Le sommeil réduit les capacités de prédiction du cerveau

COMMUNIQUÉ | 03 MARS 2015 - 17H56 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Pourquoi ne prenons-nous pas conscience des bruits extérieurs pendant notre sommeil ? Une étude, réalisée à Neurospin (CEA/Inserm), en collaboration avec le centre du sommeil et de la vigilance de l’Hôtel-Dieu à Paris (AP-HP), l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM), Collège de France et les Universités Paris-Sud et Paris-Descartes, montre que même si les sons pénètrent toujours dans le cortex auditif, le sommeil perturbe la capacité du cerveau à les anticiper. Les chercheurs ont démontré que le cerveau n’est plus capable d’élaborer des prédictions dans le sommeil, car les signaux prédictifs en provenance des aires corticales supérieures semblent abolis. Ces résultats sont publiés dans la revue américaine PNAS du 2 Mars 2015.
A l’écoute d’une mélodie, le cerveau à l’état de veille utilise les régularités de la séquence de sons pour prédire les sons à venir. Cette capacité de prédiction s’appuie sur un fonctionnement hiérarchique d’un ensemble d’aires cérébrales. Si un son rompt la régularité de la séquence, le cerveau génère alors une série de signaux d’erreurs de prédiction responsables entre autres des réactions à la nouveauté ou des réactions de surprise. Des études antérieures en électro-encéphalographie ont permis de décrire au moins deux signaux d’erreur successifs : la Mismatch Négativité (MMN) et la P300. La MMN a déjà été observée chez des sujets à l’état non conscient (y compris en état de coma), alors que la P300 serait spécifique du traitement conscient, car elle reflète l’intégration de l’information à travers un vaste réseau cérébral au-delà des régions auditives.
Au cours du sommeil, les sons de l’environnement ne sont pas consciemment perçus. Cependant, on ne sait pas à quel niveau s’interrompt l’intégration de ces sons par le cerveau, et si il est toujours capable d’en extraire les régularités et de les anticiper. Cet aspect particulier du fonctionnement du cerveau a été testé par une équipe de Neurospin (Inserm/CEA), en collaboration avec le centre du sommeil et de la vigilance de l’Hôtel-Dieu à Paris (AP-HP), l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM), Collège de France et les Universités Paris-Sud et Paris-Descartes. Les chercheurs ont étudié, par électro et magnétoencéphalographie (E/MEG), les signaux d’erreurs de prédiction (la MMN et la P300) chez des sujets éveillés et endormis.
Les chercheurs ont invité des volontaires à s’endormir à l’intérieur de la machine de magnéto-encéphalographie de NeuroSpin, en présence de sons répétitifs. Les résultats ont confirmé que la P300 est un marqueur spécifique du traitement conscient des sons, puisqu’elle disparaissait dès l’endormissement, dès lors que les sujets n’étaient plus réactifs aux sons. Par contre, la MMN a été observée dans tous les stades de sommeil (sommeil lent et sommeil paradoxal). Cependant, ce signal n’est que partiellement maintenu puisque certaines aires cérébrales, qui normalement s’activent à l’état éveillé, ne répondent plus au stimulus sonore. En effet, le pic d’activité qui résulte d’une erreur de prédiction chez un individu éveillé disparaît pendant le sommeil. Seuls persistent des phénomènes passifs d’adaptation sensorielle, localisés aux aires auditives primaires.
Les chercheurs ont donc démontré que, par un défaut de communication entre les aires cérébrales, le cerveau n’est plus capable d’élaborer des prédictions dans le sommeil.
Il reste cependant capable de représenter les sons au sein des aires auditives et de s’y habituer s’ils sont fréquents, ce qui explique pourquoi une alarme nous réveille, mais pas le bruit régulier de l’horloge.

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L’intelligence artificielle facilite l’évaluation de la toxicité des substances chimiques : le cas du bisphénol S.

COMMUNIQUÉ | 17 AVRIL 2019 - 15H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION | SANTÉ PUBLIQUE

Un nouvel outil informatique fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle a permis d’identifier des effets toxiques du bisphénol S, substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires, à partir de données déjà publiées. Plus largement, cet outil développé par des chercheurs de l’Inserm menés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 “Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs”(Inserm/Université de Paris), permettra de révéler des effets toxiques de n’importe quelle substance chimique (ou d’un agent physique) sous réserve qu’elle ait fait l’objet d’études publiées ou soit présente dans des bases de données. Les étapes de développement et d’utilisation de cet outil sont décrites dans Environmental Health Perspectives.

L’intelligence artificielle permet désormais d’analyser de manière conjointe les bases de données et la littérature scientifique pour évaluer la toxicité d’une molécule chez l’homme. Cette « méta-analyse in-silico » est devenue possible grâce à un programme informatique conçu par Karine Audouze et ses collègues de l’unité Inserm UMR-S1124 (Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs). Il a été validé par la recherche de toxicité du bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A qui est un perturbateur endocrinien déjà interdit dans les contenants alimentaires.

En pratique, les chercheurs ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dans leur programme informatique dont les 2000 termes référencés dans la base AOP-wiki (AOP pour Adverse Outcome Pathways). « Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. Parallèlement, le bisphénol S ayant servi à tester ce programme, les auteurs ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ainsi équipé, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés. « L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment. Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés, à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début au stade de l’hypothèse, et enfin, en quantifiant les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée ».

L’analyse a finalement révélé une corrélation entre le bisphénol S et le risque d’obésité qui a ensuite été vérifiée manuellement par les auteurs. Puis, pour augmenter encore les performances de leur outil, les auteurs ont également intégré les données biologiques issues de la base américaine ToxCast qui référence les effets de nombreux agents chimiques et physiques sur différents types cellulaires grâce à des analyses robotisées. « Cette stratégie permet ainsi de suggérer des mécanismes associés à la toxicité découverte par le programme », explique Karine Audouze Les chercheurs ont ainsi constaté que le bisphénol S favorisait la formation d’adipocytes.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes », illustre Karine Audouze.

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.
Ce projet a été financé par le programme de recherche européen sur la biosurveillance humaine, HBM4EU (https://www.hbm4eu.eu).
       
L’intelligence artificielle facilite l’évaluation de la toxicité des substances chimiques : le cas du bisphénol S.

COMMUNIQUÉ | 17 AVRIL 2019 - 15H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION | SANTÉ PUBLIQUE

Un nouvel outil informatique fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle a permis d’identifier des effets toxiques du bisphénol S, substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires, à partir de données déjà publiées. Plus largement, cet outil développé par des chercheurs de l’Inserm menés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 “Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs”(Inserm/Université de Paris), permettra de révéler des effets toxiques de n’importe quelle substance chimique (ou d’un agent physique) sous réserve qu’elle ait fait l’objet d’études publiées ou soit présente dans des bases de données. Les étapes de développement et d’utilisation de cet outil sont décrites dans Environmental Health Perspectives.

L’intelligence artificielle permet désormais d’analyser de manière conjointe les bases de données et la littérature scientifique pour évaluer la toxicité d’une molécule chez l’homme. Cette « méta-analyse in-silico » est devenue possible grâce à un programme informatique conçu par Karine Audouze et ses collègues de l’unité Inserm UMR-S1124 (Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs). Il a été validé par la recherche de toxicité du bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A qui est un perturbateur endocrinien déjà interdit dans les contenants alimentaires.

En pratique, les chercheurs ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dans leur programme informatique dont les 2000 termes référencés dans la base AOP-wiki (AOP pour Adverse Outcome Pathways). « Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. Parallèlement, le bisphénol S ayant servi à tester ce programme, les auteurs ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ainsi équipé, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés. « L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment. Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés, à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début au stade de l’hypothèse, et enfin, en quantifiant les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée ».

L’analyse a finalement révélé une corrélation entre le bisphénol S et le risque d’obésité qui a ensuite été vérifiée manuellement par les auteurs. Puis, pour augmenter encore les performances de leur outil, les auteurs ont également intégré les données biologiques issues de la base américaine ToxCast qui référence les effets de nombreux agents chimiques et physiques sur différents types cellulaires grâce à des analyses robotisées. « Cette stratégie permet ainsi de suggérer des mécanismes associés à la toxicité découverte par le programme », explique Karine Audouze Les chercheurs ont ainsi constaté que le bisphénol S favorisait la formation d’adipocytes.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes », illustre Karine Audouze.

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.
Ce projet a été financé par le programme de recherche européen sur la biosurveillance humaine, HBM4EU (https://www.hbm4eu.eu).

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Face aux infections, cerveau et système immunitaire coopèrent

COMMUNIQUÉ | 13 SEPT. 2018 - 12H28 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Et si, face aux infections, notre système immunitaire n’était pas seul à combattre ? Et si son allié majeur s’avérait en fait être le cerveau ? Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université (AMU) ont en effet pu observer des mécanismes de coopération entre le système nerveux et le système immunitaire dans la réponse aux agressions pathogènes. Ces travaux, parus dans la revue Nature Immunology mettent en évidence l’implication du cerveau dans la régulation de la réaction inflammatoire induite par le système immunitaire lors d’une infection et son effet protecteur contre un emballement autodestructeur possible de cette inflammation.

Lors d’une infection par des virus ou d’autres organismes pathogènes, le système immunitaire s’active pour éliminer l’agent infectieux. Les cellules immunitaires libèrent alors des molécules inflammatoires appelées cytokines, responsables du processus d’inflammation nécessaire pour lutter contre la dissémination des pathogènes dans le corps. Il arrive cependant que la réaction inflammatoire s’avère excessive et toxique pour l’organisme. Elle peut ainsi provoquer des lésions au niveau des organes infectés qui, lorsqu’elles sont trop importantes, peuvent mener au décès.

De précédentes études ont montré qu’en cas d’infection, le cerveau était mobilisé pour réguler la réaction inflammatoire. En effet, lorsqu’il détecte les cytokines produites par les cellules immunitaires, le cerveau induit la sécrétion dans le sang d’hormones connues pour être des régulateurs négatifs de l’inflammation : les glucocorticoïdes. Les propriétés de ces hormones sont largement utilisées en médecine dans de nombreuses conditions pathologiques mais leur mode d’action précis reste encore mal connu.
Dans ce contexte, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix Marseille Université (AMU) au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/AMU) se sont intéressés au mode d’action des glucocorticoïdes produits suite à l’activation du cerveau dans le contrôle de l’intensité de la réaction inflammatoire causée par l’infection virale chez la souris.

Ces travaux montrent que les glucocorticoïdes régulent l’activité d’une population de cellules immunitaires, productrices de cytokines inflammatoires et ayant des activités antivirales et antitumorales majeures : les cellules Natural Killer (ou NK).

Ces cellules NK possèdent un récepteur qui est activé par les glucocorticoïdes produits après l’infection. Cette activation entraîne l’expression à la surface des cellules NK d’une molécule appelée PD-1, qui suscite beaucoup d’intérêt dans le milieu médical et est ciblée dans de nombreux traitements anti-cancéreux car elle possède une action inhibitrice sur l’activité des cellules immunitaires qui l’expriment.

Les chercheurs ont ainsi observé que les souris mutantes n’exprimant pas le récepteur aux glucocorticoïdes dans leurs cellules NK, étaient plus susceptibles de développer une réaction grave d’hyper-inflammation et de succomber lors d’une infection. Ces travaux démontrent que l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes par les cellules NK est nécessaire pour réguler l’intensité de l‘inflammation afin que la réponse contre le virus ne devienne pas toxique pour l’organisme. De plus, l’étude montre également que cette régulation est régie grâce l’effet inhibiteur de la molécule PD-1 qui, dans le contexte infectieux, limite la production de cytokines inflammatoires par les cellules NK.

Selon Sophie Ugolini, chercheuse Inserm et directrice de l’étude : « L’aspect le plus inattendu de notre découverte a été que cette régulation empêche le système immunitaire de s’emballer et de détruire les tissus sains, tout en maintenant pleinement ses propriétés antivirales nécessaires à l’élimination efficace du virus. »
Cette découverte pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui cibleraient cette voie de régulation. Outre les infections, les chercheurs espèrent notamment pouvoir explorer la piste d’une potentielle implication de cette voie de régulation dans certains cancers.

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Des pansements pour régénérer les articulations

COMMUNIQUÉ | 14 MAI 2019 - 12H14 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

TECHNOLOGIE POUR LA SANTE


Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg au sein de l’Unité 1260 ” Nanomédecine régénérative” ont mis au point un implant qui, appliqué comme un pansement, permet de régénérer les cartilages en cas de lésions importantes des articulations ou d’arthrose débutante. Les détails de cette innovation validée en phase préclinique sont publiés ce jour dans Nature communication.
L’allongement de l’espérance de vie et l’augmentation des traumatismes accidentels nécessitent une augmentation des interventions chirurgicales visant à remplacer une articulation défectueuse. Parmi les pathologies chroniques, l’arthrose, décrite comme une destruction du cartilage touchant toutes les structures de l’articulation, dont l’os et le tissu synovial, qui tapisse l’intérieur des articulations représente un réel problème de santé publique. Selon le diagnostic médical, plusieurs options thérapeutiques sont possibles allant de la microgreffe à la pose d’une prothèse. Néanmoins, ces interventions sont toutes invasives et/ou douloureuses pour le patient, avec une efficacité limitée et des effets secondaires.
Aujourd’hui, en dehors de la pose de prothèses, on se contente en réalité de réparer provisoirement le cartilage des articulations et d’alléger les douleurs.  Les traitements consistent surtout à injecter des anti-inflammatoires ainsi que de l’acide hyaluronique pour améliorer la viscosité de l’articulation. Des cellules souches peuvent être aussi utilisées, notamment parce qu’elles sécrètent des molécules capables de contrôler l’inflammation.
Dans ce contexte et afin de régénérer ce tissu conjonctif, souple et souvent élastique qui recouvre nos articulations et permet aux os de bouger et de glisser l’un par rapport à l’autre, une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université de Strasbourg vient de mettre au point un pansement pour le cartilage – inspiré des pansements de nouvelle génération qui forment comme une seconde peau sur les plaies cutanées. Avec les pansements développés par la chercheuse et son équipe, la réponse thérapeutique passe un nouveau cap. On n’est plus seulement dans la réparation, on parle réellement de régénération du cartilage articulaire.

L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg 1260 sous la direction de Madame Benkirane-Jessel a en effet mis au point une technique innovante d’implant ostéoarticulaire, capable de reconstituer une articulation endommagée et dont l’application peut être comparée à celle des pansements. “L’implant que nous avons développé se destine à deux cas en particulier, d’une part les grandes lésions du cartilage et d’autre part les arthroses débutantes.” explique la chercheuse.
Dans le détail, ces pansements articulaires  sont composés de deux couches successives. La première, qui fait office de support (pansements classiques), est une membrane composée de nanofibres de polymères et dotée de petites vésicules contenant des facteurs de croissance en quantités similaires à celles que nos cellules sécrètent elles même. La seconde est une couche d’hydrogel chargée d’acide hyaluronique et de cellules souches provenant de la moelle osseuse du patient lui-même, ce sont ces cellules qui, en se différenciant en chondrocytes (cellules qui forment le cartilage) vont régénérer le cartilage de l’articulation.

Les scientifiques entrevoient un avenir prometteur pour leur « pansement à cartilage » : en plus de l’articulation du genou et de l’épaule, celui-ci pourrait aussi être utilisé pour l’articulation temporo-mandibulaire, liée à la mâchoire. Assez handicapante, celle-ci peut conduire à des douleurs, des bruits articulaires mais surtout à une baisse de l’amplitude de l’ouverture de la bouche. L’équipe de chercheurs a d’ores et déjà mené des essais concernant des lésions cartilagineuses chez le petit animal, la souris et le rat, ainsi que chez le grand animal, la brebis et la chèvre, des modèles très adaptés à l’étude comparée des cartilages avec l’homme. L’objectif est de lancer un essai chez l’homme avec une petite cohorte de 15 patients.


Ce projet a été soutenu par la Satt conectus, L’ANR et la grande région Est

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