Syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients

COMMUNIQUÉ | 13 JUIN 2018 - 19H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Première médicale : Syndrome de CLOVES et syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients enfants et adultes grâce à une nouvelle stratégie thérapeutique
Le Dr Guillaume Canaud de l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP, l’Université Paris Descartes, l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire) et son équipe viennent de démontrer l’efficacité d’un nouveau médicament, un inhibiteur spécifique appelé BYL719, dans une cohorte de 19 patients suivis à l’hôpital Necker-Enfants Malades – AP-HP et souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en cancérologie (phase I/II). Aucun effet secondaire significatif n’a été constaté 18 mois après le début du traitement. Cette étude, publiée dans la revue Nature, représente un exemple de médecine de précision et démontre l’intérêt majeur de cette stratégie thérapeutique pour ces patients qui voient leur état de santé et leur qualité de vie s’améliorer de manière significative.

Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA. Ce gène régule la prolifération et la croissance des cellules. Lorsqu’il est trop activé il est responsable de croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation. Ainsi la présentation clinique des patients est très variable en fonction du nombre de tissus affectés pouvant aller d’une macrodactylie (gros doigt isolé) à des formes très sévères touchant l’ensemble du corps telles que le syndrome de CLOVES.

Au cours des formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins. Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains. Enfin, il est important de noter que ces syndromes sont fréquemment associés à des douleurs chroniques et ont un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients et leur vie sociale.
Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers (sein et colon notamment) et constitue une cible thérapeutique pour l’industrie pharmaceutique. Les mutations de PIK3CA dans les cancers sont les mêmes que celles retrouvées chez les patients atteints de syndrome de CLOVES et troubles apparentés.
Fin 2015, le Dr Guillaume Canaud, spécialiste de cette voie moléculaire, a été confronté à un patient de 29 ans porteur d’un syndrome de CLOVES très évolué avec un pronostic engagé pour lequel plus aucune chirurgie ou embolisation radiologique ne pouvait être proposée. le Dr Guillaume Canaud s’est alors rapproché du laboratoire Novartis qui travaille au développement en cancérologie d’un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA appelé BYL719. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en oncologie (phase I/II).

En janvier 2016, après avoir obtenu l’autorisation de l’ANSM d’utiliser ce médicament expérimental, le Dr Guillaume Canaud a démarré le traitement chez ce premier patient. Très rapidement, un effet positif a été observé sur l’ensemble des symptômes. Il a notamment été constaté une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances dont le patient souffrait mais aussi une amélioration majeure de sa qualité de vie. Dix-huit mois plus tard, ce premier patient n’a présenté qu’un seul effet secondaire, une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.


En parallèle, afin de mieux comprendre cette pathologie et le mode de fonctionnement du médicament, le Dr Canaud a créé avec son équipe de recherche au sein de l’INEM-Unité Inserm U1151), le premier modèle de souris (modèle murin) au monde regroupant l’ensemble des lésions dont souffrent les patients. Les souris ont été traitées avec le médicament BYL719 et là encore une amélioration majeure et rapide de leur état a pu être constatée.
Fort de ces résultats, le Dr Canaud a rapidement constitué en juin 2016, un groupe de travail réunissant une dizaine de spécialités médicales et chirurgicales prenant en charge les patients atteints de syndrome de CLOVES ou apparentés au sein de l’hôpital Necker – Enfants malades – AP-HP. L’idée de ce groupe était de mieux prendre en charge ces patients.

Au cours de l’été 2016, une enfant de 9 ans atteinte d’une forme sévère du syndrome de CLOVES avec une tuméfaction vasculaire menaçant sa vie et pour laquelle un acte chirurgical ou d’embolisation n’était pas possible, a bénéficié de ce traitement expérimental. De nouveau, le BYL719 a eu un effet spectaculaire sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire. Il est important de noter qu’aucun effet secondaire n’a été constaté chez ce premier enfant, le premier dans le monde à recevoir ce traitement, et que sa croissance n’a pas été affectée au cours des 12 mois du suivi.
En février 2017, 17 nouveaux patients (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans) suivis à l’hôpital, et pour lesquels le pronostic était engagé ou une chirurgie mutilante programmée, ont bénéficié, grâce à une autorisation de l’ANSM, du traitement par BYL719 fourni par Novartis. Dès les premiers jours après initiation du traitement, tous les patients ont présenté une amélioration spectaculaire de leur état général et notamment une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l’effort. Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Ils ont ainsi pu selon les cas reprendre une activité physique, arrêter les traitements à base de morphine, retourner à l’école, …
Après six mois de traitement, ces 17 patients sont encore en vie et aucune intervention chirurgicale n’a été effectuée. Des effets secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux.
Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.

Pour le Dr Canaud, « ce traitement va radicalement changer le devenir des patients porteurs de syndromes d’hypercroissance associés à une mutation de PIK3CA. Le médicament a permis d’obtenir des résultats dépassant nos espérances avec des régressions de malformations, pourtant présentes depuis de nombreuses années, mais aussi une amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage. Le BYL719 représente ainsi un formidable espoir thérapeutique même pour des formes très sévères. Enfin, notre étude démontre l’intérêt de mettre au point des traitements ciblés dans les maladies génétiques pour développer une médecine dite de précision, mais également la nécessité d’une très forte interaction entre cliniciens et chercheurs pour faire avancer la connaissance et le développement de nouveaux médicaments. »
Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm Transfert au nom de l’AP-HP, de l’Université Paris Descartes et de l’Inserm.

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Explorer la « carte » de notre cerveau pour ouvrir la voie à la médecine personnalisée du futur

COMMUNIQUÉ | 12 DÉC. 2019 - 10H19 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

L’imagerie cérébrale permet de visualiser les connexions qui existent entre les régions du cerveau. Ces connexions dessinent une véritable « carte » de la structure cérébrale, propre à chaque individu. Une équipe menée par Christophe Bernard, chercheur Inserm, et Viktor Jirsa au sein de l’Institut de Neurosciences des Systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université), a montré que la connaissance de cette carte permet de prédire le fonctionnement du cerveau, le développement potentiel de maladies neurologiques et leur traitement. Leurs résultats sont publiés dans la revue PNAS.
 
Depuis une trentaine d’années, les rapides progrès de l’imagerie cérébrale (imagerie par résonnance magnétique ou IRM) ont permis de grandes avancées en neurosciences. Cette technique a ouvert la voie à une meilleure compréhension du cerveau et des mécanismes de certaines pathologies.
L’IRM permet d’avoir accès à l’organisation générale du cerveau, notamment la carte des connexions neuronales qui existent entre les différentes régions cérébrales (un peu comme une carte des routes qui relient les différentes villes entre elles). « Cette carte est unique à chaque personne, elle est même plus précise qu’une empreinte digitale », souligne le chercheur Inserm Christophe Bernard. Pour poursuivre l’analogie, les maladies neurologiques, telles que la maladie d’Alzheimer ou les épilepsies, sont associées à une réorganisation des cartes. Ainsi, les connexions entre régions cérébrales sont modifiées, certaines « routes » disparaissent.
Mais s’il est possible de visualiser très précisément le cerveau de chaque individu après avoir obtenu la carte des connexions avec l’IRM, est-il possible à partir de là de prévoir tout aussi précisément son fonctionnement cérébral ainsi que le développement éventuel de pathologies et leur traitement ? La connaissance de cette « carte » est-elle suffisante pour faire ce type de prédictions de manière individuelle, chez chaque patient ?
 
Cerveau virtuel
C’est à ces questions que Christophe Bernard, chercheur à l’Institut de Neurosciences des Systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université) et ses collègues ont tenté de répondre dans une nouvelle étude publiée dans la revue PNAS. Les chercheurs ont d’abord visualisé très précisément par imagerie cérébrale les connexions existantes entre les régions cérébrales du cerveau de plusieurs souris.
À partir de ces « cartes », ils ont créé des modèles virtuels du cerveau de chaque souris grâce à une technologie appelée « Cerveau Virtuel »[1], en collaboration avec des chercheurs de Technion en Israël. Dans chacun de ces cerveaux virtuels, les chercheurs ont ensuite généré une activité électrique, mimant ce qui se passe dans un cerveau réel.

Ceci leur a permis d’étudier quelle région du cerveau communique avec quelle région, résultats qui ont été comparés avec les données expérimentales obtenues à l’état de repos chez chaque souris en imagerie fonctionnelle. Les chercheurs ont ainsi montré que la connaissance de la « carte » de chaque souris suffit à expliquer l’activité du cerveau de cette même souris comme vue en imagerie fonctionnelle. Ils ont aussi pu démontrer quelles connexions font que chaque cerveau de souris est unique.
Ces résultats devront être validés chez l’Homme, mais ils permettent d’ores et déjà d’ouvrir la voie à la médecine personnalisée du futur. « Nos travaux valident la stratégie de virtualisation du cerveau des patients pour explorer dans l’ordinateur les stratégies thérapeutiques optimales avant leur transfert personnalisé. Nous pouvons imaginer que le fait de pouvoir prédire le développement de certaines pathologies chez un individu à partir de la carte unique de son cerveau nous permettent d’envisager des stratégies de prévention et des options thérapeutiques personnalisées », souligne Christophe Bernard.

[1] Le « Cerveau virtuel est une plateforme neuro-informatique, développée par Viktor Jirsa à l’Institut de Neuroscience des Systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université) en collaboration avec Randy McIntosh (Baycrest Centre, Toronto) et Petra Ritter (Charité, Berlin). La technologie permet la création de modèles individuels du cerveau. En cours d’évaluation dans le contexte de patients épileptiques résistants aux médicaments, cet outil permet par exemple, après la virtualisation du cerveau d’un patient, d’explorer et de prédire quelle serait la meilleure intervention neurochirurgicale pour guérir une épilepsie résistante à tout traitement.

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Syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients

COMMUNIQUÉ | 13 JUIN 2018 - 19H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Première médicale : Syndrome de CLOVES et syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients enfants et adultes grâce à une nouvelle stratégie thérapeutique
Le Dr Guillaume Canaud de l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP, l’Université Paris Descartes, l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire) et son équipe viennent de démontrer l’efficacité d’un nouveau médicament, un inhibiteur spécifique appelé BYL719, dans une cohorte de 19 patients suivis à l’hôpital Necker-Enfants Malades – AP-HP et souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en cancérologie (phase I/II). Aucun effet secondaire significatif n’a été constaté 18 mois après le début du traitement. Cette étude, publiée dans la revue Nature, représente un exemple de médecine de précision et démontre l’intérêt majeur de cette stratégie thérapeutique pour ces patients qui voient leur état de santé et leur qualité de vie s’améliorer de manière significative.

Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA. Ce gène régule la prolifération et la croissance des cellules. Lorsqu’il est trop activé il est responsable de croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation. Ainsi la présentation clinique des patients est très variable en fonction du nombre de tissus affectés pouvant aller d’une macrodactylie (gros doigt isolé) à des formes très sévères touchant l’ensemble du corps telles que le syndrome de CLOVES.

Au cours des formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins. Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains. Enfin, il est important de noter que ces syndromes sont fréquemment associés à des douleurs chroniques et ont un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients et leur vie sociale.
Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers (sein et colon notamment) et constitue une cible thérapeutique pour l’industrie pharmaceutique. Les mutations de PIK3CA dans les cancers sont les mêmes que celles retrouvées chez les patients atteints de syndrome de CLOVES et troubles apparentés.
Fin 2015, le Dr Guillaume Canaud, spécialiste de cette voie moléculaire, a été confronté à un patient de 29 ans porteur d’un syndrome de CLOVES très évolué avec un pronostic engagé pour lequel plus aucune chirurgie ou embolisation radiologique ne pouvait être proposée. le Dr Guillaume Canaud s’est alors rapproché du laboratoire Novartis qui travaille au développement en cancérologie d’un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA appelé BYL719. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en oncologie (phase I/II).

En janvier 2016, après avoir obtenu l’autorisation de l’ANSM d’utiliser ce médicament expérimental, le Dr Guillaume Canaud a démarré le traitement chez ce premier patient. Très rapidement, un effet positif a été observé sur l’ensemble des symptômes. Il a notamment été constaté une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances dont le patient souffrait mais aussi une amélioration majeure de sa qualité de vie. Dix-huit mois plus tard, ce premier patient n’a présenté qu’un seul effet secondaire, une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.

Université Paris Descartes

Première mondiale : un traitement identifié contre le syndrome de Cloves

En parallèle, afin de mieux comprendre cette pathologie et le mode de fonctionnement du médicament, le Dr Canaud a créé avec son équipe de recherche au sein de l’INEM-Unité Inserm U1151), le premier modèle de souris (modèle murin) au monde regroupant l’ensemble des lésions dont souffrent les patients. Les souris ont été traitées avec le médicament BYL719 et là encore une amélioration majeure et rapide de leur état a pu être constatée.
Fort de ces résultats, le Dr Canaud a rapidement constitué en juin 2016, un groupe de travail réunissant une dizaine de spécialités médicales et chirurgicales prenant en charge les patients atteints de syndrome de CLOVES ou apparentés au sein de l’hôpital Necker – Enfants malades – AP-HP. L’idée de ce groupe était de mieux prendre en charge ces patients.

Au cours de l’été 2016, une enfant de 9 ans atteinte d’une forme sévère du syndrome de CLOVES avec une tuméfaction vasculaire menaçant sa vie et pour laquelle un acte chirurgical ou d’embolisation n’était pas possible, a bénéficié de ce traitement expérimental. De nouveau, le BYL719 a eu un effet spectaculaire sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire. Il est important de noter qu’aucun effet secondaire n’a été constaté chez ce premier enfant, le premier dans le monde à recevoir ce traitement, et que sa croissance n’a pas été affectée au cours des 12 mois du suivi.
En février 2017, 17 nouveaux patients (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans) suivis à l’hôpital, et pour lesquels le pronostic était engagé ou une chirurgie mutilante programmée, ont bénéficié, grâce à une autorisation de l’ANSM, du traitement par BYL719 fourni par Novartis. Dès les premiers jours après initiation du traitement, tous les patients ont présenté une amélioration spectaculaire de leur état général et notamment une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l’effort. Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Ils ont ainsi pu selon les cas reprendre une activité physique, arrêter les traitements à base de morphine, retourner à l’école, …
Après six mois de traitement, ces 17 patients sont encore en vie et aucune intervention chirurgicale n’a été effectuée. Des effets secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux.
Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.

Pour le Dr Canaud, « ce traitement va radicalement changer le devenir des patients porteurs de syndromes d’hypercroissance associés à une mutation de PIK3CA. Le médicament a permis d’obtenir des résultats dépassant nos espérances avec des régressions de malformations, pourtant présentes depuis de nombreuses années, mais aussi une amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage. Le BYL719 représente ainsi un formidable espoir thérapeutique même pour des formes très sévères. Enfin, notre étude démontre l’intérêt de mettre au point des traitements ciblés dans les maladies génétiques pour développer une médecine dite de précision, mais également la nécessité d’une très forte interaction entre cliniciens et chercheurs pour faire avancer la connaissance et le développement de nouveaux médicaments. »
Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm Transfert au nom de l’AP-HP, de l’Université Paris Descartes et de l’Inserm.

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Les lymphocytes B : de nouveaux alliés pour le traitement des sarcomes par immunothérapie ?

COMMUNIQUÉ | 15 JANV. 2020 - 19H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

Comment améliorer et mieux personnaliser les traitements des sarcomes des tissus mous, ces cancers agressifs et particulièrement résistants ? Une équipe internationale dirigée par Wolf Hervé Fridman et regroupant des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et d’Université de Paris au Centre de recherche des Cordeliers, en collaboration avec la Ligue nationale contre le cancer et l’Institut Bergonié, montre que les lymphocytes B permettent de prédire la réponse des patients à l’immunothérapie, rôle que l’on croyait jusqu’à présent dévolu seulement aux lymphocytes T. Ces résultats à paraître dans Nature ouvrent la voie à la personnalisation des traitements pour les patients atteints de sarcomes des tissus mous.

Les sarcomes des tissus mous sont un groupe hétérogène de cancers agressifs et résistants à la chimiothérapie qui touchent les tissus mous de l’organisme (graisse, muscles, tissus fibreux, vaisseaux sanguins et lymphatiques, nerfs…). Dans les essais cliniques actuels, seuls 15 % des patients répondent à l’immunothérapie, ce qui pose la question de l’exposition inutile des autres patients à la toxicité de ces traitements. Identifier des marqueurs prédisant la réponse à l’immunothérapie est donc un enjeu primordial. Cependant, jusqu’à aujourd’hui, cette stratégie se focalisait essentiellement sur les lymphocytes T, les cellules immunitaires capables de reconnaître les cellules infectées, cancéreuses ou étrangères à l’organisme.
À travers des travaux publiés dans la revue Nature, une équipe de recherche menée par Wolf Hervé Fridman et regroupant des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et d’Université de Paris au Centre de recherche des Cordeliers, en collaboration avec l’équipe Carte d’identité des tumeurs de la Ligue nationale contre le cancer, l’Institut Bergonié, et des équipes américaines et taïwanaises, s’est penchée sur la question de l’identification d’autres marqueurs potentiels.

Les chercheurs ont analysé 608 tumeurs, qu’ils ont classées en trois groupes suivant la composition de leur microenvironnement tumoral[1] : les tumeurs immunologiquement pauvres (pauvres en cellules immunitaires et peu vascularisées), les tumeurs fortement vascularisées et enfin les tumeurs immunologiquement riches. Ces dernières présentent des agrégats de différents types cellulaires riches en lymphocytes B, les cellules immunitaires responsables de la production d’anticorps. Ces agrégats sont appelés structures lymphoïdes tertiaires. Les chercheurs ont observé qu’une réponse immunitaire antitumorale s’initiait en leur sein, montrant par-là que les lymphocytes B pourraient jouer un rôle antitumoral.

De plus, dans un essai clinique de phase 2, les patients présentant des tumeurs immunologiquement riches ont montré un taux de réponse élevé (50 %) à une immunothérapie : le pembrolizumab. Ces patients avaient en outre un taux de survie plus élevé que ceux présentant des tumeurs immunologiquement pauvres ou fortement vascularisées.
Une seconde étude d’une équipe américaine, cosignée par l’équipe de Wolf Hervé Fridman au Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Sorbonne Université/Université de Paris) et publiée en parallèle dans Nature, a permis d’étendre ces observations au mélanome et au cancer du rein.

Les résultats de ces études montrent qu’en plus des lymphocytes T habituellement étudiés, les lymphocytes B seraient essentiels dans la réponse à l’immunothérapie pour certains cancers. Ils apportent un nouvel espoir pour le traitement des sarcomes des tissus mous, cancers particulièrement résistants aux thérapies classiques. De plus, dans un objectif de médecine personnalisée, ces résultats pourraient aider à guider la prise de décision clinique et le traitement des patients grâce à un simple test permettant d’identifier ceux ayant des tumeurs immunologiquement riches.

Sur la base de ces résultats, un premier essai clinique français coordonné par Antoine Italiano (Institut Bergonié, Université de Bordeaux), co-auteur du premier article, et incluant des patients présentant des tumeurs immunologiquement riches est actuellement en cours au sein du Groupe Sarcome Français.
[1] Le microenvironnement tumoral correspond aux éléments biologiques entourant la tumeur (vaisseaux sanguins, cellules immunitaires, types variés de cellules, molécules de signalisation, matrice extracellulaire…) et avec lesquels elle interagit.

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