Paris, 02 décembre 2010

La structure 3D des protéines de surface du virus du chikungunya élucidée
Des chercheurs de l'Institut Pasteur et du CNRS, en collaboration avec le Synchrotron SOLEIL, ont élucidé les structures tridimensionnelles des glycoprotéines qui enveloppent le virus du chikungunya. Cette découverte permet de comprendre la manière dont ce complexe de protéines est activé pour envahir les cellules cibles du virus. L'activation est une étape clé du cycle viral, et son élucidation fournit des informations essentielles pour la mise au point de stratégies antivirales, préventives et thérapeutiques.
La structure tridimensionnelle des protéines de surface du virus du chikungunya, qui recouvrent la particule virale a été déterminée par l'unité de Virologie structurale de l'Institut Pasteur (CNRS URA 3015), dirigée par Félix Rey, en collaboration avec le laboratoire  PROXIMA1 du Synchrotron SOLEIL, la plateforme de Production des protéines recombinantes de l'Institut Pasteur (CNRS URA 2185) et la société Global Phasing Ltd de Cambridge au Royaume-Uni.

La résolution, par cristallographie et cryo-microscopie électronique, de la structure 3D de ces protéines et du complexe qu'elles forment, a permis de montrer leur rôle à la fois dans le mécanisme d'invasion et dans le mécanisme de production de nouveaux virus.  L'équipe de Félix Rey a en effet identifié deux complexes, chacun ayant un rôle bien spécifique dans les différentes étapes du cycle viral : p62/E1 et E3/E2/E1, le second issu de la maturation du premier.

Pour entrer dans la cellule, le virus se fixe d'abord sur la membrane cellulaire grâce à E2. La membrane de la cellule cible vient ensuite l'entourer pour l'enfermer dans des vésicules qui vont assurer le transport du virus vers des compartiments cellulaires successifs pour le diriger vers le lysosome chargé de le démanteler.

Mais le pH de ces compartiments intermédiaires, appelés endosomes, devenant progressivement acide va en réalité activer E1. Cette protéine va assurer la fusion des membranes virale et endosomale, ce qui va permettre au virus de libérer son ARN dans la cellule. Celui-ci est alors pris en charge par la machinerie cellulaire. Il se multiplie et produit des particules virales infectieuses.

Une fois l'ARN répliqué, les protéines virales s'organisent pour former de nouveaux virus capables de sortir de la cellule et d'en infecter d'autres. P62, insensible au pH acide, s'associe à E1 et permet la migration du complexe vers la membrane cellulaire. C'est lors de ce trajet que p62 subit un processus de maturation à l'origine des protéines, E2 et E3.
Les complexes E3/E2/E1 ainsi formés s'assemblent pour constituer de nouvelles particules virales bourgeonnant à la surface de la cellule infectée pour aller envahir de nouvelles cellules.
 
La compréhension de ces mécanismes représente une étape importante dans l'identification de cibles thérapeutiques : elle démontre que la stabilisation du complexe E3/E2/E1 éviterait l'invasion de la cellule par le virus. L'étude a également déterminé les domaines de reconnaissance des anticorps neutralisants situés sur E2, ouvrant la voie vers de nouvelles approches  vaccinales.

Le virus du chikungunya, transmis à l'homme par des piqûres du moustique de type Aedes, provoque chez les patients des douleurs articulaires aigües et aujourd'hui, la prise en charge médicale des patients consiste à prescrire des traitements anti-inflammatoires et anti-douleur. L'épidémie dans l'océan Indien a touché près de 2 millions de personnes en Inde et près de 270 000 sur l'île de la Réunion. Un nouvel épisode épidémique  est survenu au printemps 2010 et les deux premiers cas autochtones ont été répertoriés en France en septembre 2010.

Ces travaux ont reçu le soutien financier de la Communauté Européenne, Actions Marie Curie, Programme de Formation Initiale INTRAPATH, du Programme transversal de recherche de l'Institut Pasteur et de la Bill & Melinda  Gates Foundation.

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Paris, 28 septembre 2011

Identification d'un gène associant agressivité et audace chez un poisson modèle

Un gène responsable du comportement agressif et audacieux vient d'être identifié chez le poisson zèbre par une équipe du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS. Caractérisé par trois composantes : témérité, tempérament explorateur et agressivité, cette association comportementale spécifique est décrite chez de nombreuses espèces animales. Chez le poisson zèbre, elle serait due à l'action d'un seul gène (fgfr-1) via sa régulation du taux d'histamine dans le cerveau, neurotransmetteur impliqué dans de nombreux comportements. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Neuroscience le 28 septembre 2011.
Le comportement d'« agressivité et audace » est bien connu des spécialistes et associe trois composantes : une témérité, une agressivité et un tempérament explorateur sensiblement au-dessus de la moyenne. Ce comportement, appelé aussi proactif, a été décrit chez de nombreuses espèces de poissons, oiseaux et mammifères. Les chercheurs du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS ont choisi de l'étudier chez le poisson zèbre, un modèle animal de plus en plus apprécié des généticiens et des neurobiologistes. Pour cela, ils ont tout d'abord mis au point des tests comportementaux permettant de mesurer quantitativement les trois facettes de ce comportement agressif et audacieux. Ils ont ensuite identifié une souche de poisson zèbre, appelée spiegel, dont le caractère proactif sort clairement de la norme. Les tests ont montré que ces poissons étaient particulièrement agressifs envers leurs congénères, peu intimidés par les leurres simulant des prédateurs et plus aventureux pour explorer de nouveaux environnements.

La souche spiegel possède une mutation dans le gène fgfr-1 codant pour un récepteur membranaire sensible au FGF, un facteur de croissance très important pour le développement des vertébrés, en particulier pour la croissance du cerveau. La mutation du récepteur Fgfr1 présente chez spiegel réduit l'activation des signaux intracellulaires normalement déclenchée par le FGF. Conséquence de cette mutation, les poissons spiegel présentent un faible taux cérébral d'histamine, un neurotransmetteur connu pour réguler l'appétit, le sommeil et l'attention. C'est ce faible taux d'histamine qui est responsable du comportement anormal du poisson. En effet : un simple traitement pharmacologique visant à augmenter le taux d'histamine a permis aux chercheurs de rendre aux poissons portant la mutation spiegel un comportement normal, c'est-à-dire un comportement similaire à la moyenne des poissons zèbre.

Ces travaux montrent que l'association des trois aspects qui définissent le comportement d'agressivité et d'audace dépend de l'action d'un gène unique que possèdent tous les vertébrés. Les facteurs environnementaux (physico-chimie, densité d'animaux, nourriture…) influent certainement aussi sur le comportement mais le gène fgfr-1 semble régler le niveau de base de proactivité. Ces résultats offrent une meilleure compréhension moléculaire et neurophysiologique de ce comportement spécifique. Néanmoins, des études ultérieures devront élucider les mécanismes moléculaires qui lient le gène fgfr-1 au taux d'histamine et la production d'histamine au comportement des animaux.

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Bons et mauvais microbes

"Les microbes sont des êtres vivants unicellulaires que leur petite taille ne permet d'observer qu'à l'aide de microscopes optiques ou électroniques. Ce terme s'applique à deux sortes de populations. Les premières sont composées de cellules dont la structure est voisine de celle des organismes supérieurs et qui sont donc classées dans le règne des eucaryotes. Certaines sont proches des cellules des végétaux comme par exemple les champignons microscopiques ; d'autres, comme les protozoaires, se rapprochent des cellules des animaux. Les autres populations de microbes sont classées dans le règne des procaryotes, car le matériel génétique de leurs cellules ne forme pas un noyau distinct limité par une membrane. Ce sont par exemple les virus ou les bactéries qui vont constituer le sujet principal de cette conférence. L'image que nous avons des microbes est souvent associée à un aspect de danger potentiel. Cette connotation négative est en grande partie due au fait que les premières bactéries étudiées par les élèves de Louis Pasteur étaient responsables de maladies redoutables pour l'homme et les animaux. En réalité on constate aujourd'hui que les bactéries pathogènes, responsables de maladies, sont infiniment moins abondantes dans notre environnement que celles qui sont utiles, voire indispensables à l'homme."

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Volcanisme et évolution de la vie sur terre

Les causes les plus fréquemment citées des extinctions en masse des espèces biologiques comprennent les impacts d'astéroides, les éruptions volcaniques massives (traps), les variations du niveau de la mer, les événements anoxiques (plus d'oxygène dans les eaux profondes des océans), et aussi des mécanismes purement biologiques liés a la dynamique des espèces. Cet exposé fera le point sur les résultats récents concernant l'âge des principaux traps continentaux et océaniques et montrera un nombre croissant de corrélations avec les extinctions et les événements anoxiques. Seule la limite Jurassique-Crétacé (145 millions d'années) ne semble pas correspondre à un trap et pourtant il en existe un, le Parana en Amérique du Sud, de quelques millions d'années plus jeune (coïncidence ou erreur de datation?). Une des prédictions récentes couronnée de succès est la coïncidence entre les traps d'Emeishan et la fin du Guadalupien (il y a 258 millions d'années), et les traps de la limite Frasnien-Famennien (360 millions d'années) viennent peut être d'être trouvés, étendant la corrélation pratiquement "sans faute" au moins jusqu'au début du Dévonien. En contraste, l'impact de la limite Crétacé-Tertiaire, dont l'existence n'est pas mise en cause, reste à ce jour le seul cas bien établi d'un impact coïncidant avec une limite. La question est alors de savoir quelle aurait été l'amplitude de l'extinction coïncidant avec l'impact si la biosphère n'avait pas ete préalablement stressée par le volcanisme qui se poursuivait alors depuis quelques centaines de milliers d'années. Les variations du niveau de la mer, qui ne peuvent evidemment être associeés aux impacts, peuvent très bien l'être aux traps. Il semble donc que ce soit des "pulsations internes" caractéristiques de la dynamique du globe qui soient responsables la plupart du temps au Phanérozoique de ces brefs épisodes où ce ne sont plus les mieux adaptés mais les plus chanceux qui survivent.

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