Maladies inflammatoires de l’intestin : les cellules immunitaires, fer de lance de la guérison

COMMUNIQUÉ | 11 JUIN 2020 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE




Cette image obtenue par microscope d’une coupe intestinale de souris témoigne de lésions importantes, de signes inflammatoires et d’une cicatrisation dysfonctionnelle de la muqueuse intestinale. ©Sonnenberg Lab

Les inflammations de l’intestin touchent de nombreux patients, avec des perspectives thérapeutiques souvent réduites. Le rôle du fer dans ces processus inflammatoires est de mieux en mieux documenté, permettant d’ouvrir de nouvelles pistes de traitements. Une étude collaborative entre l’équipe dirigée par la directrice de recherche Inserm Carole Peyssonnaux à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) et l’équipe de Greg Sonnenberg à New York (Weill Cornell Medicine) montre que l’hormone qui régule le niveau de fer dans l’organisme est produite par des cellules immunitaires lors d’une inflammation de l’intestin, et qu’elle contribue à réparer les lésions de la muqueuse intestinale. Ces travaux sont publiés dans la revue Science.

Les infections, les maladies chroniques inflammatoires de l’intestin (MICI) comme la maladie de Crohn ainsi que les cancers colorectaux sont associés à une inflammation de l’intestin. Chez les patients, la muqueuse intestinale peut alors être endommagée, et des saignements ainsi qu’une distribution altérée du fer dans l’organisme sont souvent observés.
Depuis plusieurs années, la directrice de recherche Inserm Carole Peyssonnaux et son équipe au sein de l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) s’intéressent au rôle de l’hepcidine dans des contextes pathologiques. Cette hormone est régulatrice du métabolisme du fer dans l’organisme et est principalement produite par le foie. Les chercheurs avaient néanmoins déjà montré que dans le cas de certaines pathologies, l’hepcidine est également sécrétée au niveau d’autres tissus.
Leur nouvelle étude, réalisée en collaboration avec l’équipe de Gregory F. Sonnenberg de l’université de Cornell aux Etats-Unis et publiée en avril 2020 dans le journal Science, montre que dans un contexte d’inflammation intestinale, l’hepcidine est aussi exprimée par des cellules immunitaires particulières, les cellules dendritiques de l’intestin.

Nouvelles pistes thérapeutiques
Les scientifiques ont d’abord étudié le processus de cicatrisation intestinale chez plusieurs groupes de souris présentant toutes une inflammation de l’intestin. Pour l’un de ces groupes de souris, le gène codant pour l’hepcidine n’était pas exprimé. Comparé aux autres groupes de souris pour qui ce gène fonctionnait normalement, cela se traduisait par une perte de poids continue plus importante, mais aussi par une cicatrisation moins efficace de la muqueuse intestinale.

Les chercheurs ont ainsi confirmé que l’hepcidine joue un rôle important pour la guérison des lésions de l’intestin. Ils se posaient néanmoins encore la question de savoir si c’est l’hepcidine normalement sécrétée par le foie qui avait cet effet bénéfique, ou si dans ce contexte pathologique, cette hormone régulatrice du fer était produite au niveau d’autres organes.
Grâce à l’utilisation de modèles de souris où le gène codant l’hepcidine était uniquement déficient dans le foie, les chercheurs ont pu montrer, de manière surprenante, que le processus de cicatrisation était indépendant de la production hépatique d’hepcidine. Suite à une lésion intestinale et dans un contexte d’inflammation, les cellules dendritiques locales de l’intestin étaient la source dominante de production de cette hormone.

Par ailleurs, ces travaux soulignent aussi que l’hepcidine interagit avec un transporteur de fer clé appelé ferroportine, présent sur d’autres cellules immunitaires de l’intestin (les macrophages), ce qui favorise la séquestration du fer et empêche la prolifération de bactéries qui en dépendent au niveau des lésions intestinales. Ce processus permet ainsi de limiter la sévérité de l’inflammation.

Pour déterminer si ce phénomène se produit également chez l’homme, les chercheurs se sont enfin intéressés à des d’échantillons prélevés sur des patients pédiatriques atteints de MICI. Ils ont confirmé que les cellules dendritiques de l’intestin humain produisent également de l’hepcidine en réponse à une lésion. Cette voie pourrait donc s’avérer cliniquement importante chez les personnes atteintes de MICI. « Notre étude suggère que l’hepcidine aurait un rôle protecteur car en cas de suppression du gène qui code pour cette hormone la sévérité de la maladie est plus importante. L’utilisation de traitements mimétiques de l’hepcidine pourrait donc avoir un rôle thérapeutique pour favoriser la séquestration de fer, réduire sa disponibilité pour les bactéries qui prolifèrent dans l’intestin et favoriser la guérison des lésions », conclut Carole Peyssonnaux.

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Anne Eichmann : apprendre à manipuler la barrière endothéliale pour soigner

Dans notre corps, un réseau des cellules endothéliales
cellules endothéliales
Cellules qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins.

sépare les liquides circulants, c’est-à-dire le sang et la lymphe, du milieu intérieur des tissus et organes. Cependant, le fonctionnement de cette barrière endothéliale diffère d’un organe à l’autre. Un pied aux Etats-Unis, l’autre en France, Anne Eichmann est passionnée par cette versatilité. Elle vient d’obtenir un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant) afin d’en identifier les régulateurs clés : ces derniers constitueront autant de cibles thérapeutiques potentielles pour traiter différentes pathologies.


Comment avez-vous commencé à travailler sur les cellules endothéliales ?
J’avais engagé des études vétérinaires à Berlin, mais j’ai décidé de bifurquer vers la biologie humaine. Pour cela, j’ai commencé un nouveau cursus en Israël, à l’Institut Weizmann. J'y ai découvert le travail en laboratoire et ma vocation pour la recherche s’est éveillée. J’ai ensuite rejoint la France pour préparer ma thèse de doctorat à l'Institut d’embryologie du Collège de France, dirigée par mon mentor Nicole Le Douarin. J'y suis finalement restée plus de 10 ans ! C’est au Collège de France que j’ai dirigé ma première équipe et que j'ai commencé à travailler sur les cellules endothéliales qui sont aujourd’hui au cœur de mon travail. La biologie vasculaire est un domaine fascinant. Le tissu endothélial est très étendu à l’échelle de l’organisme : sa surface chez un humain adulte peut couvrir celle d’un terrain de tennis ! Par ailleurs, les cellules endothéliales jouent un rôle central dans les échanges de gaz, de médiateurs immunitaires ou de nutriments
nutriments
Substance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.
entre le sang ou la lymphe et les organes.

Il existerait plus de 80 maladies touchant les cellules endothéliales. D'où vient cette diversité ?
Les cellules endothéliales forment une barrière entre l'intérieur des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et les tissus qu’ils traversent. Or, si la constitution du tissu endothélial est globalement identique où qu’il se situe dans l’organisme, son fonctionnement peut être très disparate, variant d’une très grande porosité à une très grande étanchéité. Devant cette diversité, on comprend que l’étiologie des dysfonctionnements le touchant soit également diversifiée : il peut s’agir d’infections bactériennes ou virales, d’allergies (respiratoires notamment), de maladies inflammatoires (psoriasis, maladie de Crohn…), de maladies neurodégénératives ou de cancers. L’enjeu est vaste car, malgré l’importance de ce tissu dans l’organisme, son fonctionnement est encore mal connu. J’ambitionne de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et facteurs moléculaires permettant au tissu endothélial d’adopter une telle diversité de comportement. Je souhaite aussi identifier les mécanismes physiopathologiques associés, avec l’objectif de définir de nouvelles approches thérapeutiques à plus long terme.

Quelles pistes de recherche allez-vous développer dans le cadre du financement ERC que vous avez obtenu ?
Nos précédents travaux ont notamment révélé le rôle d'un facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
, le VEGF-A, dans la néo-vascularisation et l’imperméabilité des vaisseaux lymphatiques de l’intestin. L’action du VEGF-A sur les vaisseaux lymphatiques intestinaux jouerait ainsi un rôle non négligeable dans l’obésité. Plus récemment, nous avons réussi à modifier l’étanchéité naturelle de la barrière hémato-encéphalique
barrière hémato-encéphalique
Barrière physiologique entre la circulation sanguine et le système nerveux central.
(BHE), en modifiant l’expression de gènes codant pour des protéines transmembranaires endothéliales contribuant aux jonctions intercellulaires serrées (tight-junctions). Cette découverte nous permet d’envisager de cibler ces protéines avec des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux spécifiques, afin de bloquer leur fonctionnement et de permettre le passage transitoire de médicaments vers le tissu du système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
. Enfin, nous avons décrit certains mécanismes impliqués dans la porosité des vaisseaux lymphatiques et l’œdème chronique.

Avec le projet Breaking Barriers financé par l'ERC, nous voulons acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la coordination de la fonction barrière de l’endothélium et trouver comment les manipuler à des fins thérapeutiques. Ces travaux seront conduits à travers les deux exemples extrêmes de la BHE et des vaisseaux lymphatiques, dans lesquels les jonctions entre cellules endothéliales sont très serrées ou très ouvertes. Le financement de l'ERC, d’un total de 2,5 millions d’euros sur 5 ans, va nous permettre de mener une recherche conceptuellement ambitieuse avec des approches de haute technologie. Il nous permet d’être encore plus compétitifs et capables de découvertes à potentiel translationnel et thérapeutique.

Anne Eichmann est responsable de l'équipe Vascular development and disease, au Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC - unité 970 Inserm/Université Paris Descartes), Paris.

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Coma

Sous titre
La plus sévère d’altération de la conscience

Le coma correspond à la forme la plus sévère d’altération de la conscience. Un patient dans le coma semble endormi, mais il ne réagit à aucune stimulation, même douloureuse. Cet état, généralement transitoire, peut s’observer dans un grand nombre de maladies, neurologiques ou non.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Benjamin Rohaut, unité de réanimation neurologique, pôle des maladies du système nerveux et Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM), unité Inserm 975, Neuropsychologie et neuroimagerie, GH-Pitié-Salpêtrière, Paris

Comprendre le coma

Du coma à l’état végétatif
Le coma est la forme la plus sévère d’altération de la conscience. Il s’agit en général d'un état transitoire, durant au maximum quelques semaines. Dans les cas les plus graves son évolution peut conduire au décès. Dans les cas les plus favorables, le retour à la conscience est rapide, se produisant au bout de quelques jours. Mais le plus souvent, l’amélioration est lente et peut passer par d’autres états de conscience altérée, tels que l’état végétatif et l’état de conscience minimale.
L’état végétatif est défini par une ouverture spontanée des yeux, mais sans conscience. Certains mouvements réflexes sont possibles, notamment des mouvements des yeux, mais sans poursuite visuelle.

L’état de conscience minimale (ou état pauci-relationel) est défini par une ouverture des yeux avec une conscience « partielle » possible, mais insuffisante pour qu’une communication fonctionnelle puisse s’établir. On observe souvent certains gestes non réflexes, notamment une poursuite visuelle.


Le coma n’est pas la mort cérébrale
La mort cérébrale est définie par l’absence totale et définitive de l’activité cérébrale. Le contrôle des fonctions dites végétatives (respiration, contrôle du système cardiovasculaire…) n’est plus assuré. Le cœur du patient bat encore (temporairement) grâce aux techniques d’assistance de réanimation. C’est dans cette situation que se pose la question du don d’organe envers un tiers.

Des causes nombreuses et variées
Le coma peut être la conséquence d’une altération directe du système de l’éveil, situé dans une structure profonde du cerveau (le tronc cérébral
tronc cérébral
Partie du système nerveux central située entre le cerveau et la moelle épinière, responsable de plusieurs fonctions de régulation : respiration, rythme cardiaque, contrôle de la douleur…
), d’où les neurones se projettent largement vers le reste du cerveau et régulent le cycle veille-sommeil. Il peut aussi être la conséquence d’un processus plus diffus, affectant l’ensemble du cerveau (cortex et/ou substance blanche
substance blanche
Zone du cerveau constituée d’axones, les prolongements cellulaires des neurones.
).
Les causes les plus fréquemment responsables d’un coma sont :
*         les traumatismes crâniens
*         l’hypoxie/ischémie cérébrale,
*         les accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques surtout)
*         les surdosages médicamenteux/toxiques
*         les états de mal épileptiques
*         les encéphalitesencéphalitesInflammation du cerveau, d’origine infectieuse, bactérienne, virale ou encore parasitaire.

, méningo-encéphalites et abcès cérébraux
*         les encéphalopathies (métaboliques, dysimmunes…)
*         les tumeurs cérébrales
Le pronostic d’un coma dépend beaucoup de sa cause. Certaines d’entre elles - comme les causes métabolique/toxique, les états de mal épileptiques ou les encéphalopathies - sont généralement de meilleur pronostic que les causes vasculaires ou hypoxiques qui entrainent l’absence d’oxygénation temporaire d’une région plus ou moins étendue du cerveau.

Tenter d’identifier la cause dès la prise en charge
Les premières étapes de la prise en charge d’un patient dans le coma consistent à évaluer rapidement ses fonctions vitales (voies respiratoires dégagées, bonne oxygénation du sang, niveau de pression artérielle correcte) et, si besoin, à mettre rapidement en place les mesures de réanimation nécessaires (support ventilatoire, hémodynamique…). Son degré d’altération de la conscience est évalué à l’aide d’un score (de Glasgow), cotant les réponses verbale, oculaire et motrice à différentes stimulations physiques. Un patient dans le coma est en général admis dans un service de réanimation médicale ou chirurgicale.
Il s’agit ensuite d’identifier la cause du coma. Certains examens ou tests pharmacologiques permettent d’éliminer des causes rapidement réversibles (hypoglycémie, surdosage en morphinique ou en benzodiazépine). Une imagerie cérébrale (scanner ou IRM) est souvent pratiquée, pour éliminer une pathologie nécessitant un geste chirurgical urgent. Le recueil détaillé des antécédents et des circonstances de survenue du coma, associé à l’examen neurologique permettent le plus souvent d’orienter les médecins vers la cause du coma. Des examens complémentaires sont ensuite souvent nécessaires pour confirmer le diagnostic (imagerie cérébrale, ponction lombaire, électroencéphalogramme et bilan biologique).

Le devenir des patients, souvent difficile à prévoir
Prévoir le devenir du patient est un enjeu majeur, notamment lorsque le coma se prolonge ou que le patient reste dans un état de conscience altéré (état végétatif ou de conscience minimale). La poursuite de la réanimation n’a en effet plus de sens si l’on arrive à la certitude qu’il n’y a plus d’espoir de récupération.

Dans certaines situations, l’évaluation du pronostic est relativement simple. Ainsi, dans les comas post-anoxiques (causé par une interruption dans l’oxygénation du cerveau), de nombreuses études ont permis de définir des critères pronostics très fiables. L’abolition de réflexe pupillaire ou cornéen ou un score moteur de Glasgow inférieur à 2 au troisième jour de la prise en charge sont des facteurs de très mauvais pronostic.
Dans d’autres situations l’évaluation est plus délicate et fait appel, en plus du suivi de l’examen clinique qui est fondamental, à des explorations complémentaires :
- des explorations électrophysiologiques, électroencéphalographie et potentiels évoqués (enregistrement de l'activité électrique du système nerveux), qui permettent d’explorer le degré de fonctionnement cérébral résiduel
- des examens d’imagerie cérébrale (scanner, IRM), qui permettent de quantifier l’étendue des lésions cérébrales éventuelles.
En l’absence d’amélioration, un état végétatif est dit « persistant » après un mois. On parle d’état végétatif permanent après 3 mois en cas de lésion cérébrale non traumatique, et après 12 mois en cas de lésion cérébrale traumatique. De nombreuses études se fondant sur le suivi de patients ont montré que la probabilité de récupération devient alors quasi nulle.

Communiquer avec une personne dans le coma ?
Par définition, un patient dans le coma n’est pas conscient. On ne peut donc pas communiquer avec lui. Mais le diagnostic reposant sur l’évaluation des réponses du patient, il peut exister des situations (très rares) où un patient diagnostiqué à tort comateux est en réalité conscient. L’exemple classique est celui du « locked-in syndrome » dans lequel le patient est presque entièrement paralysé. Si après un examen neurologique approfondi un doute subsiste sur le niveau de conscience d’un patient, certaines techniques d’imageries fonctionnelles peuvent parfois conduire à la mise en évidence d’une telle situation. Ces cas sont toutefois extrêmement rares.

REVE, la recherche de la conscience – reportage et interview – 6 min – film extrait de la série Des idées plein la tech’ (2013)

Les enjeux de la recherche
Pour préciser le pronostic des patients récupérant lentement, plusieurs équipes de recherche tentent actuellement d’identifier des marqueurs pronostiques plus performants, notamment à l’aide d’explorations fonctionnelles sondant les capacités résiduelles du fonctionnement cérébral, ou de techniques d’imageries plus sensibles, permettant de détecter des lésions cérébrales qui peuvent passer inaperçues avec les techniques couramment utilisées.

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Résistance aux antidépresseurs : des neurones capables de s’autoréguler

COMMUNIQUÉ | 25 JUIL. 2018 - 10H20 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Pourquoi certains patients déprimés présentent-ils une résistance quasi-totale aux antidépresseurs les plus courants ? C’est sur cette question que se sont penchés des chercheurs de l’Inserm et de Sorbonne Université au sein de l’Institut du Fer à Moulin qui ont pu mettre en évidence le rôle majeur des neurones sécréteurs de sérotonine – la cible médicamenteuse privilégiée dans les dépressions – dans la régulation de leur propre activité. En cause, un récepteur à la sérotonine porté par ces neurones dont la déficience pourrait être déterminante dans l’absence de réponse aux antidépresseurs les plus prescrits. Ces travaux, parus dans la revue Neurospychopharmacology ouvrent la voie à une meilleure compréhension de l’implication de la sérotonine dans les maladies psychiatriques.
La sérotonine est un neurotransmetteur – une substance chimique produite par certains neurones pour en activer d’autres – impliqué dans de nombreuses maladies psychiatriques telles que la dépression, l’addiction, l’impulsivité ou la psychose. Elle est sécrétée par des neurones spécifiques appelés neurones sérotoninergiques.

La libération de sérotonine hors de la cellule neuronale permet d’activer des neurones possédant des récepteurs spécifiques à ce neurotransmetteur. Lorsque ces récepteurs détectent une quantité suffisante de sérotonine dans le milieu extracellulaire, ils envoient un message d’activation ou d’inhibition au neurone qui les exprime. Les neurones sérotoninergiques possèdent également plusieurs types de récepteur à la sérotonine, qu’on appelle alors autorécepteurs et qui leur permettent d’autoréguler leur activité.

Des chercheurs de l’Inserm et de Sorbonne Universités/UPMC au sein de l’Institut du Fer à Moulin (Inserm, UPMC),  se sont intéressés au rôle d’un des autorécepteurs des neurones sérotoninergiques appelé 5-HT2B, dans la régulation de leur activité, afin de mieux comprendre l’absence d’effet de certains traitements antidépresseurs.

En temps normal, lorsqu’un neurone sérotoninergique sécrète de la sérotonine dans le milieu extracellulaire, il va être capable d’en recapturer une partie qu’il pourra de nouveau relarguer a posteriori.  Ce mécanisme assuré par un transporteur spécifique lui permet de réguler la quantité de sérotonine présente dans le milieu extracellulaire. Le transporteur est la cible privilégiée des médicaments antidépresseurs utilisés pour traiter les pathologies psychiatriques impliquant la sérotonine. Ceux-ci sont appelés « inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine » (ISRS) car ils empêchent la recapture par le transporteur. Dans le contexte de la dépression où la sécrétion de la sérotonine est trop réduite, les ISRS permettent donc de conserver une concentration normale de sérotonine dans le milieu extracellulaire.

L’équipe de recherche est partie de l’observation que, chez la souris, lorsque le neurone sérotoninergique ne porte pas d’autorécepteur 5-HT2B, d’une part l’activité des neurones  sérotoninergiques est inférieure à la normale et d’autre part les molécules bloquant l’activité du transporteur comme les antidépresseurs ISRS sont sans effet sur la quantité extracellulaire de sérotonine. Les chercheurs ont ainsi montré que pour avoir un effet, ces molécules nécessitaient la présence et une expression normale du récepteur 5-HT2B à la sérotonine.

Ils ont également découvert que lorsqu’un neurone sécrète de la sérotonine, son autorécepteur 5-HT2B détecte la quantité présente dans le milieu extracellulaire et envoie un signal au neurone pour qu’il sécrète d’avantage de sérotonine. Pour éviter une sécrétion excessive de sérotonine, le neurone sérotoninergique possède un régulateur négatif : l’autorécepteur 5-HT1A qui détecte également la quantité de sérotonine extracellulaire et va envoyer un signal d’inhibition de la sécrétion au neurone sérotoninergique. Afin de conserver une activité neuronale normal, 5-HT2B permet de maintenir ainsi un certain niveau d’activité, en agissant comme un autorégulateur positif.

Ces résultats, à confirmer chez l’humain, mettent en évidence un mécanisme d’autorégulation fine des neurones sérotoninergiques avec une balance entre des autorécepteurs activateurs et des autorécepteurs inhibiteurs. Ils constituent une avancée dans l’identification de nouvelles cibles médicamenteuses,  dans la compréhension de l’implication de la sérotonine dans certaines pathologies psychiatriques et dans l’appréhension de l’inefficacité de certains traitements antidépresseurs.

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