L'ADN et la médecine génomique personnalisée

Publié le 30 novembre 2017
*
Chaque individu est unique. Les particularités de chacun sont essentiellement explicables par l’ADN qui, comme un plan d’architecte, codifie tout notre organisme. Mais il n’est pas figé et peut évoluer sous l’influence de son environnement.  L’ADN code également les risques de développer certaines maladies. Il impacte l’efficacité de certains traitements, notamment contre le cancer. Sa prise en compte dans la médecine constitue un enjeu majeur pour adapter les traitements en fonction des dispositions génétiques de chacun. C’est ce qu’on appelle la médecine génomique personnalisée. Mais la connaissance de l’ADN des individus n’est pas le seul facteur à considérer pour comprendre notre organisme. De plus, elle pose de nombreuses questions éthiques.
QU’EST-CE QUE L’ADN ?

L’ADN se trouve dans la plus petite unité du vivant : la cellule. En son cœur est rassemblé l’ensemble de nos caractères héréditaires : le génome. Une molécule d’ADN ressemble à une échelle qui s’enroule sur elle-même. Chaque barreau de cette échelle est constitué de deux petites molécules différentes, appelées bases ou nucléotides. On en dénombre 4 différentes : adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G). Elles sont dites complémentaires car elles s’apparient toujours de la même façon (A avec T et C avec G). Ce code génétique est universel à tous les êtres vivants.
Déroulé, l’ADN mesurerait 1 mètre de haut et serait 1 000 fois plus fin qu’un cheveu. Lors de la division cellulaire, l’ADN se compacte et s’organise en bâtonnets, appelés chromosomes. Leur nombre varie d’une espèce à l’autre. L'Homme possède 46 chromosomes répartis en 23 paires : 22 paires d'autosomes et 1 paire de gonosomes ou chromosomes sexuels, appelés X et Y. Les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y. Les femmes possèdent 2 chromosomes X. Par comparaison, le riz possède 24 chromosomes et la mouche 8. L’analyse des chromosomes humains permet par exemple de connaître le sexe d’un individu ou de déceler certaines maladies génétiques comme la trisomie 21 (possession de 3 copies du chromosome 21).

Historique des découvertes et avancées sur l’ADN et la génétique
La découverte de la structure de l’ADN a lieu dans les années 50. Il faudra pourtant attendre 2003 pour réussir à déchiffrer entièrement tout l’ADN du génome humain. Aujourd’hui les progrès réalisés dans les technologies de séquençage permettent de développer une médecine génomique personnalisée.
Découvrez en animation-vidéo l’histoire des principales avancées dans le domaine de l’ADN et de la génétique.

Vidéo
La découverte de l'ADN

<div class="reponse warning"> <p>Pour accéder à toutes les fonctionnalités de ce site, vous devez activer JavaScript. Voici les <a href="http://www.enable-javascript.com/fr/">instructions pour activer JavaScript dans votre navigateur Web</a>.</p> </div>    VOIR DANS LA MÉDIATHÈQUE     


A quoi sert l’ADN ?
Certains enchainements de nucléotides dans l’ADN fournissent des instructions qui commandent la synthèse de protéines ; ce sont les gènes.  Unités de base de l’hérédité, ils déterminent ce que nous sommes et comment nous fonctionnons (couleur des yeux, groupe sanguin…). Il en existe environ 21 000 chez l’Homme. La plupart des gènes code une protéine et le rôle qu’elle jouera dans l’organisme. Certaines participent au transport, à la signalisation cellulaire… D’autres, comme les enzymes, catalysent des réactions chimiques. Les gènes peuvent être comparés aux parties d’un plan d’un architecte de notre organisme.


QU’EST-CE QUE L’ÉPIGÉNÉTIQUE ?
Comment expliquer la différence entre une cellule du foie et un neurone alors que toutes les deux renferment le même patrimoine génétique ? Par l’épigénétique, science qui établit le lien entre les caractères observables (phénotypes) et l’ensemble des gènes (génotypes). Pour faire un parallèle, si l’organisme vivant était  une voiture ; la génétique serait l’établi sur lequel sont exposées toutes les pièces mécaniques et l’épigénétique la chaîne d’assemblage des différents éléments. Ainsi, l’épigénétique joue le rôle de chef d’orchestre en indiquant pour chaque gène à quel moment et dans quel tissu il doit s’exprimer.
Suite à la découverte des premiers mécanismes épigénétiques qui régulent l’expression des gènes, les chercheurs ont appris à désactiver l’expression d’un gène à des fins thérapeutiques.
Complémentaire à la génétique, l’épigénétique donne une vue plus complète de la machinerie cellulaire et révèle une surprenante complexité dans les régulations de l’expression génique. Elle ouvre des perspectives dans la compréhension et le traitement de nombreuses maladies.

QU’EST-CE QU’UNE MUTATION DE L’ADN ?
L’ADN code tous les organismes vivants. Avec le temps, il peut évoluer lors de la création de nouvelles cellules ou en réponse à son environnement.
Lorsqu’elle se divise, la cellule déclenche le processus de réplication de l’ADN pour en obtenir une copie. De temps en temps, le système produit quelques erreurs : ce sont les mutations. Le plus souvent, elles sont sans conséquence, puisqu’elles ont lieu dans les 98% du génome qui ne codent pas pour la synthèse d’une protéine (ADN non-codant ayant d’autres fonctions comme la régulation de l’expression des gènes).
D’autres mutations, en revanche, peuvent modifier la composition ou la quantité d’une protéine et être à l’origine d’une maladie génétique.
D’autres sources, environnementales ou liées aux activités de l’Homme, peuvent également modifier l’ADN.
Les facteurs mutagènes sont :
*         Biologiques. Dans la nature il existe des agents biologiques particulièrement efficaces, les virus, dont certains peuvent tuer.
*        
*         Physiques. Les rayons UV, X et la radioactivité sont des agents physiques qui adoptent une méthode radicale : ils cassent la molécule d’ADN.
*        
*         Chimiques. Ils sont très nombreux, par exemple : le benzopyrène, présent dans la fumée de cigarette, le trichloréthylène, utilisé comme solvant dans les pressings...

QU’EST-CE QUE LA MÉTAGÉNOMIQUE ?
Le génome donne de nombreuses informations sur un individu. Cependant, le fonctionnement de nos cellules et de notre corps est également influencé par les quelques centaines de milliards de bactéries qui le colonisent. L’ADN de toutes ces bactéries correspond au métagénome.
L’analyse du métagénome d’un individu est importante car celui-ci influence le développement de certaines maladies comme le diabète, l’obésité ou encore certains cancers. De nouvelles thérapies reposent sur la métagénomique pour soigner certains cancers.

LA MÉDECINE GÉNOMIQUE PERSONNALISÉE
Identifier les gènes responsables de certaines maladies
Pour mieux soigner les maladies, il est nécessaire de connaître leurs causes. Analyser l’ADN pour trouver les gènes qui en sont responsables permet des diagnostics et pronostics (prévision de l’évolution d’une maladie) plus sûrs.
En 2016, les gènes responsables de plus de la moitié des 7 275 maladies monogéniques (maladie provoquée par la mutation d’un seul gène) recensées ont été identifiés. Ces performances ont été rendues possibles grâce au perfectionnement en temps et coût du séquençage et du génotypage de l’ADN. Pour que cette identification soit pertinente, il est nécessaire de rassembler une importante base de données de génomes de personnes saines ou malades afin de séquencer, analyser et comparer les données.

Adapter les traitements aux gènes des individus
Depuis peu, la médecine se rend compte des limites de donner le même traitement à différents patients atteints d’une même maladie. Les taux de réponse aux traitements traditionnels varient entre 20 et 80 %. Les différences génétiques individuelles peuvent être plus ou moins responsables de l’efficacité des traitements.
Dans le cadre du traitement du cancer, les différents traitements possibles pourront être testés sur les cellules tumorales du patient. Séquencer les tumeurs peut également permettre de trouver le traitement le plus efficace.
En juin 2016, la France se lance officiellement dans la bataille mondiale de la médecine génomique personnalisée avec le plan « France Médecine Génomique 2025 ».  Ce dernier vise notamment à intégrer le séquençage de l’ADN dans la prise en charge des patients. Pour cela, le plan prévoit de déployer un réseau de douze plateformes de séquençage à haut débit du génome couvrant l’ensemble du territoire.

    
LES ENJEUX DE LA MÉDECINE GÉNOMIQUE PERSONNALISÉE
La médecine génomique suscite de nombreux espoirs. A court/moyen terme, elle révolutionnera la médecine en donnant les bons traitements ciblés directement sur le patrimoine génétique. A plus long terme, elle permettra également, en comprenant les mécanismes génétiques à l’origine des maladies monogéniques, de développer de nouvelles thérapies qui corrigent l’ADN pour soigner les cellules malades.

Le développement de la médecine génomique personnalisée pose également de nombreuses questions pratiques et éthiques.

D’un point de vue pratique :

*         Pour fonctionner correctement, la médecine génomique nécessite un nombre important de séquençages d’ADN de personnes saines et malades. C’est uniquement par de larges études qu’il sera possible d’identifier les marqueurs génétiques qui permettront de proposer des traitements adaptés aux patients.
*        
*         La seule compréhension du génome humain ne suffit pas. L’être humain est un écosystème constitué de son génome mais aussi du génome des bactéries qui le colonisent. Pour progresser dans la médecine génomique personnalisée, il faut également prendre en compte la métagénomique et l’épigénétique (mécanismes qui agissent sur l’expression de l’ADN). Là encore, l’analyse poussée des données d’un grand nombre de patients sera nécessaire.
*        
*         L’entrée de la génétique dans l’ère du big data requiert l’acquisition de supercalculateurs et d’algorithmes pour pouvoir traiter d’énormes bases de données.
*        
*         La sécurité des données est un dernier enjeu si on cherche à constituer une importante base de données de génomes humains.
*        
*        
D’un point de vue éthique :
*         Les pratiques doivent être encadrées afin d’éviter certaines dérives comme le choix de gènes ou de gamètes lors de la procréation médicalement assistée par exemple.
*        
*         L’analyse de l’ADN permet de connaître les prédispositions génétiques d’un individu sur de nombreuses maladies. Mais on peut se demander s’il est préférable de vivre dans l’ignorance ou de connaître les risques de développer une maladie génétique ? Actuellement, en France, seuls des tests ciblés sur des gènes qui pourraient être responsables de maladies sont réalisés sur prescription médicale.

  DOCUMENT     cea         LIEN
 

Maladie de Huntington : prédire sa survenue ?

SCIENCE 27.08.2013

Deux facteurs génétiques impliqués dans l’âge de survenue de la maladie neurodégénérative de Huntington viennent d’être identifiés. Ils codent des protéines associées à la réponse au stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et permettraient de compenser les effets de la maladie, pour en limiter les symptômes.

Deux nouveaux gènes modulant l’âge de début de la maladie de Huntington ont été découverts. Cette redoutable maladie héréditaire entraine une neurodégénérescence chez les adultes porteurs de l’anomalie génétique associée. Ces personnes développent progressivement des symptômes psychiques (dépression, agressivité, agitation…), des troubles cognitifs (troubles de la mémoire, confusion…) ainsi que des problèmes moteurs : troubles de l’équilibre, de l’élocution, de la déglutition...
L’âge de survenue des symptômes est corrélé à l’anomalie génétique portée par les patients. La maladie de Huntington est liée à une répétition excessive du codon CAG dans le gène HD. Plus ces répétitions sont nombreuses, plus la maladie survient tôt, autour de l’âge de 30 ans. Et à l’inverse, plus le nombre de répétition est faible, plus la maladie est retardée, avec l’apparition des premiers troubles moteurs autour de 50 ans. Néanmoins, il existe une variabilité individuelle qui fait dire que d’autres facteurs influenceraient l’âge d’apparition des symptômes.

Deux gènes identifiés
Pour en savoir plus, des équipes Inserm* se sont intéressées à deux gènes suspectés de jouer un rôle dans la maladie : OGG1 et XPC. Ils codent pour des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et la réponse au stress oxydatif**. « Ces mécanismes semblant importants dans le développement des maladies neurodégénératives », expliquent les Dr Janet Hall et Alexandra Durr, coauteurs des travaux.
Les chercheurs ont étudié les polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de ces deux gènes chez 299 patients issus d’une cohorte et les ont comparés avec ceux de 582 personnes non malades, servant de témoins. Ils ont identifié deux combinaisons de séquence de ces gènes associées à un âge plus précoce de début de la maladie, indépendamment du nombre de répétitions CAG. L’hypothèse est qu’ils pourraient entrainer une perte de fonction de la protéine XPC et probablement de son niveau d’expression et/ou modifier l’activité d’OGG1, influençant ainsi la sensibilité de la protéine au stress oxydatif.

Le rôle du stress oxydatif à explorer
« A ce stade, une bonne réparation de l’ADN et une protection cellulaire efficace contre le stress oxydatif apparaissent comme des remparts directs ou indirects contre le début des symptômes », clarifient les chercheuses. « Ces mécanismes nécessaires pour préserver l’intégrité des cellules pourraient compenser les effets de la neurodégénérescence et permettre de retarder les manifestations de la maladie pendant un certain temps », estiment-elles. « Le pouvoir pronostic de ces deux gènes reste à vérifier sur une plus grande cohorte. Mais si, dans le futur, nous parvenons à développer un médicament préventif pour retarder le début des symptômes, ces modificateurs génétiques permettront de mieux prioriser les patients », concluent-elles.
 
Note :
* Unité 612 Inserm/Institut Curie, Orsay et Unité 975 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris.
** Le stress oxydatif correspond à une agression des molécules qui constituent nos cellules (protéines, lipides, sucres, ADN). Il est dû aux radicaux libres, des molécules qui proviennent de l’oxygène que nous respirons.

Source :
Berger et coll. The impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs
SNPs
Variations d’une seule paire de bases du génome entre individus d’une même espèce.
) in OGG1 andXPC on the age at onset of Huntington disease. Mutat Res, édition en ligne du 2 juillet 2013

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Découverte d’une première cause génétique pour le syndrome de l’homme-arbre (papillomavirus cutané)

COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2021 - 12H26 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


 Une grande partie de la population est porteuse de papillomavirus humains (HPVs), et notamment de papillomavirus cutanés, qui provoquent en général des verrues ou des lésions locales et bénignes. Pourtant, de très rares patients dans le monde développent des formes sévères de ces maladies virales, dont le syndrome de « l’homme-arbre ». Cette maladie très handicapante se manifeste par une poussée anarchique de cornes cutanées pour lesquelles une chirurgie n’est pas efficace. Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP regroupés à l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris, AP-HP) situé au sein de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont mis en évidence pour la première fois une cause génétique de ce syndrome. Ce travail a été mené par Vivien Béziat, sous la supervision des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel qui dirigent un laboratoire associé entre Paris et l’Université Rockefeller de New York[1]. Il fait l’objet d’une publication le 1er juillet 2021 dans la revue Cell.

Il existe plus de 200 papillomavirus (HPVs). Certains sont à l’origine de lésions cutanées bénignes telles que les verrues vulgaires ou plantaires, d’autres peuvent entraîner des cancers du col de l’utérus. Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses s’est concentré sur les HPVs cutanés, et s’attache depuis plusieurs années à comprendre pourquoi quelques très rares cas développent une forme sévère de ces infections généralement sans gravité.

Une mutation génétique rend plus sensible aux papillomavirus cutanés
Dans une publication dans la revue Cell, l’équipe de Vivien Béziat, chercheur Inserm au sein du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses a étudié les caractéristiques génétiques d’un patient iranien atteint du syndrome de l’homme-arbre, et deux membres de sa famille qui présentent une forme sévère d’infection par un HPV cutané avec un nombre important de verrues sur les mains et les pieds, mais sans avoir développé ce syndrome. Un point commun a été retrouvé chez ces trois patients : une mutation du gène CD28. Celui-ci joue en temps normal un rôle majeur dans l’activation des lymphocytes T, cellules de l’immunité qui détruisent les cellules infectées par un virus.
Chez ces patients, la mutation du gène CD28 empêche le système immunitaire de reconnaitre le virus et de déclencher une réponse appropriée. Le virus prolifère alors dans les kératinocytes, les cellules qui constituent l’épiderme de la peau, et provoque une multiplication anarchique de verrues et/ou de cornes cutanées. C’est la première fois qu’une cause génétique du syndrome de « l’homme arbre » est mise au jour.

Le gène CD28, central pour la résistance à certains papillomavirus cutanés, mais pas pour le système immunitaire
Mais en analysant la mutation CD28, c’est une autre découverte qui a été faite par ces chercheurs. Le gène CD28, jusqu’ici considéré comme un pilier dans le fonctionnement du système immunitaire et la réponse des lymphocytes T, ne semble pas avoir un rôle si majeur. En effet, les trois patients étudiés ont été exposés dans leur histoire médicale à plusieurs types de HPVs et à de très nombreux autres pathogènes. Or, ils n’ont développé de réactions sévères qu’au HPV2 pour le patient atteint du syndrome de l’homme-arbre, et au HPV4 pour les deux membres de la famille.

« Ces patients n’ont montré une sensibilité anormalement élevée qu’à certains papillomavirus du genre gamma-HPV et alpha-HPV. Sur la base des travaux menés au cours des trente dernières années, nous pensions au contraire qu’un dysfonctionnement du gène CD28 rendrait les patients sensibles à de nombreux agents infectieux. Or, même si leur réponse immunitaire est affaiblie, les patients se défendent bien contre les autres pathogènes », explique Vivien Béziat, chercheur à l’Inserm et premier auteur de l’étude.

Cette découverte apporte donc à la fois de nouvelles perspectives sur la compréhension de la susceptibilité génétique aux HPVs, et remet en cause les dogmes de réponse immunitaire par les lymphocytes T.

« Aujourd’hui, aucun traitement n’a montré d’efficacité contre le syndrome de « l’homme-arbre ». Une greffe de cellules souches hématopoïétiques afin de remplacer le système immunitaire du patient est envisagée. Ce traitement lourd et coûteux n’est cependant pas facilement accessible aux populations vivant dans des pays moins développés et qui vont évoluer vers des formes très sévères, notamment par manque d’accès aux soins. En faisant progresser la recherche, l’équipe espère pouvoir accélérer l’accès au traitement pour ces patients
 
[1] Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses est dirigé par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel est situé au sein de l’Institut Imagine à Paris et à l’Université Rockefeller à New York. Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches (Paris et New York), tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

   DOCUMENT        inserm        LIEN

Selon le sexe et l’âge, les cellules immunitaires du cerveau réagissent différemment à des perturbations du microbiote

COMMUNIQUÉ | 21 DÉC. 2017 - 18H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION

Une étude conjointe entre des chercheurs Inserm de l’IBENS (Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure – Inserm/CNRS/ENS Paris) à Paris et des chercheurs du SIgN (Singapore Immunology Network, A*STAR) de Singapour montre un rôle inédit du microbiote sur des cellules immunitaires du cerveau dès le stade fœtal. Ces cellules immunitaires, les microglies, jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement cérébral et sont différemment perturbées par des modifications du microbiote chez les souris mâles et femelles à différents stades de la vie. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Les microglies sont des cellules immunitaires qui répondent à des traumatismes ou des signaux inflammatoires pour protéger le cerveau, agissant comme des senseurs capables de détecter de nombreux signaux environnementaux. Ces cellules immunitaires sont également impliquées dans différentes étapes du développement et du fonctionnement cérébral. Ainsi, des dysfonctionnements de ces cellules sont associés à un large spectre de pathologies humaines, allant des troubles neuro-développementaux jusqu’aux maladies neurodégénératives. Les microglies jouent donc un rôle crucial dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau, ce qui laisse suggérer qu’elles constituent une interface régulatrice entre les circuits cérébraux et l’environnement.
Pour tester cette hypothèse, Morgane Thion et Sonia Garel, chercheuses Inserm, et leurs collaborateurs, ont utilisé une approche multidisciplinaire sur des modèles de souris axéniques, qui n’ont pas de microbiote (ensemble des bactéries présentes dans l’organisme) et des modèles de souris adultes traitées avec un cocktail d’antibiotiques (qui détruisent de façon aigue le microbiote). En combinant analyses génomiques globales et études histologiques, les chercheurs ont montré que les microglies sont profondément affectées par un dysfonctionnement du microbiote, dès les stades prénataux et ce, en fonction du sexe de l’animal : les microglies appartenant à des mâles semblent affectées au stade prénatal alors que les microglies issues de femelles le sont à l’âge adulte. Ce surprenant dimorphisme sexuel fait écho au fait que l’occurrence de nombreuses pathologies neurodéveloppementales est plus élevée chez les hommes alors que les maladies auto-immunes sont plutôt prévalentes chez les femmes.

Si les mécanismes impliqués et les conséquences fonctionnelles restent à découvrir, cette étude révèle un rôle clé des microglies à l’interface entre environnement et cerveau et montre que les mâles et femelles auraient des susceptibilités différentes à des altérations du microbiote. Pour les auteurs, ces éléments mériteraient maintenant d’être pris en considération au niveau clinique et ce, dès les stades fœtaux.

  DOCUMENT        inserm        LIEN