Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

16 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Cette image du cervelet d’une souris exprimant une protéine fluorescente dans les cellules de Purkinje exprimant les récepteurs à la dopamine D2. © Emmanuel Valjent, Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier).


Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.

« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.

« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.

Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.

 

[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Un « nano-robot » entièrement construit à base d’ADN pour explorer les processus cellulaires

28 JUIL 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Les scientifiques sont parvenus à concevoir un « nano-robot » composé de trois origamis d’ADN. Crédits : Gaëtan Bellot/Inserm

Mieux comprendre divers processus invisibles à l’œil nu, qui ont lieu à l’échelle de nos cellules, grâce à un minuscule robot construit à base d’ADN… Si cela s’apparenterait presque à un projet de science-fiction, il s’agit en fait de travaux très sérieux menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Montpellier au Centre de biologie structurale de Montpellier[1]. Ce « nano-robot », très innovant, devrait permettre d’étudier de plus près des forces mécaniques qui s’appliquent à des niveaux microscopiques et qui sont cruciales pour de nombreux processus biologiques et pathologiques. Le dispositif est décrit dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Communications.

Des forces mécaniques s’exercent à l’échelle microscopique sur nos cellules, déclenchant des signaux biologiques qui sont essentiels à de nombreux processus cellulaires impliqués dans le fonctionnement normal de notre organisme ou dans le développement de pathologies.

Par exemple, la sensation de toucher est en partie conditionnée à l’application de forces mécaniques sur des récepteurs cellulaires spécifiques (dont la découverte a été récompensée cette année par le prix Nobel de médecine).

Outre le toucher, ces récepteurs sensibles aux forces mécaniques (on parle de mécano-récepteurs) permettent la régulation d’autres processus biologiques clés comme la constriction des vaisseaux sanguins, la perception de la douleur, la respiration ou encore la détection des ondes sonores dans l’oreille, etc.

Un dysfonctionnement de cette mécano-sensibilité cellulaire est notamment impliqué dans de nombreuses pathologies comme le cancer : les cellules cancéreuses migrent dans le corps en sondant et en s’adaptant constamment aux propriétés mécaniques de leur microenvironnement. Cette adaptation peut se faire seulement parce que des forces spécifiques sont détectées par des mécano-récepteurs qui transmettent l’information vers le cytosquelette des cellules.

A l’heure actuelle, nos connaissances sur ces mécanismes moléculaires impliqués dans la mécano-sensibilité cellulaire sont encore très limitées. Plusieurs technologies sont déjà disponibles pour appliquer des forces contrôlées et étudier ces mécanismes, mais elles comportent un certain nombre de limites. Elles sont notamment très coûteuses et ne permettent pas d’étudier plusieurs récepteurs cellulaires à la fois, ce qui signifie qu’elles sont très chronophages à utiliser si l’on souhaite collecter de nombreuses données.

Origamis d’ADN

Pour proposer une alternative, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Gaëtan Bellot au Centre de biologie structurale (Inserm/CNRS/Université de Montpellier) a décidé de s’appuyer sur la méthode des origamis d’ADN. Celle-ci permet l’auto-assemblage de nanostructures 3D dans une forme prédéfinie en utilisant la molécule d’ADN comme matériel de construction. Au cours des dix dernières années, la technique a permis des avancées majeures dans le domaine des nanotechnologies.

Les chercheurs et chercheuses sont ainsi parvenus à concevoir un « nano-robot » composé de trois origamis d’ADN. De taille nanométrique, il est donc compatible avec la taille d’une cellule humaine. Il permet pour la première fois d’appliquer et de contrôler une force avec une résolution de 1 piconewton, soit un mille-milliardième de Newton, un Newton correspondant à la force d’un doigt sur le poussoir du stylo. C’est la première fois qu’un objet auto-assemblé à base d’ADN créé par l’humain peut appliquer une force avec cette précision.

Dans un premier temps, le robot est couplé avec une molécule qui reconnaît un mécano-récepteur. Ce couplage permet ensuite de diriger le robot sur certaines de nos cellules et appliquer spécifiquement des forces sur les mécano-récepteurs cellulaires ciblés et localisés à la surface des cellules afin de les activer.

Un tel outil est très précieux pour la recherche fondamentale, car il pourrait être utilisé pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la mécano-sensibilité cellulaire et découvrir de nouveaux récepteurs cellulaires sensibles aux forces mécaniques. Grâce au robot, les scientifiques pourront également étudier plus précisément à quel moment, lors de l’application d’une force, des voies de signalisation clés pour de nombreux processus biologiques et pathologiques s’activent au niveau des cellules.

« La conception d’un robot qui permet d’appliquer des forces de l’ordre du piconewton in vitro et in vivo répond à une demande croissante dans la communauté scientifique et représente une avancée technologique importante. En revanche, la biocompatibilité du robot peut être à la fois considérée comme un avantage pour des applications in vivo mais également représenter une faiblesse avec une sensibilité aux enzymes qui peuvent dégrader l’ADN. Donc la prochaine étape de notre travail sera d’étudier comment on peut modifier la surface du robot pour qu’il soit moins sensible à l’action des enzymes. Nous allons également tenter de trouver d’autres modes d’activation de notre robot en utilisant par exemple un champ magnétique », souligne Gaëtan Bellot.

[1] Ont également contribué à ces travaux l’Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/Inserm/Université de Montpellier), l’Institut des biomolécules Max Mousseron (CNRS/Université de Montpellier/ENSCM), le Centre de recherche Paul Pascal (CNRS/Université de Bordeaux) et le laboratoire Physiologie et médecine expérimentale du cœur et des muscles (CNRS/Inserm/Université de Montpellier.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Un mécanisme inédit d’extension de la recombinaison homologue chez les bactéries

22 juin 2017    RÉSULTATS SCIENTIFIQUES

Les étapes précoces de la recombinaison homologue (RH) consistent en l’invasion d’un seul brin d’ADN "donneur" dans un duplex complémentaire "receveur", générant une synapse à trois brins d’ADN communément appelée "D-loop". Les équipes de Patrice Polard au Laboratoire de microbiologie et de génétique microbiennes, et Rémi Fronzes à l’Institut européen de chimie et de biologie, dévoilent un mécanisme inédit d’extension de l’incorporation d’ADN au niveau de la D-loop de RH. Cette étude a été publiée le 31 mai 2017 dans la revue Nature Communications.

Les recombinases RecA/Rad51 sont des effecteurs centraux des étapes d’échanges de brins d’ADN de multiples voies de recombinaison homologue (RH) essentielles pour la la stabilité et l’évolution des génomes chez tous les organismes. Elles catalysent la RH sous la forme de polymères assemblés et désassemblés de manière ordonnée sur les brins d’ADN échangés, un processus régi par la fixation et l’hydrolyse d’ATP à l'interface de chaque monomère du filament. La RH débute par la polymérisation de la recombinase sur un brin d’ADN, générant un nucléofilament actif pour son appariement à une séquence d’ADN double-brin (ADNdb) homologue. Il en résulte un intermédiaire à 3 brins d’ADN, communément appelé "D-loop".
 
Les voies de RH se distinguent entre elles par des effecteurs secondaires, qui contrôlent ou assistent l’action de la recombinase. Singulièrement, plusieurs de ces effecteurs présentent une homologie significative de séquence avec les protéines RecA/Rad51 au niveau du site de liaison à l’ATP. Leur rôle, peu compris jusqu’à présent sur le plan du mécanisme, est déterminant pour la physiologie cellulaire. En effet, des mutations dans les 5 protéines humaines de ce type entrainent  une forte susceptibilité à développer des cancers.
 
L’appareil de RH bactérien possède une seule protéine de ce type. Il s’agit de la protéine fortement conservée au plan évolutif RadA (aussi appelée Sms dans certaines espèces), identifiée et caractérisée génétiquement il y a une trentaine d’années chez Escherichia coli pour son rôle d’assistance à RecA dans la réparation de dommages à l’ADN du génome. Son étude biochimique a récemment montré qu’elle agit en soutien à RecA pour promouvoir l’incorporation d’ADN simple-brin (ADNsb) au niveau de la D-loop. L’homologie entre RadA et RecA a suggéré que RadA mimerait et/ou assisterait le mécanisme de migration de branche d’ADN de RecA, qui catalyse au niveau de la D-loop l’incorporation de l’ADNsb envahissant, de manière biaisée vers son extrémité 3’.
 
Les chercheurs ont conduit une étude de la structure et de la fonction de la protéine RadA de la bactérie pathogène de l’homme Streptococcus pneumoniae. Cette étude intégrée a révélé sa structure atomique. De manière inattendue, son domaine central apparenté à RecA a montré sa très forte paralogie avec le domaine de liaison et d’hydrolyse de l’ATP des hélicases réplicatives bactériennes de la famille DnaB. A cette découverte s’ajoute l’organisation de RadA en anneau hexamérique, un trait commun aux protéines DnaB. Ceci a guidé l’étude biochimique de RadA, qui a révélé qu’elle était une hélicase active se déplaçant comme DnaB le long de l’ADNsb de 5’ vers 3’. Une autre avancée de cette caractérisation fonctionnelle de RadA du pneumocoque a résulté de son étude in vivo visant à comprendre son rôle dans la transformation génétique, un processus de transfert latéral d’ADN conduisant à son intégration au génome par RH. L’inactivation de RadA conduit à une réduction de l’efficacité de transformation de 100 fois. A l’aide de tests de transformation particuliers, les chercheurs ont montré que le rôle de RadA est de promouvoir l’intégration d’ADNsb dans le génome sur de longues distances, dans la direction 3’ de cet ADNsb recombiné, mais aussi dans la direction 5’, à l’opposé de l’action de migration de branche catalysée par RecA. L’interaction de RadA avec RecA, également révélée dans cette étude, est nécessaire à cette action de RadA.
 
Cette étude aboutit à un modèle de mécanisme totalement inédit d’assistance de la RH médiée par une hélicase de type DnaB. Ce modèle, réconciliant les études biochimiques et génétiques, propose qu’un hexamère de RadA serait chargé par RecA sur chaque brin de l’ADNdb receveur et prolongerait symétriquement l’incorporation d’ADNsb donneur aux bornes de la D-loop construite par RecA. RadA émerge comme un effecteur d’extension de l’appareil de recombinaison homologue bactérien, une activité optimisant la plasticité du génome lors de la transformation génétique.

DOCUMENT         CNRS         LIEN

  Nikolaï Koltsov

Biographie


Nikolaï Konstantinovitch Koltsov (en russe : Николай Константинович Кольцов, 14 juillet 1872 à Moscou – 2 décembre 1940 à Léningrad) est un biologiste russe puis soviétique et un pionnier de la génétique moderne. Parmi ses étudiants figuraient Nikolaï Timofeïev-Ressovski, Vladimir Pavlovitch Efroïmson (ru) et Nikolaï Doubinine (ru). Il est un des premiers à avoir proposé l'existence de l'acide désoxyribonucléique (ADN).
Biographie[modifier | modifier le code]   

    Nikolaï Koltsov étudie à l'université d'État Lomonossov de Moscou en 1894 puis y exerce en tant que professeur de 1895 à 1911. Il crée et dirige un institut de biologie expérimentale en 1917 qui porte son nom, juste avant la révolution d'Octobre. Il était membre de l'Académie agricole (VASKhNIL).

En 1920, Nikolaï Koltsov est arrêté ainsi que 999 autres personnes en raison de suspicions d'appartenance à un pseudo « Centre tactique antisoviétique » qui n'existait pas et qui avait été inventé par la Tchéka. Le procureur Nikolaï Krylenko exige alors la condamnation à mort de Koltsov. Soixante-sept des mille personnes arrêtées sont effectivement exécutées1. Grâce à un appel personnel à Vladimir Lénine par Maxime Gorki, Koltsov est libéré et rétabli à son poste de chef de l'Institut Koltsov de biologie expérimentale2.
En 1936, l'Académie des sciences agricoles de l'Union soviétique lance sa « croisade contre la génétique bourgeoise », Koltsov et d'autres scientifiques se positionnent ouvertement contre elle et se retrouvent dans le collimateur du régime3.
En 1937 et 1939, les partisans de Trofim Lyssenko publient une série d'articles de propagande contre Nikolaï Koltsov et Nikolaï Vavilov. Ils écrivent alors : « L'Institut de génétique de l'Académie des sciences non seulement n'a pas critiqué les non-sens fascistes du professeur Koltsov, mais ne s'est même pas dissocié de ses « théories » qui soutiennent les théories raciales des fascistes »1. Trofim Lyssenko lui-même affirmait que la génétique était fasciste4.
Assassinat[modifier | modifier le code]
Nikolaï Vavilov, éminent botaniste et généticien russe et soviétique, est arrêté en août 1940 et condamné à mort. Sa peine est ensuite commuée en vingt-cinq ans de détention. Le 2 et 3 décembre deux autres biologistes meurent soudainement et mystérieusement. Le 2 décembre c'est Nikolaï Kolstov et le 3 Nikolaï Ivanov5. D'autres scientifiques notamment des collègues de Hermann Joseph Muller sont assassinés4.
La mort de Koltsov en 1940 a été officiellement attribuée à un accident vasculaire cérébral. Cependant, le biochimiste Ilya Zbarsky, ancien directeur du mausolée de Lénine et fils de l'homme qui a embaumé le dirigeant soviétique, a révélé en 1999 que la mort de Koltsov était un meurtre par empoisonnement par le NKVD, la police secrète de l'Union soviétique2 :
En 1940, il [Koltsov] est mort subitement – on pense qu'il a eu une crise cardiaque, mais je m'en souviens bien, car ils ont dit qu'il avait été empoisonné avec du jambon. Il est très probable que sa mort n'était pas accidentelle3.
Le même jour, son épouse, la scientifique Maria Sadovnikova Koltsova, s'est suicidée1.
Travaux de recherche[modifier | modifier le code]   

    Cytosquelette[modifier | modifier le code]
Nikolaï Koltsov a travaillé sur la cytologie et l'anatomie des vertébrés. Il a prédit l'existence du cytosquelette des cellules soixante ans avant sa confirmation3. C'est en étudiant le sperme d'écrevisse en 1905, qu'il conclut que la forme des cellules n'est pas maintenue par la pression osmotique, comme on le croyait à l'époque, mais qu'elle l'était grâce à un réseau structurel interne qu'il décide d'appeler le cytosquelette3.
Hérédité[modifier | modifier le code]   

    L'Institut Koltsov était en avance sur son temps dans divers domaines de recherche. Mais surtout, l'intuition la plus visionnaire de Koltsov a été la découverte de la structure moléculaire des gènes3. En 1927, Koltsov a proposé que les caractères hérités soient hérités via une « molécule héréditaire géante » qui serait composée de « deux brins miroirs qui se répliqueraient de manière semi-conservatrice en utilisant chaque brin comme modèle »2,6. Ses travaux sur l'hérédité étaient considérés comme de la propagande fasciste par les communistes2. Ces idées se sont malgré tout avérées exactes lorsqu'en 1953 James D. Watson et Francis Crick ont décrit la structure de l'ADN. Watson et Crick n'avaient apparemment pas entendu parler de Koltsov3. Le généticien américain Richard Goldschmidt a écrit à son sujet : « Il y avait le brillant Nikolaï Koltsov, probablement le meilleur zoologiste russe de la dernière génération, un savant clairvoyant, incroyablement cultivé, admiré par tous ceux qui le connaissaient. »2

Hommage
Une petite municipalité de la région de Novossibirsk, qui a obtenu en 2003 le statut de ville scientifique de la Fédération de Russie, Koltsovo, est nommée en l'honneur de Nikolaï Koltsov7.
1. Références[modifier | modifier le code]        1    ↑ Revenir plus haut en : 
a b et c (en) Vadim J. Birstein, The Perversion of Knowledge : The True Story of Soviet Science, Westview Press, 2004, 492 p. (ISBN 0-8133-4280-5).
2. ↑ Revenir plus haut en : 
a b c d et e (en) Valery N. Soyfer, « The consequences of political dictatorship for Russian science », Nature Reviews Genetics, vol. 2, no 9,‎ septembre 2001, p. 723–729 (ISSN 1471-0064, DOI 10.1038/35088598, lire en ligne [archive]).
3. ↑ Revenir plus haut en : 
a b c d e et f (en) Ventana Conocimiento et al., « The Russian Genetics Revolution » [archive], sur OpenMind, 2 décembre 2017 (consulté le 1er avril 2020).
4. ↑ Revenir plus haut en : 
a et b (en) Mark B. Adams, « The politics of human heredity in the USSR, 1920–1940 », Genome, vol. 31, no 2,‎ 15 janvier 1989, p. 879–884 (ISSN 0831-2796, DOI 10.1139/g89-155, lire en ligne [archive]).
5. ↑ (en) Donald Rayfield, Stalin and His Hangmen : The Tyrant and Those Who Killed for Him, Random House Publishing Group, 18 décembre 2007, 592 p. (ISBN 978-0-307-43183-7, lire en ligne [archive]), p. 369.
6. ↑ (en) Ray Kurzweil, How to Create a Mind : The Secret of Human Thought Revealed, Prelude Books, 28 février 2013, 336 p. (ISBN 978-0-7156-4595-6, lire en ligne [archive]), p. 16-17.
7. ↑ (ru) « НАУКОГРАД » [archive], sur kolcovo.ru (consulté le 2 avril 2020).

 DOCUMENT      wikipédia    LIEN