Selon le sexe et l’âge, les cellules immunitaires du cerveau réagissent différemment à des perturbations du microbiote

COMMUNIQUÉ | 21 DÉC. 2017 - 18H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION

©AdobeStock
Une étude conjointe entre des chercheurs Inserm de l’IBENS (Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure – Inserm/CNRS/ENS Paris) à Paris et des chercheurs du SIgN (Singapore Immunology Network, A*STAR) de Singapour montre un rôle inédit du microbiote sur des cellules immunitaires du cerveau dès le stade fœtal. Ces cellules immunitaires, les microglies, jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement cérébral et sont différemment perturbées par des modifications du microbiote chez les souris mâles et femelles à différents stades de la vie. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Les microglies sont des cellules immunitaires qui répondent à des traumatismes ou des signaux inflammatoires pour protéger le cerveau, agissant comme des senseurs capables de détecter de nombreux signaux environnementaux. Ces cellules immunitaires sont également impliquées dans différentes étapes du développement et du fonctionnement cérébral. Ainsi, des dysfonctionnements de ces cellules sont associés à un large spectre de pathologies humaines, allant des troubles neuro-développementaux jusqu’aux maladies neurodégénératives. Les microglies jouent donc un rôle crucial dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau, ce qui laisse suggérer qu’elles constituent une interface régulatrice entre les circuits cérébraux et l’environnement.

Pour tester cette hypothèse, Morgane Thion et Sonia Garel, chercheuses Inserm, et leurs collaborateurs, ont utilisé une approche multidisciplinaire sur des modèles de souris axéniques, qui n’ont pas de microbiote (ensemble des bactéries présentes dans l’organisme) et des modèles de souris adultes traitées avec un cocktail d’antibiotiques (qui détruisent de façon aigue le microbiote). En combinant analyses génomiques globales et études histologiques, les chercheurs ont montré que les microglies sont profondément affectées par un dysfonctionnement du microbiote, dès les stades prénataux et ce, en fonction du sexe de l’animal : les microglies appartenant à des mâles semblent affectées au stade prénatal alors que les microglies issues de femelles le sont à l’âge adulte. Ce surprenant dimorphisme sexuel fait écho au fait que l’occurrence de nombreuses pathologies neurodéveloppementales est plus élevée chez les hommes alors que les maladies auto-immunes sont plutôt prévalentes chez les femmes.

Si les mécanismes impliqués et les conséquences fonctionnelles restent à découvrir, cette étude révèle un rôle clé des microglies à l’interface entre environnement et cerveau et montre que les mâles et femelles auraient des susceptibilités différentes à des altérations du microbiote. Pour les auteurs, ces éléments mériteraient maintenant d’être pris en considération au niveau clinique et ce, dès les stades fœtaux.

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Troubles du spectre de l'autisme : une étude d’imagerie cérébrale inédite semble remettre en cause le modèle théorique dominant


© Miguel Guevara
Dans le cadre du programme scientifique InFoR-Autism*, soutenu par l’Institut Roche, une étude de neuroimagerie IRM s’est intéressée aux liens entre la connectivité anatomique locale et la cognition sociale chez des personnes présentant des troubles du spectre de l’autisme (TSA). Fruits de la collaboration entre la Fondation FondaMental, des chercheurs de l’Inserm, NeuroSpin (CEA Paris-Saclay) et les Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP, les résultats semblent remettre en question le modèle théorique dominant selon lequel les TSA proviendraient d'un déficit de connexions « longue-distance » entre des neurones situés d'un bout à l'autre du cerveau, associé à une augmentation de la connectivité neuronale à « courte distance », entre des zones cérébrales adjacentes. Publiés dans Brain, ces travaux pourraient, s’ils étaient confirmés à plus large échelle, ouvrir la voie à l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques.

Publié le 13 novembre 2018
       
Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont des troubles du neuro-développement qui se caractérisent par des troubles de la communication, une altération des interactions sociales et des anomalies sensorielles et comportementales. Les travaux menés en génétique et en imagerie cérébrale suggèrent que des anomalies du développement du cerveau, concernant notamment la formation des réseaux neuronaux et le fonctionnement des synapses, pourraient participer à la survenue des TSA.

Ces dernières années, des travaux de neuroimagerie ont mis en évidence, chez des personnes présentant des TSA, des anomalies du fonctionnement de certaines aires cérébrales que l’on sait responsables du traitement des émotions, du langage ou encore des compétences sociales. Des travaux sur la connectivité cérébrale des personnes avec TSA ont notamment mis en évidence un déficit de connexions « longue distance » contrastant avec une augmentation de la connectivité « courte distance ». Ces résultats ont servi de base à l’élaboration d’un modèle théorique de compréhension des TSA, selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information observé (difficulté à appréhender une situation dans son ensemble, attention portée à certains détails) s’explique par une saturation d’informations traitées par le cerveau, liée à l’augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes.

Pour autant, le Pr Josselin Houenou, professeur de psychiatrie à l’UPEC, chercheur au sein de l’Inserm, praticien aux Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP et dernier auteur de l’étude publiée dans Brain, précise : « ce modèle repose sur l’étude de populations pédiatriques hétérogènes, comprenant des enfants autistes d’âges variables et à la symptomatologie très variée, et sur des méthodes de neuroimagerie peu spécifiques ne permettant pas de mesurer avec fiabilité la connectivité ‘’courte distance’’. »

Afin de tester le modèle actuel, les auteurs de cette étude ont utilisé une innovation conçue par Miguel Guevara, Jean-François Mangin et Cyril Poupon à NeuroSpin, à savoir un atlas spécifiquement dédié à l’analyse par tractographie de 63 connexions « courte distance » à partir d’images obtenues par IRM de diffusion (IRMd). L’IRMd permet de mettre en évidence in vivo les faisceaux de matière blanche du cerveau en mesurant la diffusion des molécules d'eau, notamment le long des axones. Il est alors possible par tractographie de reconstituer de proche en proche les trajets des faisceaux de fibres nerveuses représentés sous la forme d'un tractogramme.

*         La Fondation FondaMental, l’Inserm, Inserm Transfert et l’Institut Roche sont partenaires depuis fin 2012 dans le cadre du programme scientifique InFoR Autism, dont l’objectif est de réaliser un suivi des variables cliniques, biologiques et d’imagerie cérébrale afin d’étudier la stabilité et l’évolution des TSA. Au total, 117 patient·e·s et 57 volontaires sain·e·s, âgé·e·s de 6 à 56 ans, ont été inclus dans l’étude. Il s’agit de l’une des cohortes proposant l’une des bases de données (cliniques, biologiques, eye tracking, et imagerie) les plus riches par patient et témoin.
Les auteurs ont pu ainsi étudier les liens entre la connectivité « courte distance » et la cognition sociale chez une population adulte homogène de personnes présentant des TSA, issues de la cohorte InFoR-Autism* (27 personnes présentant des TSA sans déficience intellectuelle et 31 personnes contrôle), cohorte offrant l’une des bases de données les plus riches par patient et par témoin.

« La puissance de la cohorte InFoR-Autism* réside dans la grande richesse des données recueillies pour chaque sujet inclus. Nous avons pu ainsi mettre en lien les résultats de neuroimagerie obtenus avec les scores de cognition sociale, mesurant l’habileté sociale, l’empathie, la motivation sociale, etc.) », rappelle le Dr Marc-Antoine d’Albis, Hôpital Henri Mondor, Inserm U955, premier auteur de l’étude.

Découverte d’un déficit de la connectivité cérébrale « courte distance » associé à un déficit d’interaction sociale et d’empathie

Les résultats obtenus montrent que les sujets souffrant de TSA présentent une diminution de la connectivité dans 13 faisceaux « courte distance », en comparaison avec les sujets contrôles. De plus, cette anomalie de la connectivité des faisceaux « courte distance » est corrélée au déficit de deux dimensions de la cognition sociale (à savoir, les interactions sociales et l’empathie) chez les sujets présentant des TSA.

Visualisation en 3D des faisceaux « courte distance », © Miguel Guevara © © Miguel Guevara

Ces résultats préliminaires sont bel et bien en opposition avec le modèle théorique actuel selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information chez les personnes présentant des TSA s’explique par une augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes. Ils nécessitent maintenant d’être confirmés par des études menées chez des enfants présentant des TSA ainsi que l’explique le Pr Josselin Houenou.

Pour le Pr Josselin Houenou, « ces résultats sont préliminaires mais ils suggèrent que ces anomalies de la connectivité ‘’courte distance’’ pourraient être impliquées dans certains déficits de la cognition sociale présents chez les sujets autistes. Il est maintenant nécessaire de conduire des études similaires chez des enfants afin de confirmer les résultats obtenus chez les adultes. Les cohortes pédiatriques permettent des études chez des enfants d’âges - et donc de maturations cérébrales - variés et cela implique de prendre en compte une population de sujets bien plus importante.
Si ces premières conclusions étaient confortées, cela permettrait d’envisager le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les déficits de la cognition sociale. Par exemple, la stimulation magnétique transcrânienne pourrait être explorée car la connectivité cérébrale entre des zones adjacentes est localisée en superficie du cerveau. »



Références
* BRAIN-2018-00985. Local structural connectivity is associated with social cognitive deficits in ASD. d'Albis & al

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Maladie de Huntington : des anomalies cérébrales détectables dès le stade embryonnaire

Par Claire Manière le 22.07.2020 à 17h45

La maladie de Huntington est une affection neurologique génétique qui apparaît généralement à l’âge adulte. De nouveaux travaux mettent en évidence des anomalies dans des cerveaux d’embryons humains porteurs de la mutation responsable de la pathologie.

Dans le cerveau, les cellules progénitrices ont deux choix : se diviser ou se différencier en neurones. DANS LA MALADIE DE HUNTINGTON, LA PRODUCTION DE CELLULES DIFFÉRENCIÉES EST FAVORISÉE AUX DÉPENS DE LA DIVISION CELLULAIRE DÈS LE STADE EMBRYONNAIRE.

NOBEASTSOFIERCE / SCIENCE PHOTO LI / DDJ / SCIENCE PHOTO LIBRARY VIA AFP
La maladie de Huntington est une affection neurologique, rare et héréditaire. Elle se manifeste généralement entre 30 et 50 ans par des troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs qui s'aggravent progressivement. Au niveau biologique, cette maladie génétique est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine. Une nouvelle étude parue dans Science met en évidence des anomalies cérébrales sur des embryons humains porteurs de la mutation du gène codant pour la huntingtine.

Une maladie précédée d'une longue phase silencieuse
"Les équipes de Sandrine Humbert (directrice de recherche Inserm au Grenoble-Institut des neurosciences) et Alexandra Durr (professeur des universités-praticien hospitalier à Sorbonne Université, à l'Hôpital de la Pitié Salpêtrière - AP-HP et à l'Institut du cerveau) s'intéressent aux stades précoces de la maladie de Huntington et à la longue période silencieuse qui précède l'apparition des symptômes", précise un communiqué de presse du 16 juillet 2020. En France, parmi les porteurs de la mutation du gène codant pour la huntingtine, 6.000 personnes présentent déjà des symptômes de la maladie mais près de 12.000 sont asymptomatiques. C'est dans ce contexte que Sandrine Humbert et Alexandra Durr se sont penchées sur les stades les plus précoces auxquels des anomalies pourraient être détectées. "C'est la première fois que des anomalies du développement cérébral sont mises en évidence dans cette maladie, clarifient-elles. De plus, les anomalies sont relativement importantes et étendues bien que nous ne soyons pas encore capables de déterminer leurs conséquences directes".

Le développement neuronal est altéré dès le stade embryonnaire
Les équipes de recherche ont étudié des cerveaux d'embryons humains de 13 semaines, issus de dons des parents suite à une interruption médicale de grossesse. Elles ont comparé les embryons porteurs de la mutation à ceux non porteurs pour en tirer des différences notables. Sandrine Humbert les expose à Sciences et Avenir : "Nous avons montré que dans la maladie de Huntington, la protéine huntingtine mutante est anormalement enrichie au niveau du "pied" des cellules progénitrices [à l'origine des neurones du cortex cérébral], protéine normalement présente dans toute la cellule." Les cellules progénitrices sont en fait reliées les unes aux autres par leur pied grâce à des molécules de jonction, mal localisées quand le gène codant pour la huntingtine est muté.

"Dans la maladie de Huntington, ces défauts sont corrélés à des problèmes de division cellulaire et de différenciation des cellules progénitrices", poursuit la chercheuse. Le cerveau contient un réservoir de cellules progénitrices qui se divisent ou se différencient en neurones et cette balance division-différenciation est finement régulée pendant le développement du cerveau. Au début de l'embryogenèse, le choix se porte normalement vers la division car il faut générer beaucoup de cellules. "Mais dans la maladie de Huntington, la production de cellules différenciées est favorisée aux dépens de la division cellulaire et donc du réservoir de cellules progénitrices", communique Sandrine Humbert. Les chercheurs ont renouvelé l'expérience avec un modèle de souris de la maladie de Huntington à un stade équivalent de développement embryonnaire et ont retrouvé des anomalies similaires. La suite de l'exploration des mécanismes précoces de la maladie à d'autres stades de vie pourra ainsi s'opérer chez l'animal.

"Nous posons l’hypothèse que le cerveau met très tôt en place des mécanismes de compensation"
Pourquoi les porteurs de la mutation ne manifestent-ils alors aucun symptôme avant un âge adulte ? "À ce stade, nous posons l'hypothèse que le cerveau met très tôt en place des mécanismes de compensation qui permettent un fonctionnement normal", précisent les chercheuses. Il s'agira maintenant pour les scientifiques de comprendre la nature des compensations et leur régulation. "Ces futurs travaux permettront de décrire des voies d'intérêt afin de ralentir le début de la maladie. Si les recherches actuelles confortent l'idée qu'il vaut mieux traiter le plus tôt possible, il est aussi important de connaître le meilleur moment pour agir", conclut la directrice de recherche.

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