La composition du microbiote digestif influence la réponse immunitaire anti-tumorale après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

18 Juil 2023 | Par Inserm (Salle de presse) |
Cancer | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Des équipes du service d’hématologie greffe de l’hôpital Saint-Louis AP-HP, d’Université Paris Cité, de l’Inserm, d’INRAE et de l’université de Genève ont décrypté l’impact des modifications du microbiote digestif sur le système immunitaire des patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques et suite à la prise d’un antibiotique. Les résultats de cette étude, coordonnée par le Dr David Michonneau, ont fait l’objet d’une publication le 17 juillet 2023 au sein de la revue Cell Host & Microbe.

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)1, cellules précurseuses de toutes les cellules du sang, est un des traitements curatifs des cancers hématologiques. Malgré l’efficacité de cette allogreffe, la rechute de ces hémopathies malignes reste la première cause de décès dans les cinq ans qui suivent une allogreffe2.
En 2017, l’étude ALLOZITHRO3, promue par l’APHP, a mis en évidence une augmentation du risque de rechute des hémopathies malignes après une allogreffe de CSH chez des patients recevant de l’azithromycine, un antibiotique de type macrolide, une des grandes familles d’antibiotiques.
L’équipe de recherche a ainsi étudié des échantillons de selles et de sang collectés prospectivement chez 55 patients afin de déterminer si la prise de cet antibiotique était associée à des modifications du microbiote digestif (modifications de la composition en micro-organismes du tube digestif) et donc possiblement à des modifications de la réponse immunitaire anti-tumorale.
Les échantillons de selles des patients ont été conservés grâce aux collections d’échantillons biologiques du Pr Jérôme Le Goff (service de Virologie, hôpital Saint-Louis, AP-HP) et à la collection nationale de ressources biologiques Cryostem, dédiées aux complications post-allogreffes. Ces échantillons ont pu être analysés par les équipes de l’unité U976 Immunologie Humaine, Pathophysiologie, Immunothérapie (Dr David Michonneau, Pr Jérôme Le Goff) et l’équipe Phylogénie et Physiologie du microbiote humain de l’Institut MICALIS – INRAE, AgroParisTech, Université Paris-Saclay (Dr Patricia Lepage).

Les équipes de recherche ont ainsi montré qu’il est possible de classer les populations bactériennes composant le microbiote digestif de ces patients allogreffés et recevant de l’azithromycine ou un placebo en quatre ensembles distincts, avec des compositions bactériennes spécifiques, appelés « entérotypes4 ». Ces entérotypes peuvent alors être associés soit à la rechute soit à la rémission complète un an après la greffe.

Il a été ensuite démontré qu’au sein de ces entérotypes, certaines espèces bactériennes étaient spécifiquement associées à une signature métabolique et immunitaire particulière. Ainsi, les patients de l’entérotype 2 étaient en rémission complète dans 95% des cas, avec un effet protecteur d’un taxon de Bacteroides et de Prevotella. Alors qu’à l’inverse, la présence de Bacteroides affiliés à l’espèce fragilis (Bfra) était liée à un sur-risque de rechute. La présence de ces bactéries Bfra est non seulement associée à une signature métabolique et à des espèces virales (bactériophages)5 spécifiques dans les selles, mais également à des métabolites bactériens et à un profil immunitaire spécifiques dans le sang. Ainsi, les patients porteurs de Bfra présentaient une proportion plus importante de lymphocytes T épuisés. Ces cellules immunitaires, initialement capables de reconnaître et détruire des cellules cancéreuses, expriment dans ce contexte des marqueurs particuliers (TIGIT, PD1 et TOX) qui réduisent leur capacité à développer une réponse anti-tumorale efficace après une allogreffe de CSH.
Ces résultats montrent ainsi que les communautés microbienne et virale du microbiote digestif peuvent être influencées par la prise d’un antibiotique comme l’azithromycine, ce qui peut impacter directement la capacité du système immunitaire à lutter efficacement contre des cellules cancéreuses. Ces données ouvrent la voie vers des thérapies visant à moduler la composition du microbiote digestif pour la prévention des rechutes après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
 
[1] Cellules de la moelle osseuse. Ces cellules souches se divisent et se différencient pour donner les différentes cellules qui composent le sang : les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes. Ces cellules souches hématopoïétiques peuvent être recueillies chez le donneur par un prélèvement périphérique (à partir d’une veine).
[2] Il s’agit d’une transfusion d’un « greffon » composé de cellules souches de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques) provenant d’un donneur compatible avec le patient receveur. Le donneur est soit issu de la famille du receveur, soit identifié sur le registre national des donneurs volontaires de moelle osseuse.
[3] Bergeron et al., JAMA, 2017
[4] Signature microbiologique spécifique définie par la distribution des différents genres bactériens co-existant dans le microbiote digestif d’un patient
[5] Les bactériophages sont des espèces virales pathogènes pour les bactéries et capables d’induire une lyse spécifique des espèces bactériennes qu’ils infectent.

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Vers une meilleure compréhension du rôle des hormones masculines chez les femmes atteintes de sclérose en plaques

27 Mar 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

L’image montre la région cérébrale où l’on induit classiquement la démyélinisation. Les cellules rouges correspondent à l’ensemble des cellules microgliales ayant des propriétés inflammatoires quand la démyélinisation vient de se produire. Si le processus de régénération spontanée de la myéline est efficace, leur caractère inflammatoire s’atténue ensuite au profit d’un caractère anti-inflammatoire et pro-régénératif. Les cellules vertes sont une sous-population de ces cellules microgliales qui deviennent anti-inflammatoires. © Zahaf et al.
La sclérose en plaques, maladie auto-immune pour laquelle il n’existe pas encore de traitement curatif, touche trois femmes pour un homme. Face à ce constat, des scientifiques s’intéressent au rôle des hormones sexuelles pour mieux comprendre les différences entre hommes et femmes face à la maladie ainsi que sa progression. Une équipe de recherche menée par la chercheuse Inserm Elisabeth Traiffort au sein de l’unité U1195 « Maladies et hormones du système nerveux » (Inserm/Université Paris-Saclay) vient de montrer que même si les hormones masculines – les androgènes – sont présentes à des taux très faibles chez les femmes, leur présence est nécessaire pour régénérer la gaine de myéline qui est détruite dans la sclérose en plaques. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune. Sous sa forme la plus fréquemment rencontrée, dite récurrente-rémittente[1] qui représente 85% des cas, elle se traduit par des poussées inflammatoires au cours desquelles les cellules immunitaires des patients s’attaquent à la myéline du système nerveux central et la détruisent (voir encadré). Ce phénomène entraine des lésions qui provoquent des troubles notamment moteurs, sensitifs ou visuels.
Ces symptômes sont réversibles au début de la maladie, grâce à la réparation spontanée de la myéline détruite. Cependant, avec le temps, les symptômes deviennent peu à peu irréversibles, ce qui reflète l’échec du processus de réparation et fait entrer les patients dans la phase progressive de la maladie. Si les traitements actuels permettent de réduire la fréquence et la sévérité des poussées inflammatoires améliorant donc la qualité de vie des patients, ils restent néanmoins inefficaces contre la progression de la maladie.
 

Qu’est-ce que la myéline ?
Un axone est le prolongement unique par lequel un neurone communique avec sa cellule cible. La myéline est une membrane biologique qui s’enroule autour des axones pour constituer une gaine. La gaine de myéline sert à isoler et à protéger les fibres nerveuses. Elle joue aussi un rôle d’accélérateur de la vitesse de propagation des messages nerveux transportant l’information le long de l’axone. La démyélinisation consiste en la destruction de la gaine de myéline suite à l’attaque du système nerveux.


La recherche actuelle vise ainsi à mieux appréhender les mécanismes de la maladie et à développer de nouvelles pistes thérapeutiques qui permettraient d’éviter l’entrée des patients dans la phase progressive, notamment en favorisant la régénération de la myéline. La chercheuse Inserm Elisabeth Traiffort et son équipe au sein de l’unité « Maladies et hormones du système nerveux » (Inserm/Université Paris-Saclay) s’attèlent par exemple à mieux comprendre les différences entre les femmes et les hommes face à la sclérose en plaques, afin de déterminer s’il pourrait être bénéfique, voire nécessaire, d’adapter la prise en charge thérapeutique en fonction du sexe des patients. Rappelons que la maladie est essentiellement féminine, puisque trois patients sur quatre sont des femmes.
Investiguer le rôle des androgènes chez les femmes
Si l’environnement hormonal des hommes et des femmes est très différent, il ne peut néanmoins être restreint à l’existence de taux élevés d’androgènes chez les hommes et de taux fluctuants d’estrogènes et de progestérone chez les femmes. Ainsi, on sait que les hommes produisent eux-aussi des estrogènes, en particulier dans le cerveau où l’on trouve l’enzyme permettant de convertir les androgènes en estrogènes, tandis que les femmes produisent elles de petites quantités d’androgènes. C’est sur ce dernier aspect que la chercheuse Inserm Elisabeth Traiffort et ses collègues se sont focalisés dans leur dernière étude.
Des travaux avaient déjà montré que les androgènes protègent les neurones dans le système nerveux central des hommes atteints de formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques et induisent la régénération des gaines de myéline détruites chez le mâle, dans des modèles animaux de la maladie. Mais quel est le rôle des petites quantités d’androgènes que l’on retrouve aussi dans le système nerveux central des femmes ? Les androgènes, présents à des taux bien plus faibles que chez les hommes, peuvent-ils aussi avoir un impact sur la progression de la maladie chez les patientes ?

Les scientifiques ont travaillé avec des modèles animaux de la maladie mais également à partir de tissus de patients issus de banques de dons d’organes. Ils ont d’abord montré que dans les régions où la myéline est détruite, le récepteur AR qui permet aux androgènes de transmettre leur signal est fortement exprimé dans le tissu nerveux des femmes atteintes de sclérose en plaques, comme dans celui de souris femelles utilisées comme modèles de la maladie. Cette observation suggérait l’existence d’un rôle essentiel des androgènes au niveau du tissu démyélinisé des femmes atteintes.
En accord avec cette hypothèse, les scientifiques ont montré que même s’ils ne sont présents qu’en faible quantité chez les souris femelles, les androgènes ont bien une action favorisant une régénération optimale de la myéline détruite. En effet, lorsque les signaux transmis par les androgènes sont totalement absents, cette régénération est fortement réduite.
Enfin, d’autres observations menées chez l’animal et dans les tissus humains suggèrent que ces mêmes androgènes ont aussi des effets anti-inflammatoires majeurs dans le tissu nerveux démyélinisé des femelles contrairement à ce qui est observé chez les mâles. Les effets bénéfiques des androgènes chez les femmes atteintes de sclérose en plaques pourraient donc également être liés à la diminution du niveau d’inflammation locale, dans les zones où la myéline est détruite. Ce résultat est intéressant si l’on considère l’hypothèse actuelle selon laquelle la progression de la maladie pourrait être étroitement associée aux cellules inflammatoires résidant dans le tissu nerveux.
« Alors que les faibles taux d’androgènes détectés chez les femmes pouvaient laisser présager un rôle mineur pour ces hormones dans la maladie, nous montrons que ce n’est pas le cas. Nos données suggèrent l’utilisation de doses appropriées d’androgènes chez les femmes atteintes de sclérose en plaques et la nécessité de prendre en considération le sexe du patient dans l’approche thérapeutique de cette pathologie et vraisemblablement des autres pathologies mettant en jeu une destruction de la myéline du système nerveux central », conclut Elisabeth Traiffort.
 
Ces travaux ont été réalisés avec le soutien de la Fondation ARSEP.
 
[1] Il existe deux modes évolutifs de la maladie. La forme récurrente-rémittente est la plus fréquente. Elle représente 85% des cas au début de la maladie. Son évolution se fait sous forme de poussées, avec l’apparition de symptômes en quelques heures ou en quelques jours, souvent associés à une fatigue extrême et inhabituelle évocatrice du diagnostic. Puis, les symptômes disparaissent totalement ou partiellement en quelques semaines. La forme progressive dite ‘primaire’ ne représente que 15% des cas. Elle correspond à une aggravation lente et continue des symptômes neurologiques, sans poussées et sans rémission.

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Prédire l’apparition de troubles anxieux dès l’adolescence grâce à l’intelligence artificielle

09 Jan 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie | Santé publique

L’angoisse est une caractéristique commune à tous les troubles anxieux, troubles psychiatriques les plus répandus à l’adolescence. Environ un adolescent sur trois est concerné. Certains de ces troubles – comme le trouble panique ou le trouble d’anxiété généralisée[1] – ont tendance à apparaître un peu plus tard dans la vie, ou à se consolider au début de l’âge adulte. Par conséquent, la détection des individus à risque élevé de développer une anxiété clinique (qui remplit des critères de diagnostic précis) est cruciale. Pour la première fois, une équipe dirigée par les chercheurs Inserm Jean-Luc Martinot et Éric Artiges, au sein du laboratoire Trajectoires développementales et psychiatrie (Inserm/ENS Paris-Saclay) et du Centre Borelli[2] (CNRS/Université Paris-Saclay), a recherché des prédicteurs de l’apparition de troubles anxieux à l’adolescence. Ils ont suivi l’évolution de la santé mentale d’un groupe d’adolescents de 14 ans à 23 ans. Grâce à l’intelligence artificielle, ils ont identifié les signes avant-coureurs les plus prédictifs à l’adolescence de l’apparition de troubles anxieux chez ces jeunes adultes. Les résultats de cette étude sont publiés dans Molecular Psychiatry.
Une personne souffre de troubles anxieux lorsqu’elle ressent une angoisse forte et durable sans lien avec un danger ou une menace réelle, qui perturbe son fonctionnement normal et ses activités quotidiennes. Ces troubles, dont la fréquence est élevée dans la population générale (environ 21 % des adultes seraient concernés au moins une fois au cours de leur vie) débutent souvent dans l’enfance ou pendant l’adolescence. Ainsi, un meilleur repérage dans ces tranches d’âge éviterait une aggravation des symptômes au cours de la vie.
De précédentes études ont mis en avant le pouvoir prédictif de l’intelligence artificielle dans le cadre de maladies psychiatriques comme la dépression ou encore les addictions[3]. Mais aucune étude ne s’était jusqu’alors intéressée à la recherche de prédicteurs des troubles anxieux.
Des chercheurs et chercheuses au sein du laboratoire Trajectoires développementales et psychiatrie (unité 1299 Inserm) au Centre Borelli (unité 9010 CNRS) ont tenté de détecter des signes avant-coureurs, à l’adolescence, de l’apparition de troubles anxieux à l’âge adulte.
Les scientifiques ont pour cela suivi un groupe de plus de 2 000 adolescents et adolescentes européens âgés de 14 ans au moment de leur inclusion dans la cohorte Imagen[4]. Les volontaires de l’étude ont rempli des questionnaires en ligne renseignant sur leur état de santé psychologique à 14, 18 et 23 ans. Le suivi dans le temps des volontaires a permis de mesurer l’évolution du diagnostic de l’anxiété.
Une étude d’apprentissage statistique poussée s’appuyant sur un algorithme d’intelligence artificielle a ensuite permis de déterminer si certaines des réponses formulées à l’adolescence (14 ans) avaient une incidence sur le diagnostic individuel de troubles anxieux à l’âge adulte (18-23 ans).
Trois grands prédicteurs ou signes avant-coureurs ont été mis en évidence, dont la présence à l’adolescence augmente significativement le risque statistique de troubles anxieux à l’âge adulte. Il s’agit du neuroticisme, du désespoir, et de symptômes émotionnels.

Le neuroticisme désigne une tendance persistante à ressentir des émotions négatives (peur, tristesse, gêne, colère, culpabilité, dégoût), une mauvaise maîtrise des pulsions, et une inadaptation face aux stress.
Le désespoir est associé à un faible score de réponses faites aux questionnaires évaluant l’optimisme et la confiance en soi.
Les symptômes émotionnels recouvrent les réponses aux questionnaires indiquant des symptômes tels que « des maux de tête/ d’estomac » ; « beaucoup de soucis, souvent inquiet » ; « souvent malheureux, abattu ou larmoyant » ; « nerveux dans les nouvelles situations, perd facilement confiance » ; « a facilement peur ».

Une partie de l’étude s’est par ailleurs intéressée à l’observation du cerveau des volontaires à partir d’examens d’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Comme le développement du cerveau implique un changement de volume de différentes régions cérébrales à l’adolescence, les chercheurs ont voulu identifier dans ces images une modification éventuelle du volume de la matière grise qui pourrait être prédictive de futurs troubles anxieux.
Si l’imagerie n’a pas permis d’améliorer la performance de prédiction des troubles anxieux dans leur ensemble par rapport aux seules données issues des questionnaires, elle pourrait néanmoins permettre de déterminer plus précisément un type de trouble anxieux vers lequel une personne est susceptible d’évoluer.
« Notre étude révèle pour la première fois qu’il est possible de prédire de façon individualisée, et ce dès l’adolescence, l’apparition de troubles anxieux futurs. Ces prédicteurs ou signes avant-coureurs identifiés pourraient permettre de détecter les personnes à risque plus tôt et de leur proposer une intervention adaptée et personnalisée, tout en limitant la progression de ces pathologies et leurs conséquences sur la vie quotidienne », explique Jean-Luc Martinot, directeur de recherche à l’Inserm et pédopsychiatre, co-auteur de l’étude.

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Des réseaux cérébraux associés aux ruminations mentales et leur évolution chez le jeune adulte

09 Oct 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Une étude décrit pour la première fois les réseaux cérébraux associés aux ruminations mentales ces pensées répétitives, et leur évolution entre les âges de 18 et 22 ans. Ce travail mené par l’équipe Inserm « Trajectoires développementales en psychiatrie » (Inserm/ENS Paris-Saclay) au sein du Centre de mathématiques appliquées Borelli[1] montre également une association entre les réseaux cérébraux des ruminations et certains symptômes psychiatriques. Les chercheurs se sont appuyés sur la cohorte IMAGEN destinée à explorer la santé mentale de jeunes européens à partir de 14 ans. Ce travail, publié dans la revue Molecular Psychiatry, fournit des pistes pour la prévention en santé mentale.

Les ruminations sont des pensées répétitives, avec le sentiment de tourner en boucle. Elles se manifestent fréquemment au cours de la transition de l’adolescence vers le stade de jeune adulte, et sont liées notamment aux difficultés de l’entrée dans la vie adulte.
La littérature décrit trois types de ruminations. Les ruminations « réflexives » ne sont pas négatives ; elles visent à chercher une solution à un problème et peuvent faire partie d’un processus de réflexion (trouver un logement, un emploi, etc.). Les ruminations « soucieuses » sont liées à des situations complexes ou conflictuelles, avec des difficultés à prendre du recul (soucis professionnels, difficultés financières, etc.). Enfin, le troisième type de ruminations est de nature « dépressive » avec des pensées noires répétitives sur sa situation ou son avenir.
Fréquentes chez les adolescents, ces dernières peuvent s’associer à des états d’anxiété, d’agressivité, de dépression, ou encore des addictions. Considérées comme un facteur de risque de maladie psychiatrique, elles précèdent le plus souvent l’apparition de troubles à l’âge adulte. C’est pourquoi il est important de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui leur sont associés.

C’est dans cet objectif qu’une équipe menée par les chercheurs Inserm Jean-Luc Martinot et Eric Artiges au sein du laboratoire « Trajectoires développementales en psychiatrie » s’est intéressée pour la première fois aux réseaux cérébraux associés aux différents types de ruminations au cours de la transition du stade adolescent à jeune adulte.
À cette fin, l’équipe a étudié 595 jeunes inclus dans la cohorte européenne IMAGEN[2] et suivis entre les âges de 18 à 22 ans.

Des réseaux spécifiques associés aux ruminations
Les jeunes ont passé des IRM fonctionnelles au repos. Cette technique de neuroimagerie permet de suivre l’activité cérébrale spontanée dans toutes les régions du cerveau.
« Lors de cet examen, les sujets n’avaient aucune consigne et étaient laissés libres de leurs pensées. De sorte que les profils « ruminateurs » se sont laissés aller à leurs ruminations », précise Jean-Luc Martinot.
Ces jeunes ont aussi répondu à des questionnaires pour mesurer la fréquence et le type de leurs ruminations, et évaluer la présence éventuelle de symptômes psychiatriques.
En premier lieu, les chercheurs ont recoupé l’imagerie et les réponses aux questionnaires à 18 ans, en utilisant un modèle mathématique innovant. Cela leur a permis d’associer chaque type de rumination à l’activité simultanée de deux à trois réseaux cérébraux spécifiques.
Ils ont par exemple montré qu’à 18 ans les ruminations « soucieuses » s’appuyaient sur des réseaux cérébraux engageant l’hippocampe et le lobe frontal. Les ruminations « dépressives » apparaissaient, elles, associées à d’autres réseaux engageant le noyau thalamique et une partie du lobe frontal.

Des changements à 22 ans
Ce travail a ensuite été renouvelé chez ces mêmes participants à l’âge de 22 ans, afin d’évaluer comment les ruminations et les processus cérébraux associés évoluaient au cours du temps.
 « A cet âge de leur vie, les jeunes adultes montraient une diminution des ruminations « soucieuses » en faveur de ruminations « réflexives », explique Jean-Luc Martinot,  ceci suggère  qu’entre 18 et 22 ans, période de transition vers l’adulte, ils et elles ont acquis une meilleure capacité d’adaptation aux émotions négatives et une meilleure aptitude à la prise de décision ».
Cela se traduit concrètement au niveau cérébral : en passant d’un type de rumination à un autre, les chercheurs ont constaté que les réseaux cérébraux activés chez les participants étaient également refaçonnés.
Dans la suite de l’étude, l’équipe a enfin montré que les réseaux cérébraux associés aux différents types de rumination étaient par ailleurs associés à certains symptômes psychiatriques. Plus précisément, l’activité d’un réseau associé aux ruminations soucieuses était aussi associée à des symptômes « internalisés » (anxiété, nervosité, retrait, etc.). L’activité d‘un réseau associé aux ruminations « dépressives » était aussi associée à des symptômes « extériorisés » (agitation, irritabilité, recours aux passages à l’acte, à des substances, etc.).
« Ce travail révèle des liens entre l’évolution des ruminations mentales et l’évolution de symptômes psychiatriques, par l’intermédiaire de changements fonctionnels du cerveau à la fin de l’adolescence. Deux types de ruminations peuvent précéder des symptômes psychiatriques. Ces données pourraient contribuer au développement des approches préventives chez les jeunes adultes », conclut Jean-Luc Martinot.
[1] Le Centre Borelli est sous tutelle CNRS/ ENS Paris-Saclay/ Université Paris-Saclay/ Université Paris-Cité/ Inserm/ Service de santé des armées
[2] Co-fondée par Jean -Luc Martinot, la cohorte IMAGEN est destinée à suivre la santé mentale d’adolescents à partir de 14 ans à l’aide de données psychologiques, cliniques, environnementales, et d’imagerie du cerveau.

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