Mémoire musicale : certains déficits commencent dans le cortex auditif

COMMUNIQUÉ | 25 AVRIL 2013 - 9H53 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

L’amusie congénitale est un trouble caractérisé par des compétences musicales diminuées, pouvant aller jusqu’à l’incapacité à reconnaître des mélodies très familières. Les bases neuronales de ce déficit commencent enfin à être connues. En effet, selon une étude menée par les chercheurs du CNRS et de l’Inserm au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS / Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1), les personnes amusiques présentent un traitement altéré de l’information musicale dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex frontal, surtout dans l’hémisphère cérébral droit. Ces altérations semblent liées à des anomalies anatomiques dans ces mêmes cortex. Ces travaux apportent des informations précieuses sur la compréhension de l’amusie et, plus généralement, sur le « cerveau musical », c’est-à-dire sur les réseaux cérébraux impliqués dans le traitement de la musique. Ils sont publiés dans l’édition papier du mois de mai 2013 de la revue Brain.

L’amusie congénitale, qui touche entre 2 et 4% de la population, peut se manifester de diverses façons : par une difficulté à entendre une « fausse note », par le fait de « chanter faux », voire parfois par une aversion à la musique. Certaines de ces personnes affirment ressentir la musique comme une langue étrangère ou comme un simple bruit. L’amusie n’est due à aucun problème auditif ou psychologique, et ne semble pas liée à d’autres troubles neurologiques. Les recherches sur les bases neuronales de ce déficit n’ont commencé qu’il y a une dizaine d’années avec les travaux de la neuropsychologue canadienne Isabelle Peretz.
Deux équipes du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS / Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1) se sont notamment intéressées à l’encodage de l’information musicale et à la mémorisation à court terme des notes.

Selon des travaux antérieurs, les personnes amusiques présentent une difficulté toute particulière à percevoir la hauteur des notes (le caractère grave ou aigu). De plus, bien qu’elles retiennent tout à fait normalement des suites de mots, elles peinent à mémoriser des suites de notes.

Pour tenter de déterminer les régions cérébrales concernées par ces difficultés de mémorisation, les chercheurs ont effectué, sur un groupe de personnes amusiques en train de réaliser une tâche musicale, un enregistrement de Magnéto-encéphalographie (technique qui permet de mesurer, à la surface de la tête, de très faibles champs magnétiques résultant du fonctionnement des neurones). La tâche consistait à écouter deux mélodies espacées par un silence de deux secondes. Les volontaires devaient déterminer si les mélodies étaient identiques ou différentes entre elles.

Les scientifiques ont observé que, lors de la perception et la mémorisation des notes, les personnes amusiques présentaient un traitement altéré du son dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex frontal, essentiellement dans l’hémisphère droit. Par rapport aux personnes non-amusiques, leur activité cérébrale est retardée et diminuée dans ces aires spécifiques au moment de l’encodage des notes musicales. Ces anomalies surviennent dès 100 millisecondes après le début d’une note.

Ces résultats rejoignent une observation anatomique que les chercheurs ont confirmée grâce à des images IRM :
chez les personnes amusiques, au niveau du cortex frontal inférieur, on trouve un excès de matière grise accompagnée d’un déficit en matière blanche dont l’un des constituants essentiels est la myéline

. Celle-ci entoure et protège les axones des neurones, permettant au signal nerveux de se propager rapidement. Les chercheurs ont aussi observé des anomalies anatomiques dans le cortex auditif. Ces données renforcent l’hypothèse selon laquelle l’amusie serait due à un dysfonctionnement de la communication entre le cortex auditif et le cortex frontal.

L’amusie est ainsi liée à un traitement neuronal déficitaire dès les toutes premières étapes du traitement d’un son dans le système nerveux auditif. Ces travaux permettent ainsi d’envisager un programme de réhabilitation de ces difficultés musicales, en ciblant les étapes précoces du traitement des sons par le cerveau et de leur mémorisation.

DOCUMENT        inserm        LIEN

Les acides gras, essentiels au système nerveux…de l’intestin (aussi)

COMMUNIQUÉ | 09 NOV. 2015 - 16H02 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Comment le défaut d’un acide gras explique la maladie de Crohn ?
Deux équipes de recherche de l’Inserm viennent de montrer qu’un défaut de production par l’intestin d’un « messager » lipidique, était associé à la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) fréquente et très invalidante. Ce messager, dérivé d’un acide gras essentiel, régule la perméabilité de la barrière intestinale et pourrait ainsi devenir une cible de choix dans la prise en charge des MICI. Ces travaux éclairent aussi d’un jour nouveau le rôle des cellules gliales entériques. A l’égal de leurs homologues du système nerveux central, trop longtemps considérés comme jouant un « second rôle », les cellules gliales de l’intestin commencent à dévoiler leur « jeu » en réalité indispensable à l’homéostasie intestinale. Le détail de ces travaux est publié dans Gastroenterology.

 
Le système nerveux entérique joue un rôle central dans le contrôle de l’homéostasie des fonctions digestives telles que la motricité ou encore le contrôle des fonctions de la barrière épithéliale intestinale. Ce système nerveux intégratif, situé tout le long du tube digestif, est constitué de neurones et de cellules gliales. Le rôle des cellules gliales entériques reste encore largement à découvrir. Un nombre croissant d’études montrent qu’elles régulent, de manière analogue aux astrocytes du cerveau, les fonctions des neurones entériques mais aussi de la barrière épithéliale intestinale telles que la prolifération des cellules épithéliales, leur migration, la perméabilité (paracellulaire et transcellulaire) ainsi que les processus de réparation. Les cellules gliales régulent ces fonctions via la libération de différents gliomédiateurs dont certains dérivés lipidiques des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-6.
 
Par ailleurs, les atteintes des cellules gliales entériques (CGE) dans des pathologies associées à des dysfonctions de la barrière intestinale, restent limitées à la description de modification d’expression de marqueurs gliaux. Ces dysfonctions de la barrière intestinale (augmentation de la perméabilité, défaut de réparation) sont reconnues comme pouvant jouer un rôle clef dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) en participant au déclenchement des rechutes. Réduire ces dysfonctions est aussi un mécanisme d’action probable des biothérapies utilisées dans la prise en charge des MICI.
 
Dans ce contexte Malvyne Rolli Derkinderen et Michel Neunlist, chercheurs de l’Unité mixte de recherche Inserm-Université de Nantes « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives », et leurs collaborateurs de l’Institut de Recherche en Santé Digestive de Toulouse Purpan, ont cherché dans un premier temps à caractériser la production de médiateurs lipidiques dérivés des n-6 dans les cellules gliales entériques animales et humaines. Ils ont ensuite analysé l’impact des dérivés des AGPI majoritairement produits sur des fonctions de la barrière épithéliale intestinale, et, enfin, ont mis en évidence le défaut de production de l’un d’entre eux chez les patients atteints de maladie de Crohn.


Ainsi les chercheurs ont montré que les CGE humaines (et de rat) sont capables de produire des AGPI n-6, et notablement le 15-HETE, synthétisé par la 15-lipoxygenase-2. Ce 15-HETE renforce la barrière épithéliale intestinale en diminuant la perméabilité paracellulaire in vivo et in vitro, en particulier en augmentant l’expression de molécules des jonctions serrées dont la Zonula Occludens-1.
Dans des CGE isolées de patients atteints par la Maladie de Crohn, les chercheurs ont mis en évidence un défaut de production de 15-HETE associé à une perte de la capacité des CGE à contrôler la perméabilité de la barrière épithéliale intestinale.

Ces travaux identifient donc les AGPI n-6 comme source de dérivés aux effets potentiellement bénéfiques sur les fonctions de la barrière épithéliale intestinale dans les MICI. Pour Camille Pochard et Sabrina Coquelorge, les 2 premières auteures, « ces résultats contribuent à la fois à renforcer le rôle des cellules gliales en particulier et du système nerveux entérique en général dans les processus physiopathologiques des MICI et aussi d’identifier de nouvelles cibles d’intérêt thérapeutique».

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Les dendrimères : un remède aux maladies inflammatoires chroniques ?

COMMUNIQUÉ | 05 MAI 2011 - 14H41 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Vous avez dit dendrimères ? Derrière ce nom se cachent des molécules de synthèse à la forme d’un arbre dont les multiples propriétés sont étudiées par les chercheurs du monde entier. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS au sein du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan et du Laboratoire de Chimie de Coordination ont démontré les effets d’une nouvelle famille de dendrimères sur le système immunitaire. L’injection intraveineuse de dendrimères supprime l’inflammation au niveau de l’articulation et empêche les phénomènes de destruction du cartilage et d’érosion osseuse dans deux modèles animaux qui miment la polyarthrite rhumatoïde humaine. Ce travail publié dans Science Translational Medicine est une première démonstration de l’efficacité de ce type de molécules et ouvre des perspectives dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Schéma d’un dendrimère – © Anne-Marie Caminade, Laboratoire de Chimie de Coordination
Les dendrimères sont des molécules de synthèse dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Les chercheurs les synthétisent et les étudient depuis quelques années pour leur usage potentiel en imagerie médicale, en ingénierie tissulaire, ou encore en nanomédecine.

Des premières études in vitro
Les chercheurs ont récemment montré in vitro que certains dendrimères peuvent interférer avec les cellules du système immunitaire au bénéfice d’une action anti-inflammatoire. En bref, ces molécules interagissent avec des cellules impliquées dans les phénomènes d’inflammation : les monocytes-macrophages, qui ont la particularité de se différencier en ostéoclastes, cellules géantes qui dégradent l’os.
Sur la base de ces premières recherches, les scientifiques ont exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telle que la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune qui affecte environ 1% de la population se caractérise par l’inflammation de l’ensemble des tissus articulaires (cartilage mais aussi os et membrane synoviale) et conduit à des déformations articulaires invalidantes.

Puis chez l’animal
Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux qui miment les effets de la polyarthrite rhumatoïde humaine.
Dans un de ces deux modèles de souris, la maladie se développe spontanément après 4 semaines de vie. Dans l’autre, l’arthrite est induite par injection d’autoanticorps. Les symptômes sont présents chez 100% des animaux. Pour essayer de contrecarrer les effets de la maladie, les chercheurs ont injecté une fois par semaine, ces fameux dendrimères par voie intraveineuse. “Alors que chez les animaux non traités, le cartilage est complètement détruit, chez les souris traitées, le cartilage est préservé et les articulations sont intactes et parfaitement fonctionnelles.” déclare Rémy Poupot, l’un des chercheurs auteur de ce travail. “Il est important également de souligner que les doses administrées (de 1 à 10 mg/kg) sont compatibles avec les doses thérapeutiques chez l’homme.”
Pour élucider le(s) mécanisme(s) mis en jeu, les scientifiques ont quantifié le niveau de cytokine dans le sérum de tous les animaux. Les cytokines sont les substances secrétées par l’organisme. Certaines d’entre elles, les cytokines pro-inflammatoires, ont pour fonction de fortement stimuler la croissance et la prolifération des cellules du système immunitaire. Chez les animaux traités, le taux de cytokine redevient similaire à celui des animaux sains contrairement aux animaux malades non traités chez lesquels ce taux est beaucoup plus élevé.

Selon Rémy Poupot : les dendrimères moduleraient ainsi les effets néfastes d’une activité inflammatoire trop importante qui est à l’origine des maladies inflammatoires chroniques.

Et chez l’homme
A l’heure actuelle, le traitement des maladies inflammatoires chroniques fait souvent appel aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Malheureusement, un tiers des patients ne répond pas à ces traitements qui, de plus, sont extrêmement coûteux (environ 15000 € / patient / an). En parallèle des recherches menées chez l’animal, les chercheurs ont d’ores et déjà testé, in vitro, l’efficacité thérapeutique des dendrimères sur des monocytes humains et des membranes synoviales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces dernières expériences, l’activité anti-ostéoclastique (qui bloque la formation des cellules de dégradation de l’os) est également démontrée. Les dendrimères constituent donc une piste prometteuse pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

  DOCUMENT      inserm     LIEN 

Anne Eichmann : apprendre à manipuler la barrière endothéliale pour soigner

Dans notre corps, un réseau des cellules endothéliales
cellules endothéliales
Cellules qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins.
sépare les liquides circulants, c’est-à-dire le sang et la lymphe, du milieu intérieur des tissus et organes. Cependant, le fonctionnement de cette barrière endothéliale diffère d’un organe à l’autre. Un pied aux Etats-Unis, l’autre en France, Anne Eichmann est passionnée par cette versatilité. Elle vient d’obtenir un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant) afin d’en identifier les régulateurs clés : ces derniers constitueront autant de cibles thérapeutiques potentielles pour traiter différentes pathologies.

Comment avez-vous commencé à travailler sur les cellules endothéliales ?
J’avais engagé des études vétérinaires à Berlin, mais j’ai décidé de bifurquer vers la biologie humaine. Pour cela, j’ai commencé un nouveau cursus en Israël, à l’Institut Weizmann. J'y ai découvert le travail en laboratoire et ma vocation pour la recherche s’est éveillée. J’ai ensuite rejoint la France pour préparer ma thèse de doctorat à l'Institut d’embryologie du Collège de France, dirigée par mon mentor Nicole Le Douarin. J'y suis finalement restée plus de 10 ans ! C’est au Collège de France que j’ai dirigé ma première équipe et que j'ai commencé à travailler sur les cellules endothéliales qui sont aujourd’hui au cœur de mon travail. La biologie vasculaire est un domaine fascinant. Le tissu endothélial est très étendu à l’échelle de l’organisme : sa surface chez un humain adulte peut couvrir celle d’un terrain de tennis ! Par ailleurs, les cellules endothéliales jouent un rôle central dans les échanges de gaz, de médiateurs immunitaires ou de nutriments
nutriments
Substance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.
entre le sang ou la lymphe et les organes.

Il existerait plus de 80 maladies touchant les cellules endothéliales. D'où vient cette diversité ?
Les cellules endothéliales forment une barrière entre l'intérieur des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et les tissus qu’ils traversent. Or, si la constitution du tissu endothélial est globalement identique où qu’il se situe dans l’organisme, son fonctionnement peut être très disparate, variant d’une très grande porosité à une très grande étanchéité. Devant cette diversité, on comprend que l’étiologie des dysfonctionnements le touchant soit également diversifiée : il peut s’agir d’infections bactériennes ou virales, d’allergies (respiratoires notamment), de maladies inflammatoires (psoriasis, maladie de Crohn…), de maladies neurodégénératives ou de cancers. L’enjeu est vaste car, malgré l’importance de ce tissu dans l’organisme, son fonctionnement est encore mal connu. J’ambitionne de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et facteurs moléculaires permettant au tissu endothélial d’adopter une telle diversité de comportement. Je souhaite aussi identifier les mécanismes physiopathologiques associés, avec l’objectif de définir de nouvelles approches thérapeutiques à plus long terme.

Quelles pistes de recherche allez-vous développer dans le cadre du financement ERC que vous avez obtenu ?
Nos précédents travaux ont notamment révélé le rôle d'un facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
, le VEGF-A, dans la néo-vascularisation et l’imperméabilité des vaisseaux lymphatiques de l’intestin. L’action du VEGF-A sur les vaisseaux lymphatiques intestinaux jouerait ainsi un rôle non négligeable dans l’obésité. Plus récemment, nous avons réussi à modifier l’étanchéité naturelle de la barrière hémato-encéphalique
barrière hémato-encéphalique
Barrière physiologique entre la circulation sanguine et le système nerveux central.
(BHE), en modifiant l’expression de gènes codant pour des protéines transmembranaires endothéliales contribuant aux jonctions intercellulaires serrées (tight-junctions). Cette découverte nous permet d’envisager de cibler ces protéines avec des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux spécifiques, afin de bloquer leur fonctionnement et de permettre le passage transitoire de médicaments vers le tissu du système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
. Enfin, nous avons décrit certains mécanismes impliqués dans la porosité des vaisseaux lymphatiques et l’œdème chronique.
Avec le projet Breaking Barriers financé par l'ERC, nous voulons acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la coordination de la fonction barrière de l’endothélium et trouver comment les manipuler à des fins thérapeutiques. Ces travaux seront conduits à travers les deux exemples extrêmes de la BHE et des vaisseaux lymphatiques, dans lesquels les jonctions entre cellules endothéliales sont très serrées ou très ouvertes. Le financement de l'ERC, d’un total de 2,5 millions d’euros sur 5 ans, va nous permettre de mener une recherche conceptuellement ambitieuse avec des approches de haute technologie. Il nous permet d’être encore plus compétitifs et capables de découvertes à potentiel translationnel et thérapeutique.
Anne Eichmann est responsable de l'équipe Vascular development and disease, au Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC - unité 970 Inserm/Université Paris Descartes), Paris.

 DOCUMENT      inserm     LIEN