Perte de poids et maladie : comment le cerveau réduit-il l’appétit et le stockage énergétique ?

Comment lier un état inflammatoire aigu à la perte d’appétit et de poids? Une équipe de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, en concertation avec deux autres groupes, met en évidence une nouvelle voie de contrôle reliant l’induction d’un choc inflammatoire, la production cérébrale de la chimiokine CCL2, et l’inhibition des neurones produisant la « Melanin concentrating hormone » dans l’hypothalamus, une zone du cerveau contrôlant notre balance énergétique. Cette étude pionnière sur les signaux neuro-immunologiques contrôlant notre poids est publiée dans la revue EMBO Reports.


Chacun l'a expérimenté ou l'expérimentera : atteints d'une maladie générant un état  inflammatoire plus ou moins fort, nous perdons l'appétit et en conséquence, nous perdons du poids.Afin de mieux comprendre la relation entre inflammation et perte de poids, les chercheurs reproduisent un état inflammatoire déclenché par une infection bactérienne, en injectant chez la souris un composant de la paroi de la bactérie, le lipopolysaccharide (LPS). L’injection de LPS chez la souris induit de facto une inflammation aiguë, identifiable par la surexpression de divers médiateurs inflammatoires, comme les cytokines et chimiokines. Elle est aussi associée à une fièvre et une perte de poids transitoires chez les animaux.
De nombreuses molécules inflammatoires, comme les cytokines Il1 béta, IL6 ou TNF alpha, ont été caractérisées et leurs effets démontrés dans la mise en place de ce qui est communément appelé le « comportement de maladie ». Cependant la correspondance entre la surexpression intracérébrale de ces médiateurs et leurs modes d’action sur les réseaux neuronaux impliqués dans de contrôle de l’appétit et du poids corporel restait mal définie.
Dans ce contexte, Carole Rovère et ses collaborateurs, au sein de l’équipe Génomique et Evolution en Neuro-endocrinologie dirigée par Jean-Louis Nahon, en concertation étroite avec le groupe de Nicolas Blondeau dans l’équipe de Catherine Heurteaux (IPMC/ CNRS/ UCA) et l’équipe de Serge Luquet, au laboratoire « Biologie fonctionnelle et adaptative » (CNRS/Université Paris Diderot) ont identifié une molécule inflammatoire particulière, la CCL2, comme un élément clé dans la cascade de signalisation initiée par l’administration du LPS et aboutissant  à la chute d’appétit et de poids. Cette protéine appartient à la famille des chimiokines, connues pour attirer les cellules inflammatoires au site lésé et auxquelles des études scientifiques récentes ont attribué la capacité de moduler l'activité neuronale. Elle est impliquée de fait dans certaines pathologies neurologiques.

En empêchant CCL2 de jouer son rôle par des d’agents pharmacologiques ou en utilisant des modèles d’animaux transgéniques, les chercheurs ont montré que l’effet amaigrissant associé à l’inflammation induite par le LPS était notablement diminué.
Les effets du LPS, qui entraîne une perte d’appétit, une augmentation de la consommation des réserves énergétiques contenues dans la masse grasse et donc une perte de poids, sont quant à eux retrouvés lors de l’injection intracérébrale de CCL2, confirmant ainsi le rôle central de CCL2 dans l’adaptation métabolique à l’inflammation chez la souris.

Les chercheurs ont ensuite identifié la cible de CCL2 dans l’hypothalamus, une zone du cerveau décrite comme le chef d’orchestre du comportement alimentaire. L’hypothalamus est une région complexe, abritant différents types de neurones produisant des molécules capables de moduler positivement ou négativement la prise alimentaire et les dépenses énergétiques. Parmi ceux-ci se trouvent les neurones produisant la « Melanin concentrating
hormone » (MCH), un peptide connu pour favoriser la prise alimentaire et réduire les dépenses énergétiques.
En approfondissant leur recherche, les chercheurs ont montré que CCL2 peut agir directement sur les neurones, en se liant à son récepteur CCR2, et diminuer leur activité ainsi que leur capacité à sécréter le peptide MCH. Ainsi, l’action de CCL2 sur les neurones synthétisant la MCH pourrait expliquer en partie la perte d’appétit, l’augmentation des dépenses énergétiques et la perte de poids associées à un état d’inflammation. Cependant d’autres réseaux hypothalamiques, voire cérébraux, seraient la cible de cette chimiokine. Par ailleurs, l’expression d’autres chimiokines et facteurs inflammatoires apparait modifiée après une injection de LPS. Ce sont autant de cibles moléculaires prometteuses pour établir de nouvelles thérapies dans le contexte d’une perte de poids non-consécutive à un régime amaigrissant ou une anorexie mentale.

En conclusion, cette étude, combinant de multiples échelles d’investigation, représente l’exemple le plus détaillé de l’identification d’un mécanisme neuro-immunologique qui pourrait être commun à de nombreuses pathologies inflammatoires. De fait, nous ne sommes qu’aux prémices de l’exploration fonctionnelle des molécules inflammatoires cérébrales responsables des changements comportementaux observés lors d’une stimulation de la réponse immunologique.

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COMBACTE : Un nouveau pas dans la lutte contre les résistances aux antibiotiques
COMMUNIQUÉ | 21 FÉVR. 2013 - 10H11 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

EUROPE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE
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La résistance antimicrobienne représente un problème majeur et grandissant de santé publique du fait d’une raréfaction des antibiotiques disponibles contre les bactéries résistantes. Le projet COMBACTE, qui vient d’obtenir un financement de l’Innovative Medicines Initiative (IMI) à hauteur de 195 millions d’euros, a pour but d’œuvrer au développement de nouveaux antibiotiques et à la mise en place d’une plateforme d’essais cliniques performante, associant recherche privée et publique.
La mise au point d’essais cliniques innovants sur les antibiotiques

Le projet COMBACTE (Combatting Bacterial Resistance in Europe), issu du 6ème appel d’offres de l’IMI, est l’un des projets du programme « New Drugs For Bad Bugs » (ND4BB). Il est né de l’association initiale de partenaires industriels avec deux consortiums académiques : Eu-ACT et INCRAID, portés respectivement par Marc Bonten de l’Université d’Utrecht et par Bruno François du CHU de Limoges, tous deux assurant la coordination globale du projet aux côtés des représentants de l’EFPIA, Scott White (GlaxoSmithKline) et Seamus O’Brien (Astra Zeneca).

Ce projet, qui se déroulera sur 7 ans et qui réunira une vingtaine de partenaires à travers l’Europe, a pour objectif de générer des essais innovants pour faciliter l’enregistrement des nouveaux agents antibactériens au travers notamment de la constitution d’un réseau d’investigateurs expérimentés.

Il permettra également de concevoir et valider des tests pour étayer le diagnostic des patients, d’identifier les traitements les plus appropriés et de surveiller la réponse thérapeutique.

Une grande partie du projet sera consacrée à la réalisation d’essais cliniques de médicaments anti-infectieux en cours de développement par les sociétés pharmaceutiques impliquées dans le programme. Le premier antibiotique à se soumettre aux essais cliniques dans COMBACTE est développé par le laboratoire GlaxoSmithKline.
A ces fins, le budget total du projet COMBACTE s’élève à près de 195 millions d’euros, un niveau de financement jusque-là inégalé en recherche clinique privée/publique.
Les partenaires français du projet européen COMBACTE
Parmi les différents partenaires, plusieurs acteurs français sont impliqués dans le projet COMBACTE.
Le Dr Bruno François, sous l’égide du CHU de Limoges, aura la responsabilité de la coordination des essais cliniques en collaboration avec les tous les centres investigateurs européens et les équipes de Recherche du Groupe GSK et de GSK France (Direction Médicale GSK France). Le Dr François participera également à la gestion globale du projet.
L’Inserm et sa délégation régionale Midi-Pyrénées/Limousin sous la direction d’Armelle Barelli, assureront la gestion du budget de l’ensemble des essais cliniques du projet.
ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network – Réseau européen d’infrastructures en recherche clinique), coordonné par l’Inserm et dirigé par le Pr Jacques Demotes, est une infrastructure qui a pour mission de faciliter la mise en place d’essais internationaux en Europe. ECRIN sera chargé du management des essais cliniques du projet au travers de ses partenaires européens, assurant une coordination entre les différents réseaux nationaux.
Le Dr Laurent Abel (Inserm U980 « Génétique humaine des maladies infectieuses »), autre participant français au sein du consortium, participera à l’identification chez l’homme de marqueurs génétiques influençant la susceptibilité/résistance aux infections bactériennes et la réponse à leur traitement, aux côtés de deux autres partenaires.
Deux réseaux français participeront par ailleurs aux essais cliniques du projet COMBACTE : le Réseau National de Recherche Clinique en Infectiologie (RENARCI) coordonné par le Pr Bruno Hoen (CHU de Besançon), avec le soutien de l’Institut Thématique Multi-Organismes « Microbiologie et Maladies Infectieuses » (IMMI) dirigé par le Pr Jean-François Delfraissy, et le réseau CRICS (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis – Recherche clinique en soins intensifs et dans le Sepsis) sous la responsabilité du Dr Bruno François et du Pr Pierre-François Dequin au CHU de Tours. Le Groupe pour la Recherche et l’Enseignement en Pneumo-Infectiologie (Groupe de Travail émanant de la Société de Pneumologie de Langue Française) coordonné par le Pr Anne Bergeron à l’AP-HP Saint-Louis avec la collaboration du Dr Muriel Fartoukh à l’APHP Tenon sera associé au réseau CRICS.
COMBACTE, un projet unique d’excellence à visibilité internationale
COMBACTE est le premier partenariat privé/public européen mis en place dans le domaine du développement médicamenteux.
Le développement de nouveaux antibiotiques représente un défi qui justifie l’association de plusieurs acteurs. En réunissant des professionnels issus d’univers variés (organismes de recherche, universités, hôpitaux et industries pharmaceutiques) spécialisés à la fois en microbiologie, en épidémiologie, en développement médicamenteux et dans les essais cliniques, COMBACTE a pour vocation d’améliorer et d’accélérer le développement d’antibiotiques.
Unique dans son domaine, ambitieux, avec des bénéfices attendus pour les patients, la santé publique et la recherche en Europe, COMBACTE est en passe de devenir la référence en matière de développement de médicaments antimicrobiens en Europe.

La lutte contre les résistances antimicrobiennes – le programme « New Drugs For Bad Bugs »
La résistance des bactéries aux antibiotiques représente une menace mondiale importante et grandissante en santé humaine et animale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, « la résistance aux antibiotiques est en train de devenir une urgence de santé publique en des proportions encore inconnues ». En Europe, la résistance aux antibiotiques est responsable de plus de 25 000 décès chaque année et les coûts des traitements sont estimés à 1,5 milliard d’euros par an. Tous les jours de nouvelles formes de résistance apparaissent, laissant les médecins de plus en plus dépourvus de solutions pour lutter contre les infections. Malgré le besoin reconnu de développer de nouvelles armes antibiotiques, seules deux nouvelles classes de médicaments ont été mises sur le marché ces 30 dernières années.
Aussi, en 2011, dans son plan d’action contre les menaces croissantes de la résistance antimicrobienne, la Commission européenne a appelé à une « recherche collaborative sans précédent et à un effort de développement de nouveaux antibiotiques » avec, entre autres, le lancement du 6ème appel d’offres de l’IMI en mai 2012 dans le cadre du programme « New Drugs For Bad Bugs » (littéralement : de nouveaux médicaments pour les vilains microbes).


IMI : un programme unique de partenariat public-privé
IMI (Innovative Medicines Initiative) est un programme unique de partenariat public-privé paneuropéen entre la Commission européenne et l’EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), chaque partie apportant une enveloppe d’1 milliard d’euros destinée à financer différents projets au travers d’appels d’offres.
Le but d’IMI est de proposer une approche coordonnée pour favoriser le développement de traitements plus sûrs et efficaces pour les patients en encourageant les collaborations entre divers intervenants comme les partenaires académiques et industriels, les autorités publiques ou les associations de patients et en augmentant la compétitivité européenne.


Ce projet est financé par l’IMI (www.imi.europa.eu) sous l’Accord de Subvention n°115523, constitué d’une part de la contribution financière du Septième Programme de l’Union Européenne (FP7/2007-2013) et d’autre part de celle des entreprises de l’EFPIA.

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Édition du génome : des possibilités inouïes qui posent des questions éthiques
        

SCIENCE 19.06.2018
Bioéthique - L’édition génomique
génomique
Étude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...
consiste à modifier le génome d’une cellule, qu’elle soit d’origine végétale, animale, ou humaine. Elle existe depuis une quarantaine d’années mais l’avènement de la technique CRISPR-Cas l’a rendue accessible à la plupart des laboratoires. Certains travaux soulèvent des questions éthiques pour la santé des individus, la préservation de la biodiversité et de l’environnement ou encore pour le bien-être animal. Le point avec Hervé Chneiweiss, président du comité d’éthique de l’Inserm.

Pouvez-vous expliquer en quelques mots comment fonctionne l’édition génomique ?
Les chercheurs utilisent un guide couplé à des nucléases
nucléases
Enzyme capable de couper des acides nucléiques au niveau des liaisons phosphodiesters.
capables de reconnaître spécifiquement une séquence sur le génome et de couper à cet endroit. Ensuite des processus naturels de réparation se déclenchent et commettent des erreurs, ce qui permet d’inactiver le gène ciblé. Il est également possible de fournir à la cellule, en même temps que la nucléase, la copie d’un gène pour qu’il soit intégré au moment de la réparation et remplace le gène initial. Les possibilités sont multiples : les chercheurs peuvent créer des mutations précises dans des gènes pour en observer les effets ou à l’inverse corriger des mutations, ils peuvent inactiver des gènes, insérer de nouveaux fragments d’ADN, modifier l’expression des gènes, etc.
L’édition génomique connaît un regain d’intérêt depuis l’avènement de CRISPR-Cas, pourquoi ?
Les nucléases de type doigts de zinc et Talen – disponibles avant 2012 et encore utilisées aujourd’hui – sont complexes à développer. Il s’agit de protéines issues de bactéries et leur fonction première n’est pas d’aller modifier sur mesure l’ADN d’une espèce. Pour les rendre spécifiques d’une séquence cible et faire en sorte qu’elles ne coupent qu’à cet endroit, il y a un travail de développement et de production de protéines long et fastidieux avant de pouvoir les utiliser. De plus, leur taille les rend très difficiles à faire entrer dans une cellule. La mise au point peut durer plusieurs mois. Elle est réservée à des laboratoires spécialisés.
CRISPR-Cas9 a bouleversé la façon de faire. Cette fois ce n’est plus une protéine qui reconnaît la séquence cible mais un ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
, lui-même couplé à une protéine Cas (Cas9 le plus souvent, mais il existe d’autres protéines Cas). Celle-ci coupera l’ADN dans un second temps, là où l’ARN s’est fixé. Il suffit donc de produire un ARN dont la séquence est complémentaire de celle de la séquence cible, ce qui se fait extrêmement facilement et à moindre coût. À peu près n’importe quel laboratoire de biologie peut utiliser cette technique et a désormais accès à l’édition génomique.





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CRISPR/CAS9 : une méthode révolutionnaire



CRISPR-Cas9 : une méthode révolutionnaire – animation pédagogique – 2 min 10 – 2016
Quelles recherches sont menées aujourd’hui avec l’édition génomique ?
Il s’agit surtout de recherche fondamentale. L’édition génomique permet d’obtenir facilement des modèles cellulaires et animaux porteurs de mutations particulières ou chez lesquels un gène a été inactivé, par exemple pour étudier le développement ou des processus physiopathologiques. Il y a aussi des analyses à grande échelle d’invalidation de gènes ou encore des essais précliniques, conduits chez l’animal dans un but thérapeutique, afin de corriger une mutation ou de rendre un organisme résistant à une maladie.
Quelques essais cliniques sont même en cours chez l’Homme : en infectiologie pour lutter contre le VIH en conférant aux cellules de l’organisme une résistance au virus, en cancérologie pour rendre les cellules T agressives contre la tumeur, ou encore contre la mucopolysaccharidose, une maladie lysosomale, pour forcer l’expression d’une enzyme déficiente. Il s’agit chaque fois de cellules modifiées ex vivo puis réinjectées au patient. Modifier l’ADN d’une cellule in vivo est bien plus complexe. Ceci a déjà été réalisé chez une souris pour corriger une forme génétique de surdité, mais plusieurs années seront encore nécessaires avant les premières applications chez l’Homme.
Existe-il une réglementation particulière pour l’utilisation de l’édition génomique ?
Aucune en dehors des procédures habituelles qui s’appliquent à toute manipulation génétique dans les laboratoires de recherche, y compris les restrictions concernant l’embryon humain. La France est signataire de la convention d’Oviedo, qui interdit de pratiquer des modifications génétiques transmissibles à la descendance. Il est donc possible d’utiliser l’édition génomique chez l’embryon humain dans des conditions de recherche, puisqu’à leur issue l’embryon doit être détruit, mais pas dans un contexte de procréation médicalement assistée. Cette convention internationale est la seule loi internationale en vigueur dans le domaine de la bioéthique.
Que pensez-vous des travaux d’édition génomique qui ont déjà eu lieu chez l’embryon humain en Chine et aux États-Unis ?
La première expérience a eu lieu en Chine, en 2015. Elle visait à corriger une mutation conférant la bêta-thalassémie, une maladie sanguine. Plus récemment, en 2017, une équipe américaine a tenté de corriger une mutation associée à une pathologie cardiaque grave. Il ne s’agit en aucun cas de travaux cliniques et ces embryons ne sont pas destinés à être implantés chez une femme. Il s’agit de recherche fondamentale pour évaluer l’efficacité et la sécurité de CRISPR-Cas sur des embryons qui sont ensuite détruits. Les résultats sont d’ailleurs médiocres. Le pourcentage d’embryons effectivement modifiés est relativement faible et le risque de mosaïcisme – c’est-à-dire le risque que les cellules d’un même embryon ne possèdent plus toutes le même patrimoine génétique – est élevé.
Pour de nombreux organismes scientifiques et comités éthiques, dont celui de l’Inserm, il est actuellement inenvisageable de recourir à ce type d’intervention chez un embryon qui serait destiné à faire naître un enfant faute de garanties d’efficacité et de sécurité suffisantes, même si la convention d’Oviedo était modifiée.
Cela soulève néanmoins d’importantes questions éthiques. Que se passera-t-il si l’édition génomique devient sûre et efficace chez l’embryon ? Sera-t-il possible de modifier le génome selon le désir des parents ?
À terme, dans l’hypothèse où la technique CRISPR-Cas deviendrait efficace et fiable chez l’embryon, elle pourrait être utilisée dans des indications rares et très précises : par exemple pour éviter la transmission d’une maladie grave quand les deux parents en sont atteints et que le risque de donner naissance à un enfant malade est de 100%. Il s’agira alors de corriger la mutation chez l’embryon ou même en amont, au niveau des cellules germinales
cellules germinales
À l'origine de la formation des gamètes, leurs gènes sont transmis à la descendance.
avant la fécondation. L’Académie de médecine s’est prononcée en faveur de cette possibilité.
Quant au risque d’eugénisme, cela relève à mon avis du fantasme. D’abord parce que cette recherche est très encadrée, y compris en Chine et aux États-Unis. Et puis, on oublie trop souvent que l’eugénisme se pratique déjà, par exemple avec l’élimination de petites filles à la naissance dans certains pays. Il n’a pas fallu attendre l’édition génomique pour cela. Mais il est en effet nécessaire d’encadrer l’utilisation qui pourrait en être faite.
Quelles autres questions éthiques soulève l’édition génomique ?
L’une des principales préoccupations est la maîtrise de cette technique, condition sine qua non pour une utilisation chez l’Homme. Or plusieurs freins restent à lever, comme le risque de coupures hors cible qui peuvent générer des mutations ailleurs dans le génome, avec des conséquences délétères. Il y a également le fait qu’il existe une hétérogénéité génétique entre plusieurs cellules soumises à une même édition génomique : la technique fait en effet appel à des mécanismes qui réparent l’ADN de façon aléatoire. Autre question à laquelle nous ne savons pas encore répondre : comment réagissent les cellules modifiées à long terme, y a-t-il des effets indésirables ? D’autres préoccupations portent sur le devenir d’organismes modifiés, autres qu’humains, et les conséquences pour ces espèces et pour l’environnement.
Il existe en effet une polémique sur la modification génétique de populations de moustiques visant à réduire le risque de maladies à transmission vectorielle. Pouvez-vous préciser de quoi il s’agit ?
Une technique appelée guidage de gènes reposant sur l’utilisation de CRISPR-Cas permet de forcer la transmission d’un gène modifié dans une espèce, au cours des générations. Elle est proposée pour rendre une population de moustiques stérile ou lui conférer une résistance à l’agent pathogène. La faisabilité a été démontrée au laboratoire. En champ réel, une expérimentation a déjà été menée au Panama avec des moustiques transgéniques produits par une autre méthode. Elle a permis de réduire la quantité de moustique Aedes aegypti porteurs du virus de la dengue, avec une diminution de 93% du taux de contamination dans la région concernée.
Ces pratiques soulèvent beaucoup de questions : quel est le risque de "contamination" d’espèces autres que la population cible ? Quel est l’impact écologique – et pour la biodiversité – de l’éradication de moustiques qui sont des insectes pollinisateurs et nourrissent les larves de poissons ? Quels sont les risques à long terme pour l’espèce en cas d’acquisition de nouvelles "propriétés" ? Comment arrêter la propagation du gène en cas de perte de contrôle de la technologie ? Des études doivent être conduites sur des périodes longues, avec l’élaboration de scénarios multiples par des équipes pluridisciplinaires associant biologie moléculaire, écologie, sciences sociales, pour une évaluation prudente de la balance bénéfice/risque à long terme.
En outre, il n’y a pas que les moustiques. Des travaux similaires portent sur des espèces végétales envahissantes, afin de contrôler leur dispersion ou d’éliminer leur résistance aux herbicides ou pesticides. Enfin, d’autres questions se posent avec la modification génétique d’espèces à des fins commerciales. Ainsi, en Argentine et en Uruguay, des fermes expérimentales modifient le génome de moutons et de veaux pour augmenter la taille de leurs muscles dans le but de produire deux fois plus de viande. Quelles sont les conséquences pour la qualité de vie animale et pour les consommateurs ?
Il y a deux ans, la CIA déclarait CRISPR-Cas "arme de destruction massive potentielle", compte tenu de sa facilité d’utilisation. Peut-on imaginer des menaces particulières par exemple à visée terroriste ?
Je crois que c’est exagéré. Produire des organismes génétiquement modifiés qui seraient particulièrement virulents serait très dangereux pour les chercheurs eux-mêmes et nécessiterait des compétences et des équipements très pointus. Cela me paraît peu probable.
Une recherche responsable
Pour créer une gouvernance globale concernant l’édition génomique, le comité d’éthique de l’Inserm a créé ARRIGE (Association for Responsible Research and Innovation in Genome Editing) en 2018. Cette association internationale entend fournir aux chercheurs publics et privés, aux associations de patients, aux citoyens et aux politiques les données pour développer l’édition génomique dans un contexte sécurisé et serein sur le plan sociétal.
Pour aller plus loin
*         Dossiers d’information Edition génomique et Thérapie génique
*         Note du comité d’éthique sur la saisine concernant les questions liées au développement de la technologie CRISPR-Cas9 (février 2016)
*         CRISPR-Cas9 : comment modifier les génomes va changer la société – article de Solveig Fenet, François Hirsch et Hervé Chneiweiss, paru dans The Conversation (octobre 2016)

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Épilepsie

Sous titre
Un ensemble de maladies complexe, encore mal compris
        

Une diversité de symptômes et d’évolution : Il n’y a pas une mais des épilepsies. Ensemble, elles constituent la troisième maladie neurologique la plus fréquente, derrière la migraine et les démences. Aux yeux du grand public, l’épilepsie est associée à des crises avec convulsions, absences, rigidité musculaire… Mais chaque syndrome épileptique peut se manifester par une grande variété de symptômes et être accompagné de troubles de l’humeur, de la cognition, du sommeil... Chacun est en outre associée à une évolution qui lui est propre.
Les enjeux de la recherche : La complexité de ces maladies motive une forte dynamique de recherche, aussi bien expérimentale que clinique. Afin d’améliorer les options de traitement, qui restent insatisfaisantes pour près d’un tiers des malades, il est indispensable de trouver de nouvelles approches fondées sur la compréhension fine et exhaustive des mécanismes à l’origine de la maladie, puis de chaque crise.
               

       

*         TEMPS DE LECTURE 20 min 
DERNIÈRE MISE À JOUR 01.03.18 
DIFFICULTÉ 4 sur 5
*        
Dossier réalisé en collaboration avec Stéphanie Baulac, unité 1127 Inserm/CNRS/UPMC, équipe Génétique et physiopathologie des épilepsies familiales, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris, Antoine Depaulis et Philippe Kahane, unité 1216 Inserm/Université Grenoble Alpes, équipe Synchronisation et modulation des réseaux nerveux dans l'épilepsie, Grenoble Institut des neurosciences (GIN).

Comprendre l’épilepsie
Bien qu’elle soit reconnue depuis l’Antiquité, l’épilepsie revêt encore beaucoup de mystères. Toutefois, sa compréhension ne cesse d’évoluer. Si dans l’imaginaire collectif elle se limite souvent à des crises épisodiques, elle constitue en réalité une maladie du cerveau englobant différents symptômes, dont les plus spectaculaires sont effectivement ces fameuses crises. Ainsi, les troubles cognitifs ou psychiatriques que l’on considérait auparavant comme des comorbidités
comorbidités
Maladie associée à une pathologie principale.
font désormais partie intégrante de la maladie épileptique. Dans ce contexte, la crise ne constituerait que la partie émergée de l’iceberg, avec parallèlement des conséquences neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales.
Aujourd’hui, on estime qu’il existe environ une cinquantaine de maladies épileptiques (ou syndromes épileptiques) qui sont définies en fonction de leur âge d’apparition, de leur cause sous-jacente (présumée ou avérée) et de la présentation clinique des crises qui y sont les plus fréquemment associées. Quelques-unes ont une composante génétique certaine, mais la plupart sont d’origine multifactorielle, liées à des composantes héréditaires, lésionnelles et/ou environnementales.
In fine, on ne parle donc plus de l’épilepsie mais des épilepsies, un ensemble de maladies dont les manifestations et l’origine sont très variées. Elles ont cependant toutes un point commun : une excitation synchronisée et anormale d’un groupe de neurones plus ou moins étendu du cortex cérébral, qui peut secondairement se propager à - ou faire dysfonctionner - d’autres zones du cerveau. Il en résulte une activité électrique - de survenue brutale, intense et prolongée - qui engendre les symptômes de la crise (mouvements involontaires, hallucinations auditives ou visuelles, absences…). L’expression de ces symptômes dépend :
*         de la/des zones cérébrales dans lesquelles sont situées les neurones impliqués
*         du rôle de ces cellules nerveuses dans les systèmes qui gèrent notre motricité, notre cognition, nos émotions ou nos comportements.
Ainsi les épilepsies sont des maladies qui affectent des circuits nerveux plus ou moins étendus, pouvant conduire à la modification de leur fonctionnement physiologique.

Des maladies fréquentes qui affectent l’espérance de vie
On estime que 600 000 personnes souffrent d’épilepsie en France. Près de la moitié d’entre eux sont âgés de moins de 20 ans. À l’échelle internationale, l’incidence de la maladie serait de 50 à 100 cas pour 100 000 habitants (selon le niveau de revenu et le système de soin du pays), soit 60 millions de malades.
Globalement, la durée de vie moyenne d’un patient épileptique est légèrement inférieure à celle de la population générale, principalement du fait du risque de décès accidentel au décours d’une crise (noyade, chute, accident). Quant aux morts subites inattendues (Sudden Unexpected Death in Epilepsy), spécifiques de certaines formes d’épilepsie, elles restent rares (30 000 par an dans le monde, 115 en 5 ans en France).
Selon la nature de la maladie épileptique, le pronostic est variable : certaines sont des maladies chroniques qui perdurent tout au long de la vie, certaines sont limitées à la période néonatale ou à l’enfance, d’autres n’apparaissent qu’au cours de la vie adulte, tandis que d’autres encore sont amenées à disparaître à l’âge adulte, une fois la maturation cérébrale accomplie. Enfin, dans certains cas, lorsque la cause initiale de l’épilepsie peut être traitée, la maladie peut être guérie.

De la crise aux manifestations associées
La manifestation la plus typique de l’épilepsie est la crise épileptique, dont on distingue deux types : la crise généralisée et la crise focale. Mais les troubles associés de la cognition, du sommeil ou du langage... font aussi partie du syndrome épileptique. Toutes ces manifestations ont des conséquences délétères sur le bien-être, l’insertion scolaire et socioprofessionnelle, la vie quotidienne et la qualité de vie des personnes malades.

Les crises généralisées
Elles sont liées à l’excitation et la synchronisation de neurones issus d’emblée de plusieurs zones réparties dans les deux hémisphères cérébraux. Elles associent une perte de conscience transitoire (absence de quelques secondes à quelques minutes) à des signes moteurs toniques (contractions musculaires), myocloniques (secousses musculaires), tonicocloniques (associant les deux) ou atoniques (sans tonus musculaire).
Les crises que l’on a longtemps appelées grand mal ou petit mal constituent les formes les plus connues de crises généralisées. La première, la plus impressionnante, correspond à une crise motrice touchant l’ensemble de la musculature squelettique (raidissement brutal puis secousses), associée à une perte de conscience et à des manifestations végétatives (respiratoires, urinaires...). La seconde, désormais appelée "absence", se caractérise par une rupture brutale de la conscience, parfois accompagnée de légères contractions musculaires des membres ou des paupières, ou encore d’une chute du tonus musculaire.

Les crises focales (ou partielles)
Selon la région cérébrale impliquée, elles engendrent différentes manifestations cliniques : une décharge au niveau du cortex moteur peut par exemple engendrer un raidissement ou des secousses des doigts, selon les neurones incriminés, et peut (ou non) se propager au bras puis au reste du corps. De la même façon, la crise épileptique peut engendrer des fourmillements dans un membre, des hallucinations auditives ou des hallucinations visuelles selon que la décharge électrique touche une région corticale sensitive, auditive ou visuelle...
Pour résumer, les symptômes d’une crise épileptique focale sont innombrables et aussi variés que des troubles du langage, des manifestations de déjà-vu ou déjà-vécu, des signes émotionnels (peur, rire, extase...), des douleurs, des signes végétatifs (salivation, apnée, tachycardie
tachycardie
Rythme cardiaque trop rapide.
...) des gestes automatiques ou des comportements moteurs étranges et souvent explosifs. Une perte de conscience (ou du contact avec l’extérieur) est aussi souvent observée.
L’hyperexcitation de la crise focale peut se propager et, ainsi, engendrer une crise secondairement généralisée.


Les autres manifestations de l’épilepsie
Troubles cognitifs (troubles de la mémoire, du langage, de l’attention…), troubles de l’humeur (dont la dépression) ou troubles du comportement… : les autres manifestations de l’épilepsie sont nombreuses. Lorsqu’elles surviennent durant l’enfance et l’adolescence, période de maturation cérébrale, les crises à répétition peuvent engendrer des troubles neuropsychologiques et neurodéveloppementaux parfois sévères.
Par ailleurs, les crises en tant que telles, par leurs conséquences directes, peuvent entraîner des complications : chutes et risque associé de fractures, de traumatismes voire de décès.

L’épilepsie chez l’enfant
La maladie revêt un certain nombre de spécificités chez l’enfant, qu’elles soient épidémiologiques, étiologiques, cliniques ou thérapeutiques. L'âge auquel débute la maladie détermine souvent le type du syndrome épileptique, dont la gravité varie en fonction de divers facteurs (état de maturation cérébrale, agression cérébrale sous-jacente, prédisposition génétique...).
Ainsi, le syndrome de West (spasmes et troubles du développement psychomoteur) ou le syndrome de Dravet (épilepsie myoclonique sévère) qui apparaissent dès les premiers mois du nourrisson, ou le syndrome de Lennox-Gastaut (absences et crises toniques), qui survient durant les toutes premières années, sont des formes rares mais assez sévères, pouvant être associées à une composante génétique et/ou anatomique (anomalie cérébrale).
A l’inverse, l’épilepsie-absence est une des formes les plus fréquentes de la maladie chez les enfants, dont l’évolution est plus bénigne et qui disparaît souvent à l’adolescence ou chez l’adulte jeune. Elle survient souvent entre 5 et 7 ans, plus particulièrement chez les filles. Cette maladie, qui présente sans doute une composante génétique, est aussi favorisée par les lumières intermittentes ou l’hyperventilation. Elle se manifeste par des absences de quelques dizaines de secondes, dont l’enfant n’a pas mémoire, et s’accompagne de modifications motrices très discrètes (myoclonies, automatismes, diminution du tonus musculaire). Ces crises peuvent se répéter de nombreuses fois au cours d’une même journée.
Enfin, on estime que 2 à 5% des enfants souffrent un jour d’une crise ou de convulsions liée à un épisode fébrile au cours de leurs premières années de vie. Pour la grande majorité d’entre eux, cet épisode n’aura pas d’incidence ultérieure. Cependant, pour quelques-uns, ces premières crises peuvent constituer les prémices d’une épilepsie à venir, en particulier d’une épilepsie mésio-temporale, la forme la plus fréquente d’épilepsie focale de l’adulte.

Une origine polyfactorielle
Des facteurs comme une anomalie métabolique (hypoglycémie, hypocalcémie…), la prise d’un médicament épileptogène (neuroleptiques
neuroleptiques
Médicaments utilisés pour combattre les troubles mentaux.
, certains antidépresseurs, certains antalgiques…) ou l’exposition à un toxique épileptogène (monoxyde de carbone, gaz neurotoxiques …) peuvent expliquer la survenue d’une crise épileptique unique et ponctuelle.
Mais lorsqu’une telle cause accidentelle n’est pas impliquée, il n’est pas toujours facile d’identifier l’origine des épilepsies : la plupart du temps, leur origine est considérée comme polyfactorielle, liée à :
*         des facteurs génétiques
*         des facteurs environnementaux
*         des maladies métaboliques
*         des lésions du cerveau (traumatiques, vasculaires, tumorales, malformatives, inflammatoires ou infectieuses)
On parle d’épilepsie cryptogénique lorsque aucune cause évidente n’a pu être identifiée.
L'existence d’une composante génétique dans deux tiers des épilepsies est désormais reconnue, bien qu’elle reste incomplètement élucidée. Certaines formes de la maladie sont clairement associées à la transmission de mutations affectant un gène unique (maladie monogénique) ou à l’apparition d’une mutation de novo, mais la plupart sont probablement d’origine polygénique. Et si certaines mutations ne favorisent que des crises isolées, d’autres inscrivent l’épilepsie dans un tableau clinique plus complexe, associant un retard psychomoteur ou un déficience intellectuelle. Actuellement, plus d’une centaine de gènes impliqués ont déjà été identifiés, et la plupart d’entre eux font l’objet d’une recherche diagnostique en routine.
L’épigénétique joue probablement aussi un rôle dans l’étiologie de la maladie, mais les études qui lui sont dédiées restent encore rares.

A l’échelle du neurone
La crise épileptique correspond à la survenue transitoire de signes et/ou de symptômes dus à une activité neuronale cérébrale intense (hyperexcitabilité) et anormalement synchrone dans les réseaux neuronaux impliqués. L’image la plus parlante serait celle d’un court-circuit troublant le fonctionnement cognitif et/ou le comportement normal du sujet.
La transmission d’information d’un neurone à l’autre se fait habituellement par le cheminement du message nerveux le long de l’axone du premier d’entre eux, via l’activation de différents canaux ioniques. A l’extrémité de l’axone, au niveau de la synapse
synapse
Zone de communication entre deux neurones.
, des échanges d’ions et la libération de neurotransmetteurs
neurotransmetteurs
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
permettent d’activer différents récepteurs et canaux ioniques localisés sur le second neurone. Une modification de l’activité électrique est alors générée sur ce dernier, conduisant ainsi à la transmission du message nerveux.
L’épilepsie résulterait en partie d’anomalies concernant l’activation des canaux ioniques ou celle des neurotransmetteurs. Ainsi, lors d’une crise, le taux de GABA
GABA
Principal neurotransmetteur inhibiteur.
(un neurotransmetteur inhibiteur) au niveau synaptique est inférieur au taux habituel, tandis que celui du glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
(excitateur) est anormalement élevé. Pendant longtemps, on a considéré que l’épilepsie était le fruit du déséquilibre entre ces deux neurotransmetteurs. Aujourd’hui, cette seule hypothèse ne suffit plus : d’autres voies cellulaires sont incriminées dans la genèse des crises. C’est notamment le cas dans certaines épilepsies d’origine génétique, pour lesquelles la mutation de gènes codant pour des protéines présentes à la surface des neurones et impliquées dans la transmission nerveuse, a été identifié.
Par ailleurs, l’embrasement électrique (ou kindling) associé aux crises favoriserait la pérennisation de l’épilepsie grâce à l’activation de certains récepteurs à l’acide glutamique (récepteurs NMDA), capables de se réactiver ultérieurement plus facilement, mais également grâce à d’autres modifications structurelles et fonctionnelles qui caractérisent la plasticité neuronale.
Ainsi, réduire les épilepsies à un dysfonctionnement d’un neurotransmetteur ou d’un canal ionique est sans doute simpliste :  c’est en général un réseau complexe qui est modifié par la maladie.

L’électroencéphalogramme : examen incontournable

La suspicion clinique d’une épilepsie repose sur la survenue d'au moins deux crises non provoquées par un facteur déclenchant et espacées de plus de 24 heures. Une seule crise suffisamment typique et associée à une forte probabilité de récurrence peut parfois suffire à poser l’hypothèse. Plusieurs examens complémentaires permettent ensuite d’écarter d’autres pathologies pouvant provoquer des crises, de poser le diagnostic d’épilepsie, de localiser la région épileptogène et/ou rechercher et localiser une lésion responsable de l’épilepsie :
*         L’examen clinique et un bilan biologique permettent d’écarter la plupart des crises épisodiques liées à un facteur précipitant aigu. Un second bilan biologique, défini selon le bilan clinique et les données de l’EEG et de l’imagerie (cf ci-dessous) permet de rechercher, par exemple, un désordre métabolique, auto-immun ou génétique.
*         L’électroencéphalogramme (EEG) est incontournable, tant pour le diagnostic que pour le suivi la maladie. Il consiste à enregistrer l’activité électrique cérébrale grâce à des électrodes posées sur le scalp durant une vingtaine de minutes. L’aspect, la fréquence et la topographie des anomalies enregistrées en dehors des crises (pointes ou pointes-ondes) aident à caractériser le syndrome épileptique et/ou à localiser la zone cérébrale impliquée. L'EEG standard peut cependant s'avérer normal en dehors des crises. Dans ce cas, il est complété par un enregistrement sur une période plus longue (plusieurs heures) ou après exposition à un facteur favorisant (privation de sommeil…). En cas de doutes sur la nature épileptique des crises, sur le type de crises ou sur leur localisation, des enregistrements d’une semaine à 15 jours sont utilisés. Dans ce cas, un monitorage vidéo est associé à l’EEG afin de corréler les manifestations cliniques et les modifications correspondantes de l’EEG.
*         La tomodensitométrie cérébrale (TDM), ou – mieux - l’imagerie par résonance magnétique (IRM), sont les principales méthodes de neuroimagerie utilisées pour éliminer une cause tumorale ou hémorragique, ou pour rechercher une lésion cérébrale épileptogène.

Des traitements essentiellement médicamenteux
Les traitements des épilepsies sont médicamenteux dans la grande majorité des cas. Leur but est de réverser les altérations de la transmission synaptique excitatrice ou inhibitrice et de limiter la propagation des crises. Grâce à ces traitements, la maladie peut être contrôlée (absence de crises) dans 60 à 70% des cas.
Ils agissent à différents niveaux : blocage des canaux synaptiques sodium, potassium ou calcium, inhibition de certains acides aminés excitateurs, stimulation d’autres molécules ayant un effet inhibiteur comme le GABA. Parmi les plus fréquemment utilisés, le phénobarbital, le valproate de sodium, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la lamotrigine, le lacosamide, le topiramate, le zonisamide… Toutes ces molécules ont un profil d’efficacité qui diffère selon le type de syndrome épileptique. Le choix est donc établi selon le diagnostic syndromique, mais aussi en fonction de l'âge, du sexe, de l'existence d'éventuelles comorbidités associées, tout en tenant compte du profil de tolérance de la molécule.
En cas de pharmacorésistance, la chirurgie peut être envisagée à condition que la zone responsable des crises (zone épileptogène), soit focale, unique et suffisamment à distance de régions hautement fonctionnelles (impliquées dans le langage, la motricité, etc..). Dans ce cas, des examens approfondis sont conduits pour évaluer le rapport bénéfice/risque d’une telle opération. Lorsqu’elle est dite curative, l'intervention consiste à enlever (chirurgie de résection) ou à détruire (gamma-knife, ablation laser, thermocoagulation) la zone épileptogène. En pratique, ceci n’est envisageable que chez une minorité de patients souffrant d’épilepsie partielle pharmacorésistante.
Pour les autres, des approches dites palliatives, faisant notamment appel à des méthodes de neurostimulation, sont développées depuis une trentaine d’années. L’objective est alors de diminuer la fréquence des crises. Schématiquement, ces approches consistent à agir directement sur le réseau neuronal responsable des crises, ou à en moduler l'excitabilité à distance. Plusieurs techniques sont aujourd’hui proposées : non invasives (stimulation magnétique transcrânnienne, stimulation transcutanée du nerf trijumeau), semi-invasives (stimulation du nerf vague
nerf vague
Nerf reliant le cerveau à divers organes pour assurer la régulation des fonctions autonomes de l'organisme, comme la digestion, la respiration ou la fonction cardiaque.
) ou invasives (stimulation du noyau antérieur du thalamus, stimulation corticale en boucle fermée). Leur utilisation varie en fonction de la problématique soulevée par chaque patient.

Les enjeux de la recherche

Continuer à décrypter ...
...l’origine génétique de la maladie
Facilitées par l’avènement du séquençage haut débit, les avancées dans ce domaine sont particulièrement importantes depuis une quinzaine d’années. Identifier l’origine génétique d’une épilepsie permet de stopper les recherches d’une étiologie non génétique, d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les manifestations cliniques et dans la maladie, de développer des modèles animaux pour tester de futurs traitements et de proposer un conseil génétique, voire un dépistage génétique prénatal aux parents qui ont déjà eu un enfant souffrant d’une forme sévère.
Ces cinq dernières années, le séquençage de l’exome de parents et de leurs enfants malades a permis d’identifier de nombreuses mutations dites de novo, impliquées dans des formes sévères d’épilepsie, telles que les encéphalopathies épileptiques. La plupart de ces mutations touchent des gènes codant pour des sous-unités de canaux ioniques ou de récepteurs aux neurotransmetteurs (gène SCN1A, HCN1, KCNQ2…)

Un gène impliqué dans différentes formes d’épilepsie focale
Beaucoup d’épilepsies focales (frontale, temporale, à foyer variable…) sont secondaires à une lésion cérébrale ou à une malformation du développement cortical. Mais il semble de plus en plus évident que certaines sont également liées à des facteurs génétiques parfois uniques (monogéniques). Si des mutations familiales ont pu être identifiées, l’équipe Génétique et physiopathologie des épilepsies familiales de l’Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM – unité Inserm 1127) a montré que certaines sont somatiques, c’est-à-dire acquises au cours du développement, uniquement par les cellules composant le tissu cérébral. En étudiant les différentes formes d’épilepsies focales, l’équipe a identifié des mutations touchant le gène DEPDC5 qui est impliqué dans la voie de signalisation cellulaire
signalisation cellulaire
Ensemble de mécanismes de communication qui régissent le fonctionnement et l’activité des cellules.
mTOR. Cette découverte ouvre potentiellement la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques : la voie mTOR constitue en effet déjà la cible de plusieurs médicaments développés en cancérologie, comme l’évérolimus et ses dérivés.
Pour en savoir plus sur ces travaux

...la naissance et la récurrence des crises
Si elle constitue un phénomène cérébral normal face à certaines agressions, ou pour assurer l’apprentissage au cours du sommeil, la synchronisation des neurones est anormalement efficace et prolongée dans l’épilepsie : aussi, la recherche se consacre activement à élucider les mécanismes de l’épileptogenèse, qui aboutit à la formation d’un réseau neuronal propice à la manifestation d’une crise initiale puis à ses récidives. Un autre pan de la recherche vise à décrypter les fondements de l’ictogenèse, le mécanisme déclenchant la crise.
Les données actuelles permettent de penser que l’installation du terrain épileptique est progressive et favorisée par la plasticité cérébrale
plasticité cérébrale
Mécanismes au cours desquels le cerveau est capable de se modifier en réorganisant les connexions et les réseaux neuronaux, dans la phase embryonnaire du développement ou lors d’apprentissage.
importante au cours du développement. Une fois structuré, ce réseau neuronal dysfonctionnel déclencherait les premières crises visibles et resterait ensuite relativement stable dans le temps.

Un modèle animal de l’épilepsie-absence
Les modèles animaux sont indispensables pour avancer dans la compréhension des épilepsies : ils peuvent mimer des épilepsies d’origine lésionnelle, ou des épilepsies pour lesquelles les modifications morphologiques ou fonctionnelles sont idiopathiques
idiopathiques
Qui existe par soi-même, indépendamment d’une autre maladie.
ou d’origine génétique.

A l’Institut des neurosciences de Grenoble (GIN –  unité Inserm 1216), l’équipe Synchronisation et modulation des réseaux neuronaux épileptiques, a développé un modèle animal permettant d’étudier les mécanismes neurobiologiques de l’épilepsie-absence (anciennement petit mal). Il s’agit de la plus fréquente des épilepsies de l’enfant, qui se caractérise par des absences très stéréotypées de plusieurs secondes, associées à des pointes-ondes typiques lors d’un enregistrement l’EEG. La lignée des rats GAERS (Genetic Absence Epilepsie Rats from Strasbourg) a été développée en sélectionnant des lignées de rats naturellement épileptiques, qui présentent le même type d’anomalies comportementales et EEG que l’homme.
Ces travaux ont permis de suggérer que l’épileptogenèse reposerait sur un mécanisme progressif, s’établissant à bas bruit durant plusieurs années avant la crise inaugurale et le diagnostic proprement dit. En effet, des anomalies EEG cliniquement non visibles sont mises en évidence précocement chez le raton GAERS dès 15 jours après la naissance. Elles évoluent et se structurent au cours des semaines suivantes pour aboutir aux premiers symptômes typiques vers l’âge de 30 jours.
On pense également désormais que la maladie ne repose pas uniquement sur le dysfonctionnement des neurones : les cellules gliales, qui les entourent et participent à leur maturation, alimentation et synchronisation, pourraient jouer un rôle. Les astrocytes
astrocytes
Cellule gliale en forme d’étoile qui assure le support et la protection des neurones.
semblent en particulier dysfonctionner dans certains modèles animaux. Une inflammation locale pourrait notamment en modifier le fonctionnement.


Dans le cerveau en développement
Habituellement, au cours du développement, les neurones réorganisent les connexions qu’ils créent entre eux pour n’en privilégier que quelques-unes. Des chercheurs de l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée (Inmed, unité Inserm 1249, équipe Bases moléculaires et physiopathologie des malformations du cortex cérébral) ont observé que ce tri n’est pas réalisé chez les patients épileptiques. En conséquence, ces derniers garderaient des réseaux de communication très développés, propices à la synchronisation des neurones. Plus récemment, dans un modèle animal d’épilepsies infantiles sévères transmissibles, ils ont décrit un retard de migration et de maturation des cellules neuronales au cours du développement cérébral in utero, lié à la présence d’une mutation du gène TBC1D24.

… le lien entre crises et symptômes associés
Il semble aujourd’hui établi qu’une relation bidirectionnelle existe entre l’épilepsie et les troubles associés aux crises (cognition, humeur, sommeil…), suggérant l’existence de mécanismes neurobiologiques communs. Des anomalies structurelles, fonctionnelles et neuropathologiques similaires ont ainsi été identifiées chez les sujets souffrant d’épilepsie et ceux souffrant d’autres troubles. Il pourrait aussi exister une composante génétique, certaines familles présentant par exemple des antécédents de dépression et d’épilepsie plus fréquents que la population générale. Enfin, il est probable que, conjointement à ces mécanismes communs, des bouleversements neuronaux secondaires aux crises initient ou amplifient les troubles associés.

Une mutation associée à plusieurs troubles
En cherchant à comprendre les liens entre certaines épilepsies pédiatriques, les encéphalopathies épileptiques, et les troubles cognitifs et comportementaux qui leur sont associées (déficience intellectuelle, trouble du langage…), des chercheurs de l’Inmed (équipe Epilepsies et encéphalopathies néonatales, du nourrisson et de l’enfance) ont identifié une mutation commune : elle affecte le gène, GRIN2A qui code pour les récepteurs NMDA régissant la communication interneuronale.

Epilepsie et dépression
Des chercheurs de l’Institut de Neurosciences neurosciences des Systèmes systèmes (INS, unité Inserm 1106, Marseille) ont développé un modèle animal d’épilepsie du lobe temporal
lobe temporal
Région latérale inférieure du cerveau qui se trouve au niveau des tempes.
, une forme de la maladie qui associé à une dépression dans 30% des cas chez l’humain. Dans ce modèle, les animaux qui présentaient un faible taux de BDNF (un facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
du cerveau) avant la première crise étaient ensuite plus vulnérables face à la dépression. Rétablir le taux de BDNF initial, pharmacologiquement ou en limitant la survenue d’antécédents de stress intense, permettrait d’éviter le développement de ce trouble de l’humeur.

Trouver de nouveaux traitements
Si 60 à 70% des patients répondent favorablement aux médicaments, la recherche thérapeutique est encore nécessaire. En effet, la mise à disposition de molécules plus efficaces ou présentant moins d’effets secondaires (fatigabilité, somnolence, tremblement, troubles cognitifs ou de l’humeur, prise ou perte de poids…) permettrait d’améliorer le contrôle de la maladie et la qualité de vie des malades. Par ailleurs, les malades répondant peu ou pas aux traitements médicamenteux ont besoin de solutions alternatives.
Ainsi, de nombreux essais cliniques sont aujourd’hui conduits soit avec de molécules déjà utilisées dans d’autres maladies neurologiques (évérolimus, fenfluramine, nalutozan...), soit avec de nouvelles molécules ciblant les mécanismes d’action des antiépileptiques actuels (selurampanel, CPP115, cenobamate, ganaxolone...). Mais l’important effort de compréhension des mécanismes neurobiologiques de la maladie a aussi permis l’émergence d’une nouvelle génération de traitements expérimentaux visant à interagir avec des cibles thérapeutiques inédites (huperzine A, cannabidiol, tonabersat, 2-deoxyglucose, pitolisant...).
De nouvelles approches galéniques, permettant de délivrer les médicaments au site même du foyer épileptogène (nanoparticules, nanotechnologies), améliorant ainsi la balance bénéfice-risque des médicaments antiépileptiques, sont également en développement.


Un cerveau virtuel pour décrypter l’épilepsie
Des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (INS, Marseille) ont participé au développement d’un modèle in silico de cerveau virtuel, permettant de reconstituer le cerveau d’une personne atteinte d’épilepsie.
Ce modèle de base peut être implémenté par les informations propres au patient, pour mimer les spécificités de ses crises (initiation, propagation). Cet outil, capable de reconstruire en imagerie 3D dynamique les régions du cerveau, leurs connexions et l’activité électrique, génère des crises similaires aux crises réelles du patient. Il pourrait aider à évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
En savoir plus
D’autres approches, moins conventionnelles, pourraient en outre bouleverser l’offre thérapeutique dans l’épilepsie à moyen terme, comme la thérapie génique, l’optogénétique (qui consiste à intégrer des protéines naturellement sensibles à la lumière dans les neurones pour en contrôler l’activité), l’implantation de capteurs permettant de prédire la survenue des crises, ou le développement d’antagonistes (baptisés antagomirs) de certains microARN, ces petits ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
non codants circulants dont le rôle a été décrit dans l’épilepsie...
Le traitement chirurgical, aujourd’hui proposé lorsque la région épileptogène est localisée dans une partie du cerveau accessible et opérable sans risque majeur, est aujourd’hui complété par de nombreuses approches de stimulation électrique cérébrale ou périphérique : aux sites d’implantation actuellement confirmés pourraient s’ajouter certaines approches ciblant notamment le cervelet ou l’hippocampe.

Des rayons X contre les crises
L’équipe Synchronisation et modulation des réseaux neuronaux épileptiques (GIN, Grenoble) s’intéresse également à l’utilisation de rayons X générés par synchrotron
synchrotron
Grand instrument électromagnétique destiné à l’accélération à haute énergie de particules élémentaires.
dans le traitement des épilepsies : l’équipement européen ultra-puissant basé à Grenoble est capable de délivrer des microfaisceaux de quelques dizaines de microns qui restent bien tolérés par le tissu nerveux. Ainsi, l’irradiation sous plusieurs angles de la région corticale génératrice de crises chez le rat GAERS (modèle génétique d'épilepsie-absence) a permis de supprimer les crises pendant plusieurs mois.

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