Une nouvelle cible identifiée pour faire régresser la fibrose hépatique

11 Avr 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Physiopathologie, métabolisme, nutrition


La cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. © Adobe Stock

Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Limiter la progression de la fibrose et la faire régresser est donc un enjeu thérapeutique important. Plusieurs études ont récemment suggéré que cibler la réponse inflammatoire pourrait être une approche intéressante. Dans de nouveaux travaux, des scientifiques de l’Inserm et d’Université Paris-Cité au Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), en collaboration avec des équipes de l’AP-HP[1], ont montré que bloquer l’activation d’une population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes associés aux muqueuses (MAIT), pourrait permettre de stopper la progression de la fibrose et même de la faire régresser. Cibler les cellules MAIT, qui sont impliquées dans l’inflammation observée dans les fibrose et cirrhose, ouvrirait ainsi de nouvelles perspectives pour une meilleure prise en charge thérapeutique des patients. Cette étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Communications.

Principalement d’origine alcoolique, virale ou métabolique, la cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. À terme, elle aboutit à une insuffisance hépatique, dont le seul traitement curatif est la transplantation.

Une caractéristique des maladies chroniques du foie est une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères, et notamment l’évolution vers la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Mieux comprendre comment réguler cette réponse inflammatoire constitue donc un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ces pathologies.

En 2018, l’équipe de la chercheuse Inserm Sophie Lotersztajn avait montré qu’une population de lymphocytes T appelée MAIT favorisait la progression de la fibrose du foie. Ces cellules immunitaires sont particulièrement abondantes dans le foie humain et sont impliquées dans les processus inflammatoires associés à la fibrose.

Dans leur nouvelle étude, la scientifique et ses collègues ont travaillé à partir d’échantillons de foie de patients cirrhotiques ainsi que de modèles murins de la maladie.

Leurs travaux montrent que l’administration d’un agent pharmacologique inhibant l’activation des cellules MAIT permet de limiter l’inflammation hépatique et de stopper non seulement la progression de la fibrose, mais également de la faire régresser.

Il est aujourd’hui bien connu que d’autres cellules immunitaires, comme les macrophages, jouent un rôle central dans la progression et la régression de fibrose. Ici, l’analyse des mécanismes impliqués a permis de montrer que le fait de bloquer l’activation des cellules MAIT interrompt leur dialogue avec les macrophages « pro-fibrogéniques », c’est-à-dire accélérateurs de la fibrose, et favorise l’émergence de macrophages résolutifs de la fibrose.



Dans la première image, les cellules MAIT (en rouge, désignées par les flèches) sont localisées près des cellules fibrogéniques (en vert) dans le foie de patients cirrhotiques. Dans la deuxième image, les cellules MAIT (en rouge) sont activées (marqueur d’activation en vert) dans le foie de patients cirrhotiques. Cette activation est bloquée en présence d’un inhibiteur des cellules MAIT. © Sophie Lotersztajn

« La cirrhose est un problème majeur de santé publique. Alors que le seul traitement est la transplantation de foie, notre travail permet d’ouvrir d’autres pistes thérapeutiques pour cibler l’inflammation et parvenir à stopper, voire même à faire régresser la fibrose. Il faut maintenant poursuivre les recherches, notamment pour développer des candidats médicaments ciblant et inhibant les MAIT », conclut Sophie Lotersztajn.

 

[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre l’équipe des Drs Sophie Lotersztajn et Hélène Gilgenkrantz, (centre de recherche sur l’inflammation (CRI) Inserm-Université Paris Cité), l’équipe du Dr Valérie Paradis au CRI (également service de Pathologie hôpital Beaujon), le service d’anesthésie-réanimation (Pr Emmanuel Weiss), les équipes de l’Institut Curie (Dr Olivier Lantz), de l’Institut St Louis (Dr Michèle Goodhardt) et Génosplice (Dr Pierre de la Grange)

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Dans le cerveau des procrastinateurs

11 Oct 2022 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie


Afin de décrypter le comportement de procrastination, une équipe de recherche a mené une étude auprès de 51 participants. © Adobe Stock

Une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et de l’AP-HP au sein de l’Institut du Cerveau à Paris vient de décrypter comment notre cerveau se comporte lorsque nous procrastinons. L’étude, menée chez l’humain, combine imagerie fonctionnelle et tests comportementaux et a permis aux scientifiques d’identifier une région du cerveau où se joue la décision de procrastiner : le cortex cingulaire antérieur. L’équipe a également mis au point un algorithme permettant de prédire la tendance à la procrastination des participants. Ces travaux sont publiés dans Nature Communications.

La procrastination, ou tendance à reporter des tâches qui nous incombent, constitue une expérience – souvent inconfortable voire culpabilisante – que nombre d’entre nous ont déjà éprouvée. Pourquoi alors, et dans quelles conditions, notre cerveau nous pousse-t-il à procrastiner ? Pour répondre à cette question, une équipe dirigée par Mathias Pessiglione, chercheur Inserm et Raphaël Le Bouc, neurologue à l’AP-HP, au sein de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université/AP-HP) a mené une étude auprès de 51 participants.

Afin de décrypter le comportement de procrastination, ces individus ont participé à un certain nombre de tests durant lesquels leur activité cérébrale était enregistrée par IRM. Chaque participant devait d’abord attribuer de manière subjective une valeur à des récompenses (des gâteaux, des fleurs…) et à des efforts (mémoriser un chiffre, faire des pompes…). Il leur a ensuite été demandé d’indiquer leurs préférences entre obtenir une petite récompense rapidement ou une grande récompense plus tard, ainsi qu’entre un petit effort à faire tout de suite ou un effort plus important à faire plus tard.

Les données d’imagerie ont révélé l’activation au moment de la prise de décision d’une région cérébrale appelée cortex cingulaire antérieur. Cette région a pour rôle d’effectuer un calcul coût-bénéfice en intégrant les coûts (efforts) et les bénéfices (récompenses) associés à chaque option.

La tendance à la procrastination a ensuite été mesurée par deux types de tests. Dans le premier, les participants devaient décider soit de produire un effort le jour même pour obtenir immédiatement la récompense associée, soit de produire un effort le lendemain et de patienter jusque-là pour obtenir la récompense. Dans le second, à leur retour chez eux, les participants devaient remplir plusieurs formulaires assez fastidieux et les renvoyer sous un mois maximum pour être indemnisés de leur participation à l’étude.

Les données fournies par les tests réalisés en IRM ont servi à alimenter un modèle mathématique dit « neuro-computationnel » de prise de décision, mis au point par les chercheurs.

« Notre modèle prend en compte les coûts et les bénéfices d’une décision, mais intègre également les échéances auxquelles ils surviennent, explique Raphaël Le Bouc. Par exemple, pour une tâche comme faire la vaisselle, les coûts sont liés à l’aspect long et rébarbatif de la corvée et les bénéfices au fait que l’on retrouve à son issue une cuisine propre. Laver la vaisselle est dans l’instant très pénible ; envisager de le faire le lendemain l’est un peu moins. De même, être payé immédiatement après un travail est motivant, mais savoir qu’on sera payé un mois plus tard l’est beaucoup moins. On dit que ces variables, le coût des efforts comme la valeur des récompenses, s’atténuent avec le délai, au fur et à mesure qu’ils s’éloignent dans le futur », ajoute le chercheur.

Ainsi, plus l’échéance est lointaine, moins l’effort paraît coûteux et moins la récompense paraît gratifiante.

« La procrastination pourrait être spécifiquement liée à l’impact du délai sur l’évaluation des tâches exigeant un effort. Plus précisément, elle peut s’expliquer par la tendance de notre cerveau à décompter plus vite les coûts que les récompenses », conclut Mathias Pessiglione.

À partir des informations sur l’activité de leur cortex cingulaire antérieur et des données recueillies lors des tests comportementaux, les chercheurs ont établi un profil motivationnel pour chacun des participants. Ce profil décrivait leur attirance pour les récompenses, leur aversion à l’effort, et leur tendance à dévaluer les bénéfices et les coûts avec le délai. Ce profil permettait donc d’estimer la tendance à procrastiner pour chacun des participants. Une fois alimenté avec les données spécifiques à chacun de ces profils, leur modèle s’est révélé capable de prédire le délai mis par chaque participant à renvoyer le formulaire rempli.

Ces recherches pourraient aider à développer des stratégies individuelles pour ne plus repousser sans cesse des corvées qui sont pourtant à notre portée. Elles permettraient ainsi d’éviter les effets pernicieux de la procrastination dans des domaines aussi variés que l’enseignement, l’économie et la santé.

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Restaurer la vision grâce à une nouvelle interface cerveau-machine : la thérapie sonogénétique

03 AVR 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE
La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. © Alexandre Dizeux/Physics for Medicine Paris

Restaurer la vision grâce à une thérapie associant génétique et ultrasons ? Tel est l’objectif poursuivi par une équipe internationale dirigée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud, associant respectivement le laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS) et l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) à Paris en partenariat avec l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle. Dans une nouvelle étude, ils ont apporté la preuve de concept de cette thérapie dite « sonogénétique » chez l’animal. Celle-ci consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Les résultats montrent que, lorsqu’elle est utilisée sur les neurones de rongeurs, la sonogénétique permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. Cette découverte permet d’envisager à plus long terme une application chez les personnes aveugles atteintes d’atrophie du nerf optique. L’étude est publiée dans Nature Nanotechnology.

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Cette technologie avait préalablement été testée en culture et les premiers tests in vivo n’avaient pas permis de prendre conscience de son potentiel thérapeutique lié à sa très haute résolution spatiotemporelle. La modification génétique en question consiste à introduire le code génétique d’un canal ionique mécanosensible dans les cellules. Les neurones qui expriment ce canal peuvent alors être activés à distance par des ultrasons de faible intensité appliqués à la surface du cerveau sans nécessiter de contact (cf. schéma ci-dessous).



Les ondes ultrasonores peuvent en effet accéder à des tissus en profondeur, comme dans le cortex visuel, même depuis la surface de la dure-mère[1] qui entoure le cerveau, et cibler des zones très précises. Ce sont ces ondes qui sont à la base des technologies d’échographie ou d’imagerie du cerveau à haute résolution. Dans le cas présent, elles permettent une activation très sélective, puisque seuls les neurones porteurs du canal mécanosensible et ciblés par le faisceau ultrasonore sont stimulés.

Dans une récente étude, une équipe de chercheurs et chercheuses menée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud a testé l’efficacité de cette thérapie sonogénétique chez l’animal. L’objectif de cette recherche est d’apporter une solution pour redonner la vue aux patients qui ont perdu la connexion entre leurs yeux et leur cerveau au cours de pathologies comme le glaucome, la rétinopathie diabétique, ou les neuropathies optiques héréditaires ou alimentaires.

Leurs résultats indiquent que la stimulation sonogénétique du cortex visuel permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. L’animal apprend un comportement associatif dans lequel il cherche à boire dès qu’il perçoit la lumière. La stimulation ultrasonore de son cortex visuel induit le même réflexe uniquement si les neurones du cortex expriment le canal mécanosensible. Le comportement de l’animal suggère que la stimulation sonogénétique de son cortex a induit la perception lumineuse à l’origine du réflexe comportemental.

L’étude a montré que la thérapie fonctionne sur différents types de neurones, qu’ils soient dans la rétine ou dans le cortex visuel des rongeurs, démontrant ainsi le caractère universel de cette approche.

En convertissant les images de notre environnement sous forme d’une onde ultrasonore codée pour stimuler directement le cortex visuel, et ce à des cadences de plusieurs dizaines d’images à la seconde, la thérapie sonogénétique apparaît comme un réel espoir pour restaurer la vue des patients ayant perdu la fonction du nerf optique.

Plus généralement, cette approche de stimulation sonogénétique offre une technologie innovante pour interroger le fonctionnement du cerveau. À la différence des prothèses ou des stimulateurs neuronaux actuels, son fonctionnement « sans contact » et sélectif d’un type cellulaire représente une innovation majeure par rapport aux dispositifs avec électrodes.

« Cette thérapie sonogénétique pour restaurer, à terme, la vision de personnes aveugles illustre la puissance d’un projet pluridisciplinaire et d’une belle aventure humaine entre un biologiste de la rétine comme Serge Picaud, et moi-même, un physicien des ondes pour la médecine », déclare Mickael Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine de Paris (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS).

« Le développement d’un essai clinique de thérapie sonogénétique demande encore de passer par de nombreuses étapes pour valider son efficacité et sa sécurité. Si les résultats se confirment, cette thérapie pourrait réussir à restaurer la vue des patients de manière stable et en toute sécurité », conclut Serge Picaud, directeur de recherche Inserm et de l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS).

 
[1] Couche la plus externe des méninges protégeant le cerveau

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Émergence de parasites du paludisme résistants aux antipaludiques en Afrique

19 OCT 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE


Globules rouges infectés par Plasmodium falciparum, le parasite responsable du paludisme chez l’homme. Crédits : Rick Fairhurst and Jordan Zuspann, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

Dans une nouvelle étude, publiée le 18 octobre dans la revue The Lancet Microbe, une équipe toulousaine rassemblant des scientifiques du CHU de Toulouse et de l’université Toulouse III – Paul Sabatier ainsi que de l’Inserm et du CNRS, alerte sur le risque d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femmes enceintes et les enfants.

Le paludisme reste un problème majeur de santé publique en Afrique subsaharienne avec environ 600 000 décès en 2021 (OMS), quasi exclusivement liés à l’espèce de parasites Plasmodium falciparum (Pf).

Les enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes sont les populations les plus concernées par les formes graves de la maladie. Dans ces groupes à risque, la prévention du paludisme peut être assurée par l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticides et par une prophylaxie médicamenteuse qui repose sur l’association de la sulfadoxine et de la pyriméthamine (SP). Cette combinaison médicamenteuse agit en bloquant l’action de deux enzymes parasitaires clés qui ne peuvent alors plus produire des éléments essentiels (les folates) à la survie des parasites.

Cependant, au fil des années, le niveau de résistance à la SP des parasites augmente et menace l’efficacité de cette prophylaxie.

La population parasitaire s’adapte à la pression médicamenteuse exercée par la SP en sélectionnant des parasites porteurs de mutations dans les gènes qui codent pour ces deux enzymes clés. En s’accumulant progressivement, ces mutations diminuent la capacité du médicament à bloquer les enzymes et donc à empêcher la croissance des parasites. Ainsi la prophylaxie contre le paludisme perd de son efficacité.

Le paludisme est une maladie fébrile causée par le parasite Plasmodium, sévissant principalement en Afrique subsaharienne ; il se transmet par les piqûres de moustiques anophèles femelles infectées. Pour aller plus loin, consultez le dossier paludisme sur le site inserm.fr


Vers une efficacité réduite du traitement antipaludique préventif

Jusqu’à présent, les parasites les plus résistants à la SP étaient principalement retrouvés en Afrique Australe et de l’Est, et possédaient 5 à 6 mutations spécifiques.

Dans son étude, l’équipe toulousaine a collecté des échantillons dans 18 zones géographiques en Afrique subsaharienne. Leur analyse moléculaire couplée à celle d’une base de données ont permis de mettre en relief l’émergence de nouveaux parasites présentant 8 mutations et très vraisemblablement associés à une forte résistance à la SP.

Ils ont été très fréquemment observés au Nigeria, au Tchad et au Cameroun (ils représentent près de 50 % de la population de Pf dans le nord du Cameroun). L’étude de leur génome permet également d’affirmer que ces parasites sont apparus récemment, avec une émergence unique suivie d’une diffusion de proche en proche.


« Cette émergence pourrait rapidement rendre caduque l’effet protecteur de la SP dans une vaste zone d’Afrique subsaharienne et être responsable d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femme enceintes et les enfants. Devant cette situation alarmante, il reste essentiel de mieux connaitre l’impact réel de ces nouveaux parasites sur les populations exposées au paludisme, de surveiller la diffusion de ces parasites et d’identifier des solutions alternatives à la SP afin de continuer à protéger les populations les plus vulnérables», explique Antoine Berry, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier (PU-PH) et Chef du service de Parasitologie – Mycologie du CHU de Toulouse et membre de l’équipe « Pathogènes Eucaryotes: Inflammation, Immunité lymphocytaire T et Chimiorésistance » de l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (INFINITY) (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

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