Percée majeure dans le traitement de la maladie de Parkinson : une neuroprothèse permet de restaurer une marche fluide

06 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche. © CHUV

Des neuroscientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Bordeaux en France, avec des chercheurs et neurochirurgiens suisses (EPFL/CHUV/UNIL), ont conçu et testé une « neuroprothèse » destinée à corriger les troubles de la marche associés à la maladie de Parkinson. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les scientifiques détaillent le processus de développement de la neuroprothèse utilisée pour traiter un premier patient atteint de la maladie de Parkinson, lui permettant de marcher avec fluidité, confiance et sans chute.
Des troubles de la marche invalidants surviennent chez environ 90 % des personnes qui présentent un stade avancé de la maladie de Parkinson. Ces troubles de la marche résistent souvent aux traitements actuellement disponibles. Développer de nouvelles stratégies permettant aux patients de remarcher avec fluidité, en écartant le risque de chute, constitue donc une priorité pour les équipes de recherche qui travaillent sur cette maladie depuis de longues années.
C’est le cas d’Erwan Bézard, neuroscientifique à l’Inserm, et de son équipe à l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux), dont le travail porte notamment sur la compréhension des mécanismes pathogéniques à l’origine de la maladie de Parkinson et sur le développement de stratégies pour rétablir la motricité dans différentes pathologies. Depuis plusieurs années, il collabore avec une équipe suisse dirigée les Pr Grégoire Courtine, neuroscientifique, et Jocelyne Bloch, neurochirurgienne, spécialisés dans le développement de stratégies de neuromodulation de la moelle épinière.
En 2016, l’équipe franco-suisse avait par exemple déjà publié dans Nature des travaux montrant l’efficacité d’une interface cerveau-moelle épinière – dite « neuroprothèse » – pour restaurer le fonctionnement d’un membre paralysé suite à une lésion de la moelle épinière. Les résultats prometteurs avaient incités les scientifiques à poursuivre leurs efforts et laissaient espérer des effets bénéfiques dans la maladie de Parkinson avec un dispositif similaire.
 
Éviter les chutes et le freezing
Dans cette nouvelle étude, l’équipe a donc mis au point une neuroprothèse comparable pour pallier les chutes et le phénomène de freezing – quand les pieds restent collés au sol pendant la marche – parfois associé à la maladie de Parkinson.
Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, qui ciblent les régions du cerveau directement touchées par la perte des neurones producteurs de dopamine, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche, qui n’est a priori pas directement affectée par la maladie de Parkinson. Néanmoins, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est modifiée par la perte des neurones dopaminergiques.
S’appuyant sur leur expertise complémentaire, les équipes française et suisse ont pu développer et tester la neuroprothèse dans un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a non seulement permis d’atténuer les déficits locomoteurs, mais aussi de rétablir la capacité de marche dans ce modèle en diminuant les phénomènes de freezing.

« L’idée de développer une neuroprothèse stimulant électriquement la moelle épinière pour harmoniser la démarche et corriger les troubles locomoteurs de patients parkinsoniens est le fruit de plusieurs années de recherche sur le traitement de la paralysie due aux lésions médullaires », explique Erwan Bézard, directeur de recherche Inserm à l’Institut des maladies neurodégénératives (université de Bordeaux/CNRS).
« Des tentatives précédentes de stimulation de la moelle ont échoué car elles stimulaient en bloc les centres locomoteurs sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s’agit d’une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle en stimulant, avec une coordination spatiotemporelle, les différents groupes musculaires responsables de la marche », ajoutent Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch, codirecteurs de NeuroRestore, le centre de recherche installé en Suisse romande.
Ces résultats prometteurs ont permis d’ouvrir la voie à un développement clinique, pour tester le dispositif chez un patient.
 
Une amélioration grâce à la neuroprothèse
Un premier patient, âgé de 62 ans, et vivant avec la maladie depuis trois décennies, a ainsi été opéré il y a deux ans au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), à Lausanne. Au cours d’une intervention neurochirurgicale de précision, Marc, originaire de Bordeaux, a été équipé de cette nouvelle neuroprothèse, constituée d’un champ d’électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d’un générateur d’impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen.
Grâce à la programmation ciblée des stimulations de la moelle épinière qui s’adaptent en temps réel à ses mouvements, Marc a rapidement vu ses troubles de la marche s’estomper. Après une rééducation de quelques semaines avec la neuroprothèse, il a retrouvé une marche presque normale.
Cette neuroprothèse ouvre donc de nouvelles perspectives pour traiter les troubles de la marche dont souffrent de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Toutefois, à ce stade, ce concept thérapeutique a démontré son efficacité chez une seule personne, avec un implant qui doit encore être optimisé pour un déploiement à grande échelle.
Les scientifiques travaillent donc à la mise au point d’une version commerciale de la neuroprothèse[1] intégrant toutes les fonctionnalités indispensables pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients doivent également démarrer dès l’année prochaine[2].
« Notre ambition est de généraliser l’accès à cette technologie innovante afin d’améliorer significativement la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent les chercheurs.
 
[1] En partenariat avec la compagnie ONWARD Medical, une entreprise installée en Suisse qui développera ces implants.
[2] Grâce à un don d’un million de dollars de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s research, le centre NeuroRestore va initier des essais cliniques sur six nouveaux patients dès l’année prochaine. Ces essais visent non seulement à valider la technologie développée en collaboration avec ONWARD, mais aussi à identifier les profils de patients les plus susceptibles de bénéficier de cette thérapie innovante. Fondée par l’acteur Michael J. Fox (Back to the future), lui-même atteint de la maladie de Parkinson, cette fondation est le principal donateur privé dans le domaine de la recherche sur la maladie de Parkinson.

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Les mitochondries sont essentielles à la mémoire

21 Nov 2016 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau
(c) Charlie Padgett

De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.
En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
“La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques” explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, “leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau”.
Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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Antibiorésistance : un nouveau mécanisme observé en temps réel grâce à des techniques de microscopie innovantes

15 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Bases moléculaires et structurales du vivant | Santé publique

Mieux comprendre la manière dont les bactéries acquièrent des résistances aux antibiotiques est un enjeu de recherche pour répondre à la problématique majeure de santé publique qu’est l’antibiorésistance. Le principal mécanisme de dissémination de ces résistances est appelé « transfert d’ADN par conjugaison bactérienne ». Jusqu’ici, on pensait qu’il ne pouvait se faire qu’entre bactéries en contact direct l’une avec l’autre. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’université Claude-Bernard – Lyon 1, au sein du laboratoire Microbiologie moléculaire et biochimie structurale, ont mis en lumière un nouveau mode de transfert de résistances entre bactéries, en démontrant pour la première fois, grâce à des techniques innovantes de microscopie, qu’un transfert d’ADN entre des cellules physiquement distantes est en fait possible. Ces résultats, ainsi que leurs nombreuses implications théoriques et cliniques, sont publiés dans le journal PNAS.

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du xxe siècle et ont donc constitué une avancée majeure dans le domaine de la médecine. Cependant, depuis plusieurs années, le problème de l’antibiorésistance gagne du terrain. En France, on comptabilise environ 5 500 décès liés à ce phénomène chaque année. De nombreuses équipes de recherche s’intéressent donc désormais au sujet, ce qui a permis d’accroître considérablement nos connaissances sur l’origine des résistances aux antibiotiques.

Ces résistances peuvent survenir par exemple via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, ou bien être liées à l’acquisition de matériel génétique étranger porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance en provenance d’une autre bactérie.

Dans ce second cas, le transfert d’ADN de la bactérie résistante « donneuse » à la bactérie « receveuse » peut se faire selon plusieurs mécanismes, le principal étant connu sous le nom de « conjugaison bactérienne ». Il est au cœur des travaux de recherche menés par Christian Lesterlin, directeur de recherche Inserm, et son équipe de l’unité Microbiologie moléculaire et biochimie structurale (CNRS/Université Claude-Bernard – Lyon 1).
Pendant longtemps, la conjugaison bactérienne a été décrite comme un transfert d’ADN qui ne pouvait se faire que lorsque la bactérie donneuse était en contact physique direct avec la bactérie receveuse. L’établissement de ce contact implique un « pilus de conjugaison », un petit appendice tubulaire présent à la surface des bactéries donneuses qui permet la fixation à une bactérie receveuse.
« Le pilus peut être décrit comme une sorte de “grappin moléculaire” exposé à la surface de la bactérie donneuse et capable de s’étendre pour rechercher et s’arrimer à une bactérie receveuse. Le pilus est ensuite capable de se rétracter pour établir un contact de membrane à membrane entre les bactéries, avant le transfert d’ADN. Cependant, il y a 60 ans, des scientifiques ont proposé que ce pilus puisse aussi servir de tunnel par lequel passerait l’ADN, permettant au transfert de se faire à distance entre deux bactéries qui ne seraient pas directement en contact. Mais les recherches visant à obtenir une preuve directe d’un tel transfert sont longtemps restées infructueuses, laissant cette hypothèse en suspens », explique Christian Lesterlin.

Jusqu’à récemment en effet, il n’existait pas de technique de visualisation permettant d’observer directement le transfert d’ADN entre bactéries. Avec ses collègues, le généticien à l’Inserm a donc décidé d’utiliser des approches de microscopie à fluorescence innovantes, développées au sein de son laboratoire, pour visualiser directement la conjugaison entre cellules vivantes. Ce type d’approche avait déjà porté ses fruits une première fois en 2019, quand l’équipe avait observé en direct l’acquisition de résistances aux antibiotiques par une bactérie E. Coli[1].

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont développé une technique permettant de visualiser en temps réel et pour la première fois le transfert d’ADN à travers le pilus étendu, qui établit un contact entre deux bactéries physiquement distantes.

Image de microscope à fluorescence montrant le transfert de l’ADN (en jaune) à travers le pilus de conjugaison de la bactérie donneuse (vert) à une bactérie receveuse (rouge). © Kelly Goldlust – Lesterlin LAB (MMSB, Lyon)
« Nos observations en microscopie démontrent sans équivoque que le pilus a une double fonction. Il permet d’établir un contact direct entre deux cellules, mais il peut aussi servir de conduit pour l’ADN pendant le transfert entre des cellules physiquement éloignées. Ces résultats contribuent à actualiser nos connaissances à propos du transfert de résistance par conjugaison bactérienne, en montrant que, dans certains cas, il n’est pas nécessaire que les bactéries soient en contact direct pour que l’ADN soit transféré et qu’une dissémination de résistance ait lieu », souligne Christian Lesterlin.
Ces travaux favorisent ainsi une meilleure compréhension des mécanismes de dissémination de l’antibiorésistance. En effet, le fait de savoir que deux bactéries physiquement distantes peuvent échanger leur ADN permet d’envisager que des transferts de résistance puissent avoir lieu dans différents environnements où le contact direct entre bactéries est rendu plus difficile par la complexité ou la viscosité du milieu, comme au sein de l’intestin par exemple.
Enfin, en mettant en lumière un mode de transfert de l’ADN jusqu’alors mal caractérisé, ce travail pourrait aussi à plus long terme ouvrir la voie au développement d’outils thérapeutiques visant à cibler et à inhiber ces mécanismes de transmission de la résistance aux antibiotiques entre bactéries.
Pour en savoir plus : consulter le dossier Résistance aux antibiotiques sur  inserm.fr
[1]S. Nolivos et al., Science, 24 mai 2019 ; doi : 10.1126/science.aav6390

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Maladie de Charcot : une nouvelle piste pour améliorer le diagnostic et le suivi des patients

14 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative qui entraîne une paralysie progressive puis le décès du patient. Le diagnostic est difficile à poser et aucun traitement curatif n’existe à ce jour; autant de défis pour la recherche. Dans une nouvelle étude, la chercheuse Inserm Caroline Rouaux et son équipe au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg (Inserm-Université de Strasbourg), en collaboration avec des chercheurs et chercheuses de l’Université Ludwig Maximilian à Munich, du CNRS et de Sorbonne Université, montrent que l’électroencéphalographie pourrait devenir un outil diagnostic et pronostic de la maladie. Grâce à cet examen, les scientifiques ont pu mettre en évidence un profil d’ondes cérébrales atypique qui pourrait s’avérer spécifique de la maladie. Ces travaux parus dans Science Translational Medicine, ont en outre permis de découvrir une possible cible thérapeutique. Ces avancées fondamentales pourraient à terme bénéficier aux patients.

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot demeure un véritable défi pour les cliniciens. Cette maladie neurodégénérative qui se déclare le plus souvent entre les âges de 50 à 70 ans conduit à une paralysie progressive et au décès des patients en seulement deux à cinq ans. Elle est due à la mort des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles, à la fois dans le cerveau (motoneurones centraux) et dans la moelle épinière (motoneurones périphériques).
Le diagnostic de la SLA est difficile à poser. En effet, les manifestations de la SLA sont hétérogènes au début de la maladie : faiblesses ou crampes au niveau d’un bras, d’une jambe, difficultés de déglutition ou d’articulation… Par ailleurs, il n’existe pas de biomarqueur spécifique de la maladie. Ainsi, le diagnostic résulte de l’élimination d’autres pathologies pouvant entraîner des troubles moteurs, ce qui prend généralement un à deux ans après le début des symptômes, retarde d’autant la mise en place de mesures thérapeutiques et réduit les chances d’inclusion dans des essais cliniques à un stade précoce.

C’est avec l’objectif de raccourcir ce délai que l’équipe de Caroline Rouaux au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg, en collaboration avec les équipes de Sabine Liebscher à Munich et Véronique Marchand-Pauvert, chercheuse Inserm à Paris, a testé le recours à l’électroencéphalographie1. Cette technique peu coûteuse et facile d’utilisation consiste à placer des électrodes à la surface du crâne pour enregistrer l’activité cérébrale sous forme d’ondes.
L’examen effectué chez des sujets atteints de SLA et dans des modèles animaux correspondants a révélé un déséquilibre entre deux types d’ondes respectivement associées à l’activité des neurones excitateurs et inhibiteurs. Ce déséquilibre, en faveur d’une plus grande activité des neurones excitateurs au détriment des neurones inhibiteurs, traduit une hyperexcitabilité corticale.

« Ce phénomène n’est pas une surprise et avait déjà été décrit avec d’autres méthodes d’investigation, mais celles-ci sont très peu utilisées car elles sont difficiles à mettre en œuvre et ne fonctionnent qu’en tout début de maladie. L’électroencéphalographie, au contraire, est très peu invasive, très peu couteuse, et peut s’utiliser à différents moments de la maladie. En outre, le profil d’ondes cérébrales atypique révélé par électroencéphalographie pourrait s’avérer spécifique de la maladie », explique Caroline Rouaux, chercheuse Inserm et dernière autrice de l’étude.
En effet, l’analyse de l’enregistrement de l’activité électrique du cerveau par électroencéphalographie permet de mettre en évidence divers types d’ondes cérébrales d’amplitudes et de fréquences différentes. L’une de ces ondes appelée « thêta » reflète l’activité des neurones excitateurs qui transmettent des messages stimulant les neurones, tandis qu’une autre onde appelée « gamma », reflète celle des neurones inhibiteurs qui bloquent la transmission des messages nerveux.

L’étude révèle que chez les humains et animaux atteints de SLA, l’interaction entre ces deux types d’ondes est atypique, révélant un déséquilibre entre les activités excitatrices et inhibitrices. Non seulement ce déséquilibre a été retrouvé chez tous les sujets testés, mais les scientifiques ont aussi montré que plus les symptômes de la maladie progressent, plus ce déséquilibre est important. En outre, ce profil d’ondes atypique a été détecté chez l’animal avant même l’apparition des premiers symptômes moteurs.

Si ces premiers résultats se confirmaient, l’électroencéphalographie pourrait dans le futur servir d’outil pronostic pour les patients déjà diagnostiqués afin d’évaluer par exemple la réponse à un traitement médicamenteux, voire même d’outil diagnostic en cas de symptomatologie évocatrice de la maladie.
Dans une seconde partie de ce travail, les chercheurs ont pu étudier chez les patients et les souris les mécanismes à l’origine de l’hyperexcitabilité observée. Tout d’abord, ils ont mesuré les taux des différents neuromodulateurs produits par les neurones pour communiquer entre eux, et ont constaté un déficit en l’un d’entre eux : la noradrénaline était présente en plus faible quantité dans les cerveaux des patients et souris atteints de SLA et par rapport à des cerveaux sains.
Pour vérifier le rôle de la noradrénaline, ils ont bloqué la production de ce neuromodulateur chez des animaux sains, et ont montré que cela provoque une hyperexcitabilité corticale, comme celle observée dans la maladie. Et à l’inverse, en administrant des molécules stimulant l’action de la noradrénaline dans un modèle de souris atteintes de SLA, les scientifiques ont réduit l’hyperexcitabilité et restauré une activité cérébrale équivalente à celle de souris saines.
« Cette découverte pourrait marquer l’ouverture d’une nouvelle piste thérapeutique dans la SLA sous réserve que l’hyperexcitabilité corticale soit bien associée à la progression de la maladie. En effet, à ce jour, nous observons dans notre étude une association entre les deux mais aucun lien de cause à effet n’est encore établi. C’est ce que nous allons vérifier dans les prochains mois. », conclut Caroline Rouaux.
 
1 L’électroencéphalographie est couramment utilisée à des fins de recherche en neurologie mais aussi en pratique clinique. L’examen renseigne sur l’activité cérébrale en cas de troubles du sommeil, après un accident vasculaire cérébral, ou encore en cas de coma. Il permet également de diagnostiquer une encéphalite, une épilepsie ou encore de confirmer une mort cérébrale.

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