Une nouvelle canalopathie cérébrale associant déficience intellectuelle et mouvements anormaux

COMMUNIQUÉ | 27 NOV. 2020 - 9H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les dysfonctionnements des canaux ioniques – ou canalopathies – dans le cerveau sont aujourd’hui associés à plus de 30 maladies neurologiques comme l’épilepsie ou encore les ataxies cérébelleuses. Structures situées sur la membrane des cellules permettant le passage d’ions (par exemple les ions sodium et potassium) entre l’intérieur d’une cellule et son environnement extérieur (milieu extracellulaire), ces canaux permettent notamment de générer et contrôler les potentiels d’action dans les neurones. Une étude menée à l’Institut du cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS) a permis d’identifier une nouvelle canalopathie cérébrale ayant pour origine des mutations dominantes du gène KCNN2, codant pour le canal ionique SK2. Les résultats ont été publiés dans Brain le 27 novembre 2020.
 

Les variants pathogéniques du gène KCNN2 identifiés chez les patients et leur localisation sur la structure protéique du canal SK2.
Les variant en rouge sont des variants pathogènes tronquant (introduisant un codon stop dans la séquence protéique). Les variants en noirs sont les variants pathogènes faux-sens associés à une perte de fonction. Le variant en gris a été classé de signification inconnue car le canal avec ce variant n’a pas montré de déficit particulier en électrophysiologie.
 
Le Dr Fanny Mochel, généticienne au sein du département de génétique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et chercheuse à l’Institut du cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS) et le Pr Christel Depienne, généticienne à l’institut de génétique humaine de l’Hôpital Universitaire d’Essen (Allemagne) et également chercheuse à l’Institut du cerveau ont identifié un nouveau syndrome associé à des mutations du canal SK2. L’étude publiée dans la revue scientifique Brain porte sur 10 patients, 6 hommes et 4 femmes âgés de 2 à 60 ans présentant des retards intellectuels plus ou moins sévères associés, pour certains, à des troubles du spectre autistique ou des épisodes psychotiques. Ces troubles cognitifs sont dans tous les cas associés à des tremblements, à des symptômes d’ataxie cérébelleuse ou encore à des mouvements anormaux.

Grâce à une collaboration avec Agnès Rastetter de la plateforme de génotypage/séquençage de l’Institut du cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS), le génome d’un premier patient recruté à la Pitié-Salpêtrière a été analysé à la recherche de mutations génétiques à l’origine de ce syndrome. Cette analyse a mis en évidence une mutation du gène KCNN2 interrompant sa séquence codante, absente des parents du patient (mutation de novo). L’imagerie cérébrale par IRM (imagerie par résonance magnétique) chez ce patient a mis en évidence des anomalies de structure et d’intégrité de la substance blanche du cerveau, c’est-à-dire la gaine cérébrale protectrice des axones des neurones.
Par ailleurs, une collaboration internationale a permis aux chercheurs d’identifier 9 autres patients avec mutations du gène KCNN2. La majorité de ces mutations étaient survenues de novo tandis qu’une mutation était transmise dans une forme familiale du même syndrome.
Enfin, en travaillant conjointement avec Carine Dalle de la plateforme d’exploration cellulaire d’électrophysiologie de l’Institut du cerveau, les équipes des Dr Mochel et Depienne ont montré un rôle délétère de ces mutations sur la fonction du canal SK2, c’est-à-dire une perte de fonction entrainant un dysfonctionnement du canal ionique SK2 et donc une perte de régulation du potentiel d’action, support du message nerveux.

Les résultats de cette nouvelle étude ont permis d’identifier une nouvelle canalopathie cérébrale ayant pour origine des mutations dominantes du gène KCNN2, codant pour le canal ionique SK2. Ce nouveau syndrome se caractérise par la présence, d’une part, de symptômes cognitifs, en particulier une déficience intellectuelle et, d’autre part, de symptômes moteurs tels que des mouvements anormaux.

Cette nouvelle pathologie, dont on connaît maintenant la cause, est très hétérogène d’un point de vue des symptômes et nécessite une prise en charge multidisciplinaire à la frontière entre la génétique, pour la recherche des mutations du gène KCNN2, la neuropédiatrie et la neurologie pour la prise en charge des manifestations cognitives et motrices des patients.

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Les agrégats de méningocoques coulent dans les vaisseaux sanguins comme un liquide visqueux

vendredi 6 juillet 2018

Une collaboration entre biologistes et physiciens a permis de décrypter une étape clé de l’infection causée par le méningocoque, un pathogène humain responsable de méningites chez les nourrissons et les jeunes adultes, pathologies qui, malgré une prise en charge rapide, présentent un taux de mortalité qui reste très important. Ce travail a été publié le 17 mai 2018, dans la revue Cell.

L’infection humaine se caractérise par l’accumulation de bactéries à l’intérieur des vaisseaux sanguins qui se trouvent entièrement remplis de bactéries bien que, ni les mécanismes de formation, ni l’impact de ce processus ne soient connus. Intrigués par la formation de ces agrégats intravasculaire, le consortium de scientifiques, regroupant biologistes et physiciens, s’est attelé à comprendre cette étape de l’infection, tout particulièrement sa base physique.
Il ressort de cette étude que les agrégats bactériens formés par le méningocoque se comportent de façon inattendue, comme un liquide visqueux, avec la viscosité du miel. Les bactéries se multiplient rapidement dans les vaisseaux sous forme d’agrégats qui s’adaptent ainsi progressivement à la géométrie complexe du réseau vasculaire, comme un liquide qui s’écoule. L’étude montre que la formation de ces agrégats et leurs propriétés physiques sont essentielles pour la progression de l’infection.

Les propriétés de liquide visqueux des agrégats dépendent d’un facteur de virulence appelé pilus de type IV. Il s’agit de long filaments adhésifs et dynamiques qui s’allongent et se rétractent en permanence à la surface de la bactérie. Ces filaments permettent aux bactéries de se trouver, de se rapprocher et d’entrer en contact de façon réversible. L’agrégation est donc basée sur un processus aléatoire d’attraction entre les bactéries. Ces filaments permettent aux bactéries de se trouver, de se rapprocher et d’entrer en contact de façon réversible. L’observation montre que cette dynamique d’interaction entre bactéries voisines est aléatoire, et contribue donc de manière active à l’agitation globale des bactéries dans l’agrégat. Sur le plan physique ce processus d’interaction confère à ces agrégats des propriétés originales de fluide hors d’équilibre jusque-là non décrites. Par exemple, les bactéries à l’intérieur des agrégats présentent une motilité plus élevée que celle observée par la diffusion des bactéries isolées. Ainsi, au-delà de proposer une meilleure compréhension d’une infection humaine létale, cette étude dévoile un nouveau type de matière active basée sur la présence des forces attractives intermittentes entre ses éléments constituants.

Cette étude pluridisciplinaire a pu être réalisée grâce à une étroite collaboration entre un laboratoire spécialisé dans les infections causées par le méningocoque (G. Duménil, Institut Pasteur et INSERM) et des physiciens. La collaboration avec les équipes de Hugues Chaté (CEA, CNRS, Université Paris-Saclay), Nelly Henry (CNRS, Sorbonne Université) et Raphael Voituriez (CNRS, Sorbonne Université) a permis de coupler une approche expérimentale quantitative avec un modèle physique de matière active.

Figure : Vue d’artiste d’un agrégat de bactéries Neisseria meningitidis aspiré par une micropipette. Sous application d’une pression négative, ce matériau présente des propriétés uniques de fluide visqueux, dues à des forces d’interactions intermittentes entre bactéries engendrées par des pili de type IV (représentés par des filaments colorés). La fluidité des agrégats est essentielle pour une colonisation efficace du réseau vasculaire.
© Julien Husson (https://cellmechanics.jimdo.com).

Références :
*         Intermittent Pili-Mediated Forces Fluidize Neisseria meningitidis Aggregates Promoting Vascular Colonization. 
Bonazzi D, Lo Schiavo V, Machata S, Djafer-Cherif I, Nivoit P, Manriquez V, Tanimoto H, Husson J, Henry N, Chaté H, Voituriez R, Duménil G.
Cell. 2018 Jun 28;174(1):143-155.e16. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.010. Epub 2018 May 17.
*
Contacts :
*         Raphael Voituriez
Tél. 33 (0)1 44 27 37 03
Laboratoire Jean Perrin 
CNRS/Sorbonne université 
4 place Jussieu, 75005 PARIS

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L'ADN et la médecine génomique personnalisée

Publié le 30 novembre 2017
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Chaque individu est unique. Les particularités de chacun sont essentiellement explicables par l’ADN qui, comme un plan d’architecte, codifie tout notre organisme. Mais il n’est pas figé et peut évoluer sous l’influence de son environnement.  L’ADN code également les risques de développer certaines maladies. Il impacte l’efficacité de certains traitements, notamment contre le cancer. Sa prise en compte dans la médecine constitue un enjeu majeur pour adapter les traitements en fonction des dispositions génétiques de chacun. C’est ce qu’on appelle la médecine génomique personnalisée. Mais la connaissance de l’ADN des individus n’est pas le seul facteur à considérer pour comprendre notre organisme. De plus, elle pose de nombreuses questions éthiques.
QU’EST-CE QUE L’ADN ?

L’ADN se trouve dans la plus petite unité du vivant : la cellule. En son cœur est rassemblé l’ensemble de nos caractères héréditaires : le génome. Une molécule d’ADN ressemble à une échelle qui s’enroule sur elle-même. Chaque barreau de cette échelle est constitué de deux petites molécules différentes, appelées bases ou nucléotides. On en dénombre 4 différentes : adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G). Elles sont dites complémentaires car elles s’apparient toujours de la même façon (A avec T et C avec G). Ce code génétique est universel à tous les êtres vivants.
Déroulé, l’ADN mesurerait 1 mètre de haut et serait 1 000 fois plus fin qu’un cheveu. Lors de la division cellulaire, l’ADN se compacte et s’organise en bâtonnets, appelés chromosomes. Leur nombre varie d’une espèce à l’autre. L'Homme possède 46 chromosomes répartis en 23 paires : 22 paires d'autosomes et 1 paire de gonosomes ou chromosomes sexuels, appelés X et Y. Les hommes possèdent un chromosome X et un chromosome Y. Les femmes possèdent 2 chromosomes X. Par comparaison, le riz possède 24 chromosomes et la mouche 8. L’analyse des chromosomes humains permet par exemple de connaître le sexe d’un individu ou de déceler certaines maladies génétiques comme la trisomie 21 (possession de 3 copies du chromosome 21).

Historique des découvertes et avancées sur l’ADN et la génétique
La découverte de la structure de l’ADN a lieu dans les années 50. Il faudra pourtant attendre 2003 pour réussir à déchiffrer entièrement tout l’ADN du génome humain. Aujourd’hui les progrès réalisés dans les technologies de séquençage permettent de développer une médecine génomique personnalisée.
Découvrez en animation-vidéo l’histoire des principales avancées dans le domaine de l’ADN et de la génétique.

Vidéo
La découverte de l'ADN

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A quoi sert l’ADN ?
Certains enchainements de nucléotides dans l’ADN fournissent des instructions qui commandent la synthèse de protéines ; ce sont les gènes.  Unités de base de l’hérédité, ils déterminent ce que nous sommes et comment nous fonctionnons (couleur des yeux, groupe sanguin…). Il en existe environ 21 000 chez l’Homme. La plupart des gènes code une protéine et le rôle qu’elle jouera dans l’organisme. Certaines participent au transport, à la signalisation cellulaire… D’autres, comme les enzymes, catalysent des réactions chimiques. Les gènes peuvent être comparés aux parties d’un plan d’un architecte de notre organisme.


QU’EST-CE QUE L’ÉPIGÉNÉTIQUE ?
Comment expliquer la différence entre une cellule du foie et un neurone alors que toutes les deux renferment le même patrimoine génétique ? Par l’épigénétique, science qui établit le lien entre les caractères observables (phénotypes) et l’ensemble des gènes (génotypes). Pour faire un parallèle, si l’organisme vivant était  une voiture ; la génétique serait l’établi sur lequel sont exposées toutes les pièces mécaniques et l’épigénétique la chaîne d’assemblage des différents éléments. Ainsi, l’épigénétique joue le rôle de chef d’orchestre en indiquant pour chaque gène à quel moment et dans quel tissu il doit s’exprimer.
Suite à la découverte des premiers mécanismes épigénétiques qui régulent l’expression des gènes, les chercheurs ont appris à désactiver l’expression d’un gène à des fins thérapeutiques.
Complémentaire à la génétique, l’épigénétique donne une vue plus complète de la machinerie cellulaire et révèle une surprenante complexité dans les régulations de l’expression génique. Elle ouvre des perspectives dans la compréhension et le traitement de nombreuses maladies.

QU’EST-CE QU’UNE MUTATION DE L’ADN ?
L’ADN code tous les organismes vivants. Avec le temps, il peut évoluer lors de la création de nouvelles cellules ou en réponse à son environnement.
Lorsqu’elle se divise, la cellule déclenche le processus de réplication de l’ADN pour en obtenir une copie. De temps en temps, le système produit quelques erreurs : ce sont les mutations. Le plus souvent, elles sont sans conséquence, puisqu’elles ont lieu dans les 98% du génome qui ne codent pas pour la synthèse d’une protéine (ADN non-codant ayant d’autres fonctions comme la régulation de l’expression des gènes).
D’autres mutations, en revanche, peuvent modifier la composition ou la quantité d’une protéine et être à l’origine d’une maladie génétique.
D’autres sources, environnementales ou liées aux activités de l’Homme, peuvent également modifier l’ADN.
Les facteurs mutagènes sont :
*         Biologiques. Dans la nature il existe des agents biologiques particulièrement efficaces, les virus, dont certains peuvent tuer.
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*         Physiques. Les rayons UV, X et la radioactivité sont des agents physiques qui adoptent une méthode radicale : ils cassent la molécule d’ADN.
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*         Chimiques. Ils sont très nombreux, par exemple : le benzopyrène, présent dans la fumée de cigarette, le trichloréthylène, utilisé comme solvant dans les pressings...

QU’EST-CE QUE LA MÉTAGÉNOMIQUE ?
Le génome donne de nombreuses informations sur un individu. Cependant, le fonctionnement de nos cellules et de notre corps est également influencé par les quelques centaines de milliards de bactéries qui le colonisent. L’ADN de toutes ces bactéries correspond au métagénome.
L’analyse du métagénome d’un individu est importante car celui-ci influence le développement de certaines maladies comme le diabète, l’obésité ou encore certains cancers. De nouvelles thérapies reposent sur la métagénomique pour soigner certains cancers.

LA MÉDECINE GÉNOMIQUE PERSONNALISÉE
Identifier les gènes responsables de certaines maladies
Pour mieux soigner les maladies, il est nécessaire de connaître leurs causes. Analyser l’ADN pour trouver les gènes qui en sont responsables permet des diagnostics et pronostics (prévision de l’évolution d’une maladie) plus sûrs.
En 2016, les gènes responsables de plus de la moitié des 7 275 maladies monogéniques (maladie provoquée par la mutation d’un seul gène) recensées ont été identifiés. Ces performances ont été rendues possibles grâce au perfectionnement en temps et coût du séquençage et du génotypage de l’ADN. Pour que cette identification soit pertinente, il est nécessaire de rassembler une importante base de données de génomes de personnes saines ou malades afin de séquencer, analyser et comparer les données.

Adapter les traitements aux gènes des individus
Depuis peu, la médecine se rend compte des limites de donner le même traitement à différents patients atteints d’une même maladie. Les taux de réponse aux traitements traditionnels varient entre 20 et 80 %. Les différences génétiques individuelles peuvent être plus ou moins responsables de l’efficacité des traitements.
Dans le cadre du traitement du cancer, les différents traitements possibles pourront être testés sur les cellules tumorales du patient. Séquencer les tumeurs peut également permettre de trouver le traitement le plus efficace.
En juin 2016, la France se lance officiellement dans la bataille mondiale de la médecine génomique personnalisée avec le plan « France Médecine Génomique 2025 ».  Ce dernier vise notamment à intégrer le séquençage de l’ADN dans la prise en charge des patients. Pour cela, le plan prévoit de déployer un réseau de douze plateformes de séquençage à haut débit du génome couvrant l’ensemble du territoire.

    
LES ENJEUX DE LA MÉDECINE GÉNOMIQUE PERSONNALISÉE
La médecine génomique suscite de nombreux espoirs. A court/moyen terme, elle révolutionnera la médecine en donnant les bons traitements ciblés directement sur le patrimoine génétique. A plus long terme, elle permettra également, en comprenant les mécanismes génétiques à l’origine des maladies monogéniques, de développer de nouvelles thérapies qui corrigent l’ADN pour soigner les cellules malades.

Le développement de la médecine génomique personnalisée pose également de nombreuses questions pratiques et éthiques.

D’un point de vue pratique :

*         Pour fonctionner correctement, la médecine génomique nécessite un nombre important de séquençages d’ADN de personnes saines et malades. C’est uniquement par de larges études qu’il sera possible d’identifier les marqueurs génétiques qui permettront de proposer des traitements adaptés aux patients.
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*         La seule compréhension du génome humain ne suffit pas. L’être humain est un écosystème constitué de son génome mais aussi du génome des bactéries qui le colonisent. Pour progresser dans la médecine génomique personnalisée, il faut également prendre en compte la métagénomique et l’épigénétique (mécanismes qui agissent sur l’expression de l’ADN). Là encore, l’analyse poussée des données d’un grand nombre de patients sera nécessaire.
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*         L’entrée de la génétique dans l’ère du big data requiert l’acquisition de supercalculateurs et d’algorithmes pour pouvoir traiter d’énormes bases de données.
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*         La sécurité des données est un dernier enjeu si on cherche à constituer une importante base de données de génomes humains.
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D’un point de vue éthique :
*         Les pratiques doivent être encadrées afin d’éviter certaines dérives comme le choix de gènes ou de gamètes lors de la procréation médicalement assistée par exemple.
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*         L’analyse de l’ADN permet de connaître les prédispositions génétiques d’un individu sur de nombreuses maladies. Mais on peut se demander s’il est préférable de vivre dans l’ignorance ou de connaître les risques de développer une maladie génétique ? Actuellement, en France, seuls des tests ciblés sur des gènes qui pourraient être responsables de maladies sont réalisés sur prescription médicale.

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Maladie de Huntington : prédire sa survenue ?

SCIENCE 27.08.2013

Deux facteurs génétiques impliqués dans l’âge de survenue de la maladie neurodégénérative de Huntington viennent d’être identifiés. Ils codent des protéines associées à la réponse au stress oxydatif
stress oxydatif
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et permettraient de compenser les effets de la maladie, pour en limiter les symptômes.

Deux nouveaux gènes modulant l’âge de début de la maladie de Huntington ont été découverts. Cette redoutable maladie héréditaire entraine une neurodégénérescence chez les adultes porteurs de l’anomalie génétique associée. Ces personnes développent progressivement des symptômes psychiques (dépression, agressivité, agitation…), des troubles cognitifs (troubles de la mémoire, confusion…) ainsi que des problèmes moteurs : troubles de l’équilibre, de l’élocution, de la déglutition...
L’âge de survenue des symptômes est corrélé à l’anomalie génétique portée par les patients. La maladie de Huntington est liée à une répétition excessive du codon CAG dans le gène HD. Plus ces répétitions sont nombreuses, plus la maladie survient tôt, autour de l’âge de 30 ans. Et à l’inverse, plus le nombre de répétition est faible, plus la maladie est retardée, avec l’apparition des premiers troubles moteurs autour de 50 ans. Néanmoins, il existe une variabilité individuelle qui fait dire que d’autres facteurs influenceraient l’âge d’apparition des symptômes.

Deux gènes identifiés
Pour en savoir plus, des équipes Inserm* se sont intéressées à deux gènes suspectés de jouer un rôle dans la maladie : OGG1 et XPC. Ils codent pour des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et la réponse au stress oxydatif**. « Ces mécanismes semblant importants dans le développement des maladies neurodégénératives », expliquent les Dr Janet Hall et Alexandra Durr, coauteurs des travaux.
Les chercheurs ont étudié les polymorphismes
polymorphismes
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
de ces deux gènes chez 299 patients issus d’une cohorte et les ont comparés avec ceux de 582 personnes non malades, servant de témoins. Ils ont identifié deux combinaisons de séquence de ces gènes associées à un âge plus précoce de début de la maladie, indépendamment du nombre de répétitions CAG. L’hypothèse est qu’ils pourraient entrainer une perte de fonction de la protéine XPC et probablement de son niveau d’expression et/ou modifier l’activité d’OGG1, influençant ainsi la sensibilité de la protéine au stress oxydatif.

Le rôle du stress oxydatif à explorer
« A ce stade, une bonne réparation de l’ADN et une protection cellulaire efficace contre le stress oxydatif apparaissent comme des remparts directs ou indirects contre le début des symptômes », clarifient les chercheuses. « Ces mécanismes nécessaires pour préserver l’intégrité des cellules pourraient compenser les effets de la neurodégénérescence et permettre de retarder les manifestations de la maladie pendant un certain temps », estiment-elles. « Le pouvoir pronostic de ces deux gènes reste à vérifier sur une plus grande cohorte. Mais si, dans le futur, nous parvenons à développer un médicament préventif pour retarder le début des symptômes, ces modificateurs génétiques permettront de mieux prioriser les patients », concluent-elles.
 
Note :
* Unité 612 Inserm/Institut Curie, Orsay et Unité 975 Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie, Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris.
** Le stress oxydatif correspond à une agression des molécules qui constituent nos cellules (protéines, lipides, sucres, ADN). Il est dû aux radicaux libres, des molécules qui proviennent de l’oxygène que nous respirons.

Source :
Berger et coll. The impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs
SNPs
Variations d’une seule paire de bases du génome entre individus d’une même espèce.
) in OGG1 andXPC on the age at onset of Huntington disease. Mutat Res, édition en ligne du 2 juillet 2013

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