Un outil pour prédire le déclin cognitif dans la maladie de Parkinson 10 ans après son apparition

COMMUNIQUÉ | 29 JUIN 2017 - 14H21 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une étude internationale à laquelle ont participé des médecins de l’AP-HP et des chercheurs de l’Inserm, de l’UPMC, et du CNRS au sein de l’ICM s’est penchée sur l’identification d’un score clinico-génétique prédictif du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Le déclin cognitif est une des caractéristiques les plus handicapantes qui se manifeste chez certains patients au cours de la maladie de Parkinson. Pouvoir prédire son apparition dix ans après le déclenchement de la maladie représente un intérêt majeur pour la prise en charge et la mise en place d’essais cliniques ciblés pour ces patients.
Cette étude, publiée dans The Lancet Neurology et financée notamment par les NIH, associe des équipes américaines de  la Harvard Medical School et de Brigham and women’s hospital (Boston).

Après quelques années de vie avec la maladie de Parkinson, les patients peuvent souffrir de déficits des fonctions cognitives, en plus des troubles du mouvement qui caractérisent la maladie. Dans cette étude, les chercheurs ont construit un algorithme pour identifier les patients les plus sujets au déclin cognitif. Il a été conçu à partir des données cliniques et génétiques issues de 9 cohortes de patients atteints de la maladie de Parkinson en Europe et en Amérique du Nord, soit près de 3200 patients suivis pendant 30 ans, de 1986 à 2016.
En France, la cohorte DIG-PD promue par l’AP-HP et coordonnée par le Pr Jean-Christophe Corvol du Département de Neurologie et responsable du Centre d’Investigation Clinique à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, est issue du projet, appelé « Interaction gène/médicament et maladie de Parkinson – DIG-PD ». La cohorte française a suivi plus de 400 patients annuellement pendant 6 années.

Plusieurs facteurs ont été pris en compte et analysés. L’âge de déclenchement de la maladie, la sévérité motrice et cognitive, le niveau d’éducation, le sexe, la dépression ou encore la mutation du gène de la β-glucocérébrosidase s’avèrent être les prédicteurs les plus importants du déclin cognitif et ont été ajoutés au modèle prédictif développé par les chercheurs. L’étude révèle également que l’éducation aurait un rôle dans la survenue du déclin et que ce facteur serait associé à une « réserve cognitive » dont les patients disposeraient.

A partir de ces données, le score clinique développé par les chercheurs prédit de manière précise et reproductible l’apparition des troubles cognitifs dans les 10 ans qui suivent le déclenchement de la maladie. Il a été mis au point grâce à des analyses génétiques et cliniques issues des 9 cohortes, soit plus de 25 000 données associées analysées.

Cet outil représente un intérêt majeur pour le pronostic du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il pourrait également permettre d’identifier de manière plus précise les patients à haut risque de développer de tels troubles pour leur permettre d’anticiper une prise en charge adaptée ou de participer à des essais cliniques ciblés.

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La première classification moléculaire des tumeurs hypophysaires ouvre de multiples champs de recherche

COMMUNIQUÉ | 11 FÉVR. 2020 - 12H23 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

Les tumeurs hypophysaires, deuxièmes tumeurs cérébrales les plus fréquentes, disposent désormais d’une classification moléculaire précise, complète et objective, avec la perspective de mieux prédire et comprendre le comportement de certains sous-types de tumeurs et d’ajuster les traitements. C’est ce que révèle une étude réalisée par les équipes de recherche de l’Institut Cochin (Inserm, Université de Paris, CNRS), associées à l’Hôpital Foch et l’Hôpital Cochin AP-HP, publiée début janvier dans la revue internationale Cancer Cell (publication complète ici).

 Les tumeurs hypophysaires touchent aujourd’hui près d’un habitant sur 1000, mais elles restent encore mal connues et de nombreuses interrogations existent autour de la mutation de leurs gènes. Ces tumeurs ont pourtant une incidence capitale sur le mode de vie des patients : elles sécrètent plus ou moins d’hormones qui vont donner lieu notamment à des maladies rares. Le Dr Stéphane Gaillard, neurochirurgien à l’hôpital Foch et spécialiste de l’hypophyse explique : « Ces tumeurs sont particulièrement difficiles à identifier car les symptômes sont tardifs. Nous devons progresser dans la maitrise de ces tumeurs, ouvrir de nouveaux champs de recherche scientifiques et permettre de mieux comprendre la mutation de ces dernières pour améliorer les traitements disponibles. C’est de ce constat que nous sommes parti pour débuter cette étude qui a abouti à une nouvelle classification des tumeurs hypophysaires, basée sur une étude moléculaire de pointe ».
 
Une classification qui tend vers le premier profil génomique de ces tumeurs
La classification finalisée de la nouvelle étude « Hypophys-omics » parue dans la revue Cancer Cell le 13 janvier 2020 permet de consolider la connaissance de ces tumeurs, leurs évolutions et surtout de comprendre comment mieux les soigner en empêchant notamment la sécrétion d’hormones excessives à l’origine de la dégradation des conditions de vie du patient. Elle met en valeur le profil génomique de ces tumeurs, une première au niveau international, alors que celles-ci étaient précédemment encore triées selon des données purement endocrinologiques et anatomopathologiques et sans prendre en compte les spécificités de chacune d’entre elles (sécrétion d’hormone, récidive, évolution des gènes de la tumeur …).
Cette étude ouvre désormais le champ des possibles autour de ces tumeurs à travers trois objectifs préalablement définis :

·       Consolider et ouvrir de nouvelles pistes sur la connaissance de ces tumeurs (en remettant en question certains postulats acquis jusqu’à présent).
·       Aller vers une médecine personnalisée avec des traitements plus adaptés, plus efficaces, plus ciblés en fonction du sous-type de tumeurs et de sa classification génomique.
·       Ouvrir de nouveaux champs de recherche – traitement, théranostique … – pour améliorer la qualité de vie des patients et limiter l’apparition de maladies rares.
 
Une recherche multidisciplinaire d’excellence, s’inscrivant dans plus de 40 ans de collaboration entre les hôpitaux Foch et Cochin AP-HP
Experts dans la génomique des tumeurs endocrines – qui consiste à réaliser des millions de mesures moléculaires, interprétables uniquement par des approches bio-informatique « big-data » -, le Pr Assié, du service d’endocrinologie de l’hôpital Cochin AP-HP et ses collègues de l’Institut Cochin (Inserm, Université de Paris) ont appliqué leur savoir-faire aux tumeurs hypophysaires, pour aboutir à cette première classification génomique de ces tumeurs.

Ce travail s’est appuyé sur 134 tumeurs collectées par l’équipe de neurochirurgie du Dr Gaillard à l’hôpital Foch. L’excellence neurochirurgicale – près de 300 tumeurs hypophysaires y sont opérées chaque année – s’est traduite dans cette étude par des échantillons de grande qualité, collectés dans des conditions optimales (certaines depuis 2008), avec une représentativité assez complète de tous les sous-types tumoraux, incluant les sous-types rares.
Ce partenariat recherche s’inscrit dans une collaboration clinique historique de plus de 40 ans entre le service de neurochirurgie de l’hôpital Foch et le service d’Endocrinologie de l’hôpital Cochin AP-HP, particulièrement effective dans les situations complexes et graves. Dans le cadre de ce partenariat multidisciplinaire, les profils moléculaires complexes de ces tumeurs ont pu être analysés à travers le prisme clinique endocrinologique, histologique et radiologique, notamment grâce à l’expertise anatomopathologique reconnue du Dr Villa et de ses collègues (hôpital Foch).

Plusieurs autres contributions essentielles sont à mentionner, notamment celle du au service d’endocrinologie de l’hôpital Ambroise-Paré AP-HP dirigé par le Pr Raffin-Sanson et celle du service d’anatomopathologie de l’hôpital Ambroise-Paré AP-HP dirigé par le Pr Emile.

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Une thérapie génique à l’essai pour traiter la myopathie myotubulaire

COMMUNIQUÉ | 25 MARS 2019 - 11H51 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Des chercheurs Inserm et CNRS de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert comment la myotubularine, protéine déficitaire dans la myopathie myotubulaire, interagit avec l’amphiphysine 2 et proposent de cibler cette dernière pour traiter les patients. Ces travaux sont parus le 20 mars 2019 dans Science Translational Medicine.

La myopathie myotubulaire est une maladie génétique rare, affectant environ un enfant sur 50 000. Elle est liée à une mutation sur le gène MTM1 situé sur le chromosome X et se manifeste par une diminution d’adhésion des cellules musculaires entre elles et une altération des fibres musculaires. Ce phénomène entraine une grande faiblesse musculaire, y compris au niveau respiratoire, et provoque un décès prématuré avec deux tiers des patients qui ne dépassent pas l’âge de deux ans. A ce jour, il n’existe pas de traitement.

En explorant les interactions de la myotubularine, protéine codée par le gène MTM1, avec une autre protéine, l’amphiphysine 2 codée par le gène BIN1, également exprimée dans les muscles et impliquée dans des myopathies similaires, l’ équipe Inserm « Physiopathologie des maladies neuromusculaires », avec la collaboration du CNRS, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) a découvert comment ces protéines travaillent ensemble et propose une nouvelle cible thérapeutique. De précédents travaux avaient en effet montré que la myotubularine et l’amphiphysine 2 peuvent interagir physiquement en se liant l’une à l’autre.

Pour explorer le lien fonctionnel entre les deux, les chercheurs ont développé un modèle de souris transgéniques déficitaires en MTM1 et ont croisé ces animaux avec d’autres souris dont certaines n’expriment pas BIN1 et d’autres qui au contraire, surexpriment ce gène. Ils n’ont obtenu aucun animal déficitaire à la fois en MTM1 et BIN1, prouvant qu’au moins l’une des deux protéines est nécessaire au développement des fibres musculaires et à la survie du fœtus. A l’inverse, et c’est la bonne surprise, la surexpression de BIN1 a permis de corriger la myopathie liée au déficit de MTM1 et d’obtenir une espérance de vie équivalente aux animaux sauvages. En analysant de plus près les muscles, les chercheurs ont constaté une organisation et une taille correcte des fibres musculaires avec une bonne adhésion des cellules entre elles. Ils ont donc fait l’hypothèse que MTM1 est un activateur de la protéine bin1 in vivo, et que fournir cette dernière en grande quantité pourrait permettre de se « passer » de MTM1.
Pour vérifier si BIN1 est une bonne cible thérapeutique, ils ont mené dans un second temps une expérience de thérapie génique chez des souris déficitaires en MTM1. Ils ont administré le gène BIN1 humain grâce à un vecteur viral de type AAV par injection systémique (intra-péritonéale) après la naissance des rongeurs. Cette intervention a nettement réduit les symptômes de la maladie et prolongé la survie des souris malades, à hauteur de celle de souris saines.

« Nous avons là la preuve de concept que le gène BIN1 humain présente un potentiel important pour traiter la myopathie myotubulaire liée à un déficit en myotubularine, avec un résultat spectaculaire chez la souris. Nous aimerions maintenant poursuivre ce développement avec des essais précliniques et espérons pouvoir proposer à terme un traitement aux patients actuellement confrontés à un désert thérapeutique », conclut Jocelyn Laporte, responsable de l’équipe Inserm qui a réalisé ces travaux.

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Troubles du spectre de l’autisme: une étude d’imagerie cérébrale inédite semble remettre en cause le modèle théorique dominant.

| 13 NOV. 2018 - 16H40 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Dans le cadre du programme scientifique InFoR-Autism*, soutenu par l’Institut Roche, une étude de neuroimagerie IRM s’est intéressée aux liens entre la connectivité anatomique locale et la cognition sociale chez des personnes présentant des troubles du spectre de l’autisme (TSA). Fruits de la collaboration entre la Fondation FondaMental, des chercheurs de l’Inserm, NeuroSpin (CEA Paris-Saclay) et les Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP, les résultats semblent remettre en question le modèle théorique dominant selon lequel les TSA proviendraient d’un déficit de connexions « longue-distance » entre des neurones situés d’un bout à l’autre du cerveau, associé à une augmentation de la connectivité neuronale à « courte distance », entre des zones cérébrales adjacentes. Publiés dans Brain, ces travaux pourraient, s’ils étaient confirmés à plus large échelle, ouvrir la voie à l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques.

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont des troubles du neuro-développement qui se caractérisent par des troubles de la communication, une altération des interactions sociales et des anomalies sensorielles et comportementales. Les travaux menés en génétique et en imagerie cérébrale suggèrent que des anomalies du développement du cerveau, concernant notamment la formation des réseaux neuronaux et le fonctionnement des synapses, pourraient participer à la survenue des TSA.

Ces dernières années, des travaux de neuroimagerie ont mis en évidence, chez des personnes présentant des TSA, des anomalies du fonctionnement de certaines aires cérébrales que l’on sait responsables du traitement des émotions, du langage ou encore des compétences sociales. Des travaux sur la connectivité cérébrale des personnes avec TSA ont notamment mis en évidence un déficit de connexions « longue distance » contrastant avec une augmentation de la connectivité « courte distance ». Ces résultats ont servi de base à l’élaboration d’un modèle théorique de compréhension des TSA, selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information observé (difficulté à appréhender une situation dans son ensemble, attention portée à certains détails) s’explique par une saturation d’informations traitées par le cerveau, liée à l’augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes.

Pour autant, le Pr Josselin Houenou, professeur de psychiatrie à l’UPEC, chercheur au sein de l’Inserm, praticien aux Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP et dernier auteur de l’étude publiée dans Brain, précise : « ce modèle repose sur l’étude de populations pédiatriques hétérogènes, comprenant des enfants autistes d’âges variables et à la symptomatologie très variée, et sur des méthodes de neuroimagerie peu spécifiques ne permettant pas de mesurer avec fiabilité la connectivité ‘’courte distance’’. »

Afin de tester le modèle actuel, les auteurs de cette étude ont utilisé une innovation conçue par Miguel Gevara, Jean-François Mangin et Cyril Poupon à NeuroSpin, à savoir un atlas spécifiquement dédié à l’analyse par tractographie de 63 connexions « courte distance » à partir d’images obtenues par IRM de diffusion (IRMd). L’IRMd permet de mettre en évidence in vivo les faisceaux de matière blanche du cerveau en mesurant la diffusion des molécules d’eau, notamment le long des axones. Il est alors possible par tractographie de reconstituer de proche en proche les trajets des faisceaux de fibres nerveuses représentés sous la forme d’un tractogramme.

Les auteurs ont pu ainsi étudier les liens entre la connectivité « courte distance » et la cognition sociale chez une population adulte homogène de personnes présentant des TSA, issues de la cohorte InFoR-Autism* (27 personnes présentant des TSA sans déficience intellectuelle et 31 personnes contrôle), cohorte offrant l’une des bases de données les plus riches par patient et par témoin.
« La puissance de la cohorte InFoR-Autism* réside dans la grande richesse des données recueillies pour chaque sujet inclus. Nous avons pu ainsi mettre en lien les résultats de neuroimagerie obtenus avec les scores de cognition sociale, mesurant l’habileté sociale, l’empathie, la motivation sociale, etc.) », rappelle le Dr Marc-Antoine d’Albis, Hôpital Henri Mondor, Inserm U955, premier auteur de l’étude.
Découverte d’un déficit de la connectivité cérébrale « courte distance » associé à un déficit d’interaction sociale et d’empathie

Les résultats obtenus montrent que les sujets souffrant de TSA présentent une diminution de la connectivité dans 13 faisceaux « courte distance », en comparaison avec les sujets contrôles. De plus, cette anomalie de la connectivité des faisceaux « courte distance » est corrélée au déficit de deux dimensions de la cognition sociale (à savoir, les interactions sociales et l’empathie) chez les sujets présentant des TSA.

Ces résultats préliminaires sont bel et bien en opposition avec le modèle théorique actuel selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information chez les personnes présentant des TSA s’explique par une augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes. Ils nécessitent maintenant d’être confirmés par des études menées chez des enfants présentant des TSA ainsi que l’explique le Pr Josselin Houenou.

Pour le Pr Josselin Houenou, « ces résultats sont préliminaires mais ils suggèrent que ces anomalies de la connectivité ‘’courte distance’’ pourraient être impliquées dans certains déficits de la cognition sociale présents chez les sujets autistes. Il est maintenant nécessaire de conduire des études similaires chez des enfants afin de confirmer les résultats obtenus chez les adultes. Les cohortes pédiatriques permettent des études chez des enfants d’âges – et donc de maturations cérébrales – variés et cela implique de prendre en compte une population de sujets bien plus importante.
Si ces premières conclusions étaient confortées, cela permettrait d’envisager le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les déficits de la cognition sociale. Par exemple, la stimulation magnétique transcrânienne pourrait être explorée car la connectivité cérébrale entre des zones adjacentes est localisée en superficie du cerveau. »

* InFoR-Autism
La Fondation FondaMental, l’Inserm, Inserm Transfert et l’Institut Roche sont partenaires depuis fin 2012 dans le cadre du programme scientifique InFoR Autism, dont l’objectif est de réaliser un suivi des variables cliniques, biologiques et d’imagerie cérébrale afin d’étudier la stabilité et l’évolution des TSA. Au total, 117 patient·e·s et 57 volontaires sain·e·s, âgé·e·s de 6 à 56 ans, ont été inclus dans l’étude. Il s’agit de l’une des cohortes proposant l’une des bases de données (cliniques, biologiques, eye tracking, et imagerie) les plus riches par patient et témoin.

POUR CITER CET ARTICLE :
SALLE DE PRESSE INSERM
Troubles du spectre de l’autisme: une étude d’imagerie cérébrale inédite semble remettre en cause le modèle théorique dominant.
LIEN :
https://presse.inserm.fr/troubles-du-spectre-de-lautisme-une-etude-dimagerie-cerebrale-inedite-semble-remettre-en-cause-le-modele-theorique-dominant/32971/

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