Paris, 20 janvier 2012

L'organisation tridimensionnelle des chromosomes très finement cartographiée
En collaboration avec des chercheurs de l'Institut Weizmann en Israël, une équipe de l'Institut de génétique humaine (CNRS) vient de révéler pour la première fois l'architecture tridimensionnelle fine des chromosomes(1) : Giacomo Cavalli et ses collègues ont réussi à cartographier à haute résolution(2) les différents contacts existant à l'intérieur et entre les chromosomes. Un défi relevé grâce à une nouvelle approche d'analyse génétique à très haut débit améliorée par l'équipe montpelliéraine. Ces travaux de recherche majeurs devraient permettre de mieux comprendre l'impact de l'organisation tridimensionnelle des chromosomes sur l'expression du génome(3) et sur la survenue de maladie comme les cancers. Ils sont publiés dans la version en ligne de la revue Cell du 19 Janvier 2012.
Les chercheurs s'en doutaient depuis quelques années déjà : un individu est plus que la somme de ses gènes ; l'architecture de ses chromosomes serait aussi un facteur clé pour le bon fonctionnement de ses cellules. Mais jusqu'ici, une réelle compréhension des principes qui organisent le repliement du génome dans le noyau échappait aux analyses. Et depuis 4 ans, une vingtaine d'équipes dans le monde tentaient de mettre au point une technique d'analyse pour étudier ce repliement.
La méthode de l'équipe CNRS dérive d'une autre développée par une équipe américaine en 2009. Une technique baptisée « capteur de la conformation des chromosomes» (Hi-C), qui permet de décrire les contacts que chaque région du génome établit avec les autres. Comme la version américaine, la méthode montpelliéraine consiste en trois grands étapes : figer les contacts dans ou entre les chromosomes avec le composé formaldéhyde(4) ; lier les bouts des deux gènes en contact avec la molécule ADN ligase(5), d'origine bactérienne ; et déterminer la séquence de ces deux gènes. Mais Giacomo Cavalli et ses collègues y ont apporté d'importantes améliorations rendant possible l'étude de fragments d'ADN beaucoup plus petits (de quelques centaines de paires de bases, contre des fragments de 5-10 kilobases avant). Ce qui permet de cartographier ces contacts à haute résolution.
Avec cette technique, les chercheurs montpelliérains et leurs collègues israéliens ont analysé le génome de la mouche du vinaigre ou drosophile. Un animal avec un génome quinze fois plus petit que le nôtre. Résultat : l'équipe a pu y identifier… 118 millions de zones de contact !
L'analyse de ces zones leur a permis ensuite d'établir des cartes d'interaction très détaillées.
Ces cartes montrent que les chromosomes sont organisés en domaines contenant un ou plusieurs gènes. Séparés par des régions frontières, ces domaines correspondent soit à des zones activement exprimées(6), soit à des régions inactives.
Grâce aux compétences en mathématiques de l'équipe israélienne de Amos Tanay, les deux équipes ont pu ensuite développer un modèle informatique capable de prédire assez fidèlement le repliement réel des chromosomes. Très puissant, cet outil a permis de décrypter les principes fondamentaux qui régissent l'organisation tridimensionnelle du génome. Notamment, il est apparu que les domaines inactifs ont tendance à former des contacts avec d'autres domaines inactifs souvent proches sur le même chromosome, alors que les domaines actifs « contactent » d'autres domaines actifs lointains ou proches et éventuellement sur d'autres chromosomes.
Cruciaux, ces travaux devraient permettre de mieux comprendre les différences de repliement chromosomiques selon les types de cellules (cellules de foie, de muscle, nerveuse, etc.) et l'importance de ce repliement dans la survenue de cancers.

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Paris, 18 septembre 2012

Un éclairage neurologique sur l'origine de l'obésité

Si certains neurones dans notre cerveau contrôlent la prise alimentaire, ils coordonnent également l'activité des organes comme le foie, le pancréas ou les muscles afin d'optimiser l'utilisation des nutriments (lipides, sucres). Des chercheurs du laboratoire Biologie fonctionnelle adaptative (CNRS/Université Paris Diderot) viennent de mettre en évidence cette nouvelle fonction essentielle, chez la souris. Publiés sur le site d'EMBO Journal le 18 septembre 2012, ces travaux renforcent l'hypothèse selon laquelle le cerveau pourrait être le siège du dérèglement initial conduisant aux pathologies associées à l'obésité comme le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires ou les dyslipidémies.
L'obésité est désormais considérée comme une « épidémie » mondiale. La grande majorité de la mortalité associée à l'obésité résulte de complications métaboliques secondaires comme le diabète, les dyslipidémies et les maladies cardiovasculaires (syndrome métabolique). Or, une ingestion excessive d'aliments ne peut pas seule expliquer le lien entre l'obésité et les maladies associées. Ce n'est pas uniquement la quantité de ce que l'on mange qui est à prendre en compte mais la façon dont l'organisme est capable de gérer cet apport, en particulier le choix entre utilisation ou stockage des lipides et des sucres.

Une équipe du laboratoire Biologie fonctionnelle adaptative (CNRS/Université Paris Diderot)1 vient d'identifier le rôle d'un groupe de neurones dans le cerveau (situés dans l'hypothalamus et produisant le neuropeptide AgRP ) qui contrôle le destin des nutriments au niveau des organes comme le pancréas, le foie ou les muscles. Les chercheurs ont montré que des souris déficientes en neurones AgRP et nourries avec un régime normal, deviennent obèses. Par contre, lorsqu'on les nourrit avec un régime riche en gras (hyperlipidique), les animaux améliorent leur métabolisme au glucose. Ces expériences révèlent donc que les neurones AgRP, déjà connus pour contrôler la prise alimentaire, agissent également sur le partitionnement des aliments, notamment via leur action de « chef d'orchestre » auprès du pancréas, du foie et des différents types de muscles. La perte des neurones AgRP change la consigne au niveau central qui définit l'équilibre entre l'utilisation des sucres ou des lipides rendant alors l'animal mieux adapté à un régime gras.

Un déséquilibre dans la capacité du cerveau à coordonner ces tissus pourrait expliquer l'apparition simultanée de dysfonctionnements métaboliques au niveau de plusieurs organes, comme c'est le cas dans la mise en place du syndrome métabolique, à savoir l'ensemble des pathologies associées à l'obésité. Ainsi, la compréhension de l'ensemble de ces processus pourrait apporter des pistes thérapeutiques pour le traitement de ces maladies métaboliques.

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L'effet « coupe-faim » des protéines élucidé
Fréquemment recommandées dans les régimes amaigrissants, les protéines alimentaires ont fait la preuve de leur efficacité grâce à leurs effets « coupe-faim ». L'équipe de Gilles Mithieux, directeur de l'Unité Inserm 855 « Nutrition et cerveau » à Lyon, est parvenue à expliquer les mécanismes biologiques responsables de cette propriété. Les chercheurs décrivent en détail les réactions en chaine provoquées par la digestion des protéines qui permettent de délivrer au cerveau un message de satiété, bien après le repas. Ces résultats, publiés le 05 juillet dans la revue Cell, permettent d'envisager une meilleure prise en charge des patients obèses ou en surpoids.
L'équipe de chercheurs Inserm, CNRS et Université Claude Bernard Lyon 1 est parvenue à élucider la sensation de satiété ressentie plusieurs heures après un repas riche en protéines. Elle s'explique par des échanges entre le système digestif et le cerveau, initiés par les protéines alimentaires que l'on trouve majoritairement dans la viande, le poisson, les œufs ou encore certains produits céréaliers.

Lors de travaux précédents, les chercheurs ont prouvé que l'ingestion de protéines alimentaires déclenche une synthèse de glucose au niveau de l'intestin, après les périodes d'assimilation des repas (une fonction appelée néoglucogenèse). Le glucose qui est libéré dans la circulation sanguine (veine porte) est détecté par le système nerveux, qui  envoie un signal « coupe-faim » au cerveau. Plus connue au niveau du foie et des reins pour alimenter les autres organes en sucre, c'est au niveau de l'intestin que la néoglucogenèse délivre un message « coupe-faim » à distance des repas, caractéristique des effets dits « de satiété ».

Dans ce nouveau travail, ils sont parvenus à décrire précisément comment la digestion des protéines provoque une double boucle de réactions en chaîne impliquant le système nerveux périphérique ventral (passant par le nerf vague) et dorsal (passant par la moelle épinière).

L'exploration dans le détail du mécanisme biologique a permis d'identifier des récepteurs spécifiques (les récepteurs µ-opioïdes(1)) présents dans le système nerveux de la veine porte, à la sortie de l'intestin. Ces récepteurs sont inhibés par la présence des oligopeptides, produits de la digestion des protéines.

Dans un premier temps, les oligopeptides agissent sur les récepteurs µ-opioïdes qui envoient un message par la voie du nerf vague et par la voie spinale vers les zones du cerveau spécialisées dans la réception de ces messages.

Dans un second temps, le cerveau envoie un message-retour qui déclenche la néoglucogenèse par l'intestin. Cette dernière initie alors l'envoi du message « coupe-faim » dans les zones du cerveau contrôlant la prise alimentaire, comme l'hypothalamus.

 L'identification de ces récepteurs et de leur rôle dans la néoglucogenèse intestinale permet d'envisager de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de l'obésité. L'enjeu est de déterminer la façon d'agir sur ces récepteurs µ-opioïdes pour réguler durablement la sensation de satiété. Selon Gilles Mithieux, principal auteur de ce travail : « Sollicités trop fortement, ces récepteurs peuvent devenir insensibles. Il faudrait donc trouver le meilleur moyen de les inhiber "modérément", afin de garder leur effet bénéfique à long terme sur le contrôle de la prise alimentaire ».

Paris, 7 juillet 2011

Pathogènes et insecticides : un cocktail mortel pour les abeilles
L'infection par Nosema ceranae, un parasite responsable de la nosémose (1), entraîne une plus forte mortalité des abeilles lorsque celles-ci sont exposées à de faibles doses d'insecticides. C'est ce que viennent de mettre en évidence des chercheurs du Laboratoire Microorganismes : Génome et Environnement (LMGE, CNRS/Université Blaise Pascal Clermont-Ferrand 2) et du Laboratoire de Toxicologie Environnementale (LTE, INRA Avignon). Ces résultats sont publiés dans la revue PLoS ONE.
En France, les abeilles domestiques de l'espèce Apis mellifera représentent l'outil de travail d'environ 70 000 apiculteurs professionnels et amateurs. Leur influence directe sur la qualité et la quantité des récoltes, ainsi que sur le maintien de la biodiversité florale, est aujourd'hui largement reconnue et souligne le rôle prépondérant des abeilles, domestiques et sauvages, dans le fonctionnement des écosystèmes.

Cependant, depuis plus de 15 ans, les colonies d'abeilles sont en proie à un mal étrange et peu compris des apiculteurs et des scientifiques, avec chaque année, des milliers de colonies qui disparaissent. Pour expliquer ce phénomène, observé principalement par les apiculteurs européens et américains, de nombreuses pistes sont avancées : l'appauvrissement de la diversité et de la qualité des ressources alimentaires (en lien avec les changements climatiques), l'intensification des monocultures et la modification des paysages, l'action d'agents pathogènes responsables de maladies comme la varroase (2), les loques (3) et la nosémose, le stress chimique provoqué par l'exposition des abeilles aux produits phytosanitaires et vétérinaires ou encore certains prédateurs tels que le frelon asiatique. Bien que de nombreuses données soient disponibles sur l'influence des stress nutritionnel, parasitaire et chimique sur la santé des abeilles, aucun d'entre eux n'a pu être isolé comme unique responsable du déclin des populations d'abeilles. Aujourd'hui, les spécialistes du domaine s'accordent pour orienter les recherches sur les effets combinés de plusieurs de ces facteurs.

C'est dans ce contexte que des équipes de recherche du CNRS, de l'INRA et de l'Université Blaise Pascal ont associé leurs compétences respectives en parasitologie et en toxicologie pour évaluer l'influence des interactions pathogène-toxique sur la santé des abeilles. En laboratoire, les chercheurs ont exposé de façon chronique des abeilles naissantes saines et d'autres contaminées par Nosema ceranae à de faibles doses d'insecticides. Résultat : les abeilles infectées par Nosema ceranae puis exposées de façon chronique aux insecticides succombent, même à des doses se situant en dessous du seuil entrainant la mort, ce qui n'est pas le cas de leurs congénères non infectées. Cet effet combiné sur la mortalité des abeilles apparaît pour une exposition quotidienne à des doses pourtant très faibles (plus de 100 fois inférieures à la DL50 (4) de chaque insecticide). La synergie observée ne dépend pas de la famille d'insecticides puisque les deux molécules étudiées, le fipronil et le thiaclopride (5), appartiennent à des familles différentes. Le mode d'action responsable de cette synergie n'a cependant pas été encore identifié.

Cette étude montre donc que l'interaction entre nosémose et insecticides constitue un risque significatif supplémentaire pour les populations d'abeilles et pourrait expliquer certains cas de surmortalité. Ce travail indique également que des doses d'insecticides considérées comme ne pouvant entrainer la mort expriment pourtant un potentiel toxique létal pour des organismes parasités et donc fragilisés. Par conséquent ces résultats montrent la nécessité d'améliorer la gestion et la protection du cheptel apicole face au danger que représentent les pollutions environnementales et les pathogènes (seuls ou en combinaison) sur la santé de l'abeille. L'équipe « Interactions Hôtes-Parasites » du Laboratoire Microorganismes : Génome et Environnement (LMGE, CNRS/Université Blaise Pascal Clermont-Ferrand 2) travaille justement à rechercher de nouveaux moyens de lutte contre cet agent pathogène.

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