Maladie de Huntington : prédire sa survenue ?

SCIENCE 27.08.2013

Deux facteurs génétiques impliqués dans l’âge de survenue de la maladie neurodégénérative de Huntington viennent d’être identifiés. Ils codent des protéines associées à la réponse au stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et permettraient de compenser les effets de la maladie, pour en limiter les symptômes.

Deux nouveaux gènes modulant l’âge de début de la maladie de Huntington ont été découverts. Cette redoutable maladie héréditaire entraine une neurodégénérescence chez les adultes porteurs de l’anomalie génétique associée. Ces personnes développent progressivement des symptômes psychiques (dépression, agressivité, agitation…), des troubles cognitifs (troubles de la mémoire, confusion…) ainsi que des problèmes moteurs : troubles de l’équilibre, de l’élocution, de la déglutition...
L’âge de survenue des symptômes est corrélé à l’anomalie génétique portée par les patients. La maladie de Huntington est liée à une répétition excessive du codon CAG dans le gène HD. Plus ces répétitions sont nombreuses, plus la maladie survient tôt, autour de l’âge de 30 ans. Et à l’inverse, plus le nombre de répétition est faible, plus la maladie est retardée, avec l’apparition des premiers troubles moteurs autour de 50 ans. Néanmoins, il existe une variabilité individuelle qui fait dire que d’autres facteurs influenceraient l’âge d’apparition des symptômes.

Deux gènes identifiés
Pour en savoir plus, des équipes Inserm* se sont intéressées à deux gènes suspectés de jouer un rôle dans la maladie : OGG1 et XPC. Ils codent pour des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et la réponse au stress oxydatif**. « Ces mécanismes semblant importants dans le développement des maladies neurodégénératives », expliquent les Dr Janet Hall et Alexandra Durr, coauteurs des travaux.
Les chercheurs ont étudié les polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de ces deux gènes chez 299 patients issus d’une cohorte et les ont comparés avec ceux de 582 personnes non malades, servant de témoins. Ils ont identifié deux combinaisons de séquence de ces gènes associées à un âge plus précoce de début de la maladie, indépendamment du nombre de répétitions CAG. L’hypothèse est qu’ils pourraient entrainer une perte de fonction de la protéine XPC et probablement de son niveau d’expression et/ou modifier l’activité d’OGG1, influençant ainsi la sensibilité de la protéine au stress oxydatif.

Le rôle du stress oxydatif à explorer
« A ce stade, une bonne réparation de l’ADN et une protection cellulaire efficace contre le stress oxydatif apparaissent comme des remparts directs ou indirects contre le début des symptômes », clarifient les chercheuses. « Ces mécanismes nécessaires pour préserver l’intégrité des cellules pourraient compenser les effets de la neurodégénérescence et permettre de retarder les manifestations de la maladie pendant un certain temps », estiment-elles. « Le pouvoir pronostic de ces deux gènes reste à vérifier sur une plus grande cohorte. Mais si, dans le futur, nous parvenons à développer un médicament préventif pour retarder le début des symptômes, ces modificateurs génétiques permettront de mieux prioriser les patients », concluent-elles.
 
Note :
* Unité 612 Inserm/Institut Curie, Orsay et Unité 975 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris.
** Le stress oxydatif correspond à une agression des molécules qui constituent nos cellules (protéines, lipides, sucres, ADN). Il est dû aux radicaux libres, des molécules qui proviennent de l’oxygène que nous respirons.

Source :
Berger et coll. The impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs
SNPs
Variations d’une seule paire de bases du génome entre individus d’une même espèce.
) in OGG1 andXPC on the age at onset of Huntington disease. Mutat Res, édition en ligne du 2 juillet 2013

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Découverte d’une première cause génétique pour le syndrome de l’homme-arbre (papillomavirus cutané)

COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2021 - 12H26 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


 Une grande partie de la population est porteuse de papillomavirus humains (HPVs), et notamment de papillomavirus cutanés, qui provoquent en général des verrues ou des lésions locales et bénignes. Pourtant, de très rares patients dans le monde développent des formes sévères de ces maladies virales, dont le syndrome de « l’homme-arbre ». Cette maladie très handicapante se manifeste par une poussée anarchique de cornes cutanées pour lesquelles une chirurgie n’est pas efficace. Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP regroupés à l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris, AP-HP) situé au sein de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont mis en évidence pour la première fois une cause génétique de ce syndrome. Ce travail a été mené par Vivien Béziat, sous la supervision des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel qui dirigent un laboratoire associé entre Paris et l’Université Rockefeller de New York[1]. Il fait l’objet d’une publication le 1er juillet 2021 dans la revue Cell.

Il existe plus de 200 papillomavirus (HPVs). Certains sont à l’origine de lésions cutanées bénignes telles que les verrues vulgaires ou plantaires, d’autres peuvent entraîner des cancers du col de l’utérus. Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses s’est concentré sur les HPVs cutanés, et s’attache depuis plusieurs années à comprendre pourquoi quelques très rares cas développent une forme sévère de ces infections généralement sans gravité.

Une mutation génétique rend plus sensible aux papillomavirus cutanés
Dans une publication dans la revue Cell, l’équipe de Vivien Béziat, chercheur Inserm au sein du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses a étudié les caractéristiques génétiques d’un patient iranien atteint du syndrome de l’homme-arbre, et deux membres de sa famille qui présentent une forme sévère d’infection par un HPV cutané avec un nombre important de verrues sur les mains et les pieds, mais sans avoir développé ce syndrome. Un point commun a été retrouvé chez ces trois patients : une mutation du gène CD28. Celui-ci joue en temps normal un rôle majeur dans l’activation des lymphocytes T, cellules de l’immunité qui détruisent les cellules infectées par un virus.
Chez ces patients, la mutation du gène CD28 empêche le système immunitaire de reconnaitre le virus et de déclencher une réponse appropriée. Le virus prolifère alors dans les kératinocytes, les cellules qui constituent l’épiderme de la peau, et provoque une multiplication anarchique de verrues et/ou de cornes cutanées. C’est la première fois qu’une cause génétique du syndrome de « l’homme arbre » est mise au jour.

Le gène CD28, central pour la résistance à certains papillomavirus cutanés, mais pas pour le système immunitaire
Mais en analysant la mutation CD28, c’est une autre découverte qui a été faite par ces chercheurs. Le gène CD28, jusqu’ici considéré comme un pilier dans le fonctionnement du système immunitaire et la réponse des lymphocytes T, ne semble pas avoir un rôle si majeur. En effet, les trois patients étudiés ont été exposés dans leur histoire médicale à plusieurs types de HPVs et à de très nombreux autres pathogènes. Or, ils n’ont développé de réactions sévères qu’au HPV2 pour le patient atteint du syndrome de l’homme-arbre, et au HPV4 pour les deux membres de la famille.

« Ces patients n’ont montré une sensibilité anormalement élevée qu’à certains papillomavirus du genre gamma-HPV et alpha-HPV. Sur la base des travaux menés au cours des trente dernières années, nous pensions au contraire qu’un dysfonctionnement du gène CD28 rendrait les patients sensibles à de nombreux agents infectieux. Or, même si leur réponse immunitaire est affaiblie, les patients se défendent bien contre les autres pathogènes », explique Vivien Béziat, chercheur à l’Inserm et premier auteur de l’étude.

Cette découverte apporte donc à la fois de nouvelles perspectives sur la compréhension de la susceptibilité génétique aux HPVs, et remet en cause les dogmes de réponse immunitaire par les lymphocytes T.

« Aujourd’hui, aucun traitement n’a montré d’efficacité contre le syndrome de « l’homme-arbre ». Une greffe de cellules souches hématopoïétiques afin de remplacer le système immunitaire du patient est envisagée. Ce traitement lourd et coûteux n’est cependant pas facilement accessible aux populations vivant dans des pays moins développés et qui vont évoluer vers des formes très sévères, notamment par manque d’accès aux soins. En faisant progresser la recherche, l’équipe espère pouvoir accélérer l’accès au traitement pour ces patients
 
[1] Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses est dirigé par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel est situé au sein de l’Institut Imagine à Paris et à l’Université Rockefeller à New York. Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches (Paris et New York), tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

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Selon le sexe et l’âge, les cellules immunitaires du cerveau réagissent différemment à des perturbations du microbiote

COMMUNIQUÉ | 21 DÉC. 2017 - 18H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION

Une étude conjointe entre des chercheurs Inserm de l’IBENS (Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure – Inserm/CNRS/ENS Paris) à Paris et des chercheurs du SIgN (Singapore Immunology Network, A*STAR) de Singapour montre un rôle inédit du microbiote sur des cellules immunitaires du cerveau dès le stade fœtal. Ces cellules immunitaires, les microglies, jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement cérébral et sont différemment perturbées par des modifications du microbiote chez les souris mâles et femelles à différents stades de la vie. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Les microglies sont des cellules immunitaires qui répondent à des traumatismes ou des signaux inflammatoires pour protéger le cerveau, agissant comme des senseurs capables de détecter de nombreux signaux environnementaux. Ces cellules immunitaires sont également impliquées dans différentes étapes du développement et du fonctionnement cérébral. Ainsi, des dysfonctionnements de ces cellules sont associés à un large spectre de pathologies humaines, allant des troubles neuro-développementaux jusqu’aux maladies neurodégénératives. Les microglies jouent donc un rôle crucial dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau, ce qui laisse suggérer qu’elles constituent une interface régulatrice entre les circuits cérébraux et l’environnement.
Pour tester cette hypothèse, Morgane Thion et Sonia Garel, chercheuses Inserm, et leurs collaborateurs, ont utilisé une approche multidisciplinaire sur des modèles de souris axéniques, qui n’ont pas de microbiote (ensemble des bactéries présentes dans l’organisme) et des modèles de souris adultes traitées avec un cocktail d’antibiotiques (qui détruisent de façon aigue le microbiote). En combinant analyses génomiques globales et études histologiques, les chercheurs ont montré que les microglies sont profondément affectées par un dysfonctionnement du microbiote, dès les stades prénataux et ce, en fonction du sexe de l’animal : les microglies appartenant à des mâles semblent affectées au stade prénatal alors que les microglies issues de femelles le sont à l’âge adulte. Ce surprenant dimorphisme sexuel fait écho au fait que l’occurrence de nombreuses pathologies neurodéveloppementales est plus élevée chez les hommes alors que les maladies auto-immunes sont plutôt prévalentes chez les femmes.

Si les mécanismes impliqués et les conséquences fonctionnelles restent à découvrir, cette étude révèle un rôle clé des microglies à l’interface entre environnement et cerveau et montre que les mâles et femelles auraient des susceptibilités différentes à des altérations du microbiote. Pour les auteurs, ces éléments mériteraient maintenant d’être pris en considération au niveau clinique et ce, dès les stades fœtaux.

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L’étonnante capacité des cellules souches sanguines à répondre aux situations d’urgences

COMMUNIQUÉ | 11 AVRIL 2013 - 8H49 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du MDC, dirigée par Michael Sieweke du Centre d’Immunologie de Marseille Luminy (CNRS, Inserm, Aix Marseille Université) et du Centre de Médecine Moléculaire Max Delbrück de Berlin-Buch, révéle aujourd’hui un rôle inattendu des cellules souches hématopoïétiques : outre leur capacité à assurer le renouvellement continu de nos cellules sanguines ces dernières sont aussi capables de produire, « à la demande » et en urgence, les globules blancs qui permettent à l’organisme de faire face à une inflammation ou une infection. Cette propriété insoupçonnée pourrait être utilisée pour protéger des infections les patients ayant bénéficié d’une greffe de moelle osseuse, le temps que leur système immunitaire se reconstitue. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature datée du 10 avril 2013.

Les cellules de notre sang nourrissent, nettoient et défendent nos tissus mais leur durée de vie est limitée. Ainsi, l’espérance de vie d’un globule rouge ne dépasse guère trois mois, nos plaquettes meurent après une dizaine de jours et la grande majorité de nos globules blancs ne survivent que quelques jours.
Le corps doit donc produire en temps voulu des cellules de remplacement. C’est le rôle des cellules souches hématopoïétiques, plus communément appelées cellules souches sanguines.  Nichées au cœur de la moelle osseuse (le tissu mou situé au centre des os longs comme ceux du thorax, du rachis, du bassin et de l’épaule), ces dernières déversent chaque jour des milliards de nouvelles cellules dans le flux sanguin. Pour accomplir cette mission stratégique, elles doivent non seulement se multiplier mais aussi se différencier, c’est à dire se spécialiser pour produire des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes.
Depuis de nombreuses années, les chercheurs s’intéressent à la façon dont les cellules souches déclenchent ce processus de spécialisation. Michael Sieweke et son équipe ont ainsi précédemment découvert que ces dernières ne s’engageaient pas de façon aléatoire dans telle ou telle voie de différenciation mais « décidaient » de leur destin sous l’influence de facteurs internes et de signaux venus de l’environnement.
Restait une question d’importance : comment la cellule souche parvient-elle à répondre avec discernement aux situations d’urgences en fabriquant, par exemple, des globules blancs mangeurs de microbes comme les macrophages pour lutter contre une infection ?
Jusqu’à présent la réponse était entendue : la cellule souche ne savait pas  décoder ce genre de messages et se contentait de se différencier de façon aléatoire. L’équipe de Michael Sieweke vient de démontrer que loin d’être insensible à ces signaux, la cellule souche les perçoit et fabrique en retour les cellules les plus aptes à faire face au danger.

« Nous avons découvert qu’une molécule biologique produite en grande quantité par l’organisme lors d’une infection ou d’une inflammation indique le chemin à prendre aux cellules souches » déclare le Dr. Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-signataire de la publication.

« Sous l’effet de cette molécule dénommée M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor), l’interrupteur de la lignée myéloide s’active (le gène PU.1) et la cellule souche produit rapidement les cellules les plus adaptées à la situation, au premier rang desquelles, les macrophages. »
« Maintenant que nous avons identifié ce signal, il serait possible de l’utiliser pour accélérer artificiellement la fabrication de ces cellules chez les malades confrontés à un risque aiguë d’infections » souligne le Dr Michael Sieweke, Directeur de recherche CNRS.

« C’est le cas des 50 000 patients dans le monde qui sont totalement démunis face aux infections juste après une greffe de moelle osseuse*.

Le M-CSF pourrait stimuler la production des globules blancs utiles tout en évitant de fabriquer des cellules susceptibles d’attaquer l’organisme de ces patients. Ainsi, ils seraient protégés des infections le temps que leur système immunitaire se reconstitue »

A propos de la découverte
Cette découverte apparemment toute simple est pourtant très originale tant par son approche que par les technologies de pointe qu’elle a nécessité. Ainsi, pour parvenir à leurs conclusions, l’équipe a dû mesurer le changement d’état au niveau de chaque cellule ce qui a constitué un double défi : les cellules souches sont en effet non seulement très rares (on en compte à peine une pour 10 000 cellules dans la moelle osseuse d’une souris) mais aussi parfaitement indistinguables de leurs descendantes.
« Pour distinguer les protagonistes, nous avons utilisé un marqueur fluorescent pour signaler l’état (on ou off) de l’interrupteur des cellules myéloides : la protéine PU.1. D’abord chez l’animal, puis en filmant les cellules en accéléré sous un microscope, nous avons ainsi montré que les cellules souches « s’allument » presque instantément en réponse au M-CSF » rappelle Noushine Mossadegh-Keller, assistante ingénieure CNRS, co-signataire de cette publication. « Pour en avoir le cœur net, nous avons alors récupéré une à une chaque cellule et confirmé que dans toutes les cellules où l’interrupteur était passé au vert, les gènes de la lignée myéloide étaient bien activés : une fois perçu le message d’alerte elles avaient bien changé d’identité. »

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