EEG (ou électroencéphalogramme) et qui se manifeste par des modifications quantitatives des oscillations du signal cérébral (on parle « d’anomalies spectrales »). L’irrégularité de l’activité neuronale est ensuite suivie, au début de la crise, par un pic d’activité des neurones GABAergiques.
« Ce résultat est surprenant quand on sait que l’activité des neurones GABAergiques est plutôt diminuée chez les patients. Nous montrons qu’au moment où la crise se déclenche, c’est justement le contraire », souligne Massimo Mantegazza, chercheur à l’Inserm et dernier auteur de l’étude.
Avec ses collègues, le chercheur a ensuite pu étudier des enregistrements EEG de l’activité cérébrale de patients atteints du syndrome de Dravet. Les scientifiques ont retrouvé la même « signature cérébrale » que chez l’animal.
Ce résultat confirme la pertinence de s’appuyer sur cette signature cérébrale en tant qu’outil de prédiction des crises. A partir des données récoltées, l’équipe a d’ailleurs pu mettre au point un algorithme de prédiction des crises. En le testant, les scientifiques ont montré que cet outil était capable de prédire le déclenchement des crises chez la souris dans 70 % des cas.

« Aujourd’hui, il n’existe pas de méthode efficace pour prédire les crises d’épilepsie. Nos travaux sont un premier pas dans la bonne direction et pourraient avoir un réel impact clinique pour les patients atteints du syndrome de Dravet, qui est une forme d’épilepsie génétique avec une cause bien déterminée et un phénotype clair. Prédire la survenue des crises constituerait en effet un progrès, car si l’on sait quand une crise va se déclencher, on pourrait essayer de la ‘bloquer’ en mettant au point des thérapies pertinentes, ou du moins d’affiner la prise en charge des patients », conclut Massimo Mantegazza.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration avec une équipe de l’Institut Imagine, de l’Hôpital Necker-Enfants Malades et de l’Epione Research team, Inria Center of Université Côte d’Azur.

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