Maladie de Lyme : fin des tests et reconnaissance de la forme chronique ?
Par Olivier Hertel le 09.04.2018 à 19h06

Dans quelques jours ou semaines, le diagnostic, le traitement et la prise en charge de la maladie de Lyme devraient changer grâce à un nouveau protocole. Selon nos informations, les tests, très contestés, seront encore utilisés mais ils ne seront plus indispensables pour le diagnostic qui reposera avant tout sur l'examen clinique. Une victoire pour les malades.


PROTOCOLE. Les malades vont-ils gagner leur combat ? Ce combat qui depuis des années les oppose aux autorités de santé et à une partie de la communauté médicale pour tout ce qui touche au diagnostic, au traitement et à la prise en charge de la maladie de Lyme. En effet, ces jours-ci, la version quasi définitive du protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) doit être validée par la Haute Autorité de santé (HAS). Élaboré depuis un peu plus d'un an par des médecins et associations de patients, il doit définir les modalités de prise en charge de la maladie de Lyme provoquée par la bactérie Borrelia burgdorferi. Il remplacera de facto le protocole de la conférence de consensus de 2006 largement contestée par les malades et certains scientifiques.
Au centre de la polémique : les tests de diagnostic. Dans le consensus de 2006, le diagnostic ne pouvait être posé qu’à partir de deux tests sérologiques, les fameux Elisa et Western Blot. Problème : depuis des années, ces tests sont vivement critiqués pour leur manque de fiabilité. De nombreux malades souffrant de symptômes souvent très handicapants mais déclarés négatifs par la sérologie se retrouvent alors dans une impasse thérapeutique puisqu’ils ne peuvent bénéficier des cures d’antibiotiques prescrites pour lutter contre la maladie.

Un examen clinique pour poser le diagnostic
TESTS. L’une des premières revendications des associations de patients était la suppression de ces tests. Le PNDS dont le contenu sera bientôt rendu public, sera donc particulièrement scruté sur ce point-là. Mais d’après nos informations, les tests ne seraient pas supprimés du protocole. En revanche, ils ne seraient plus indispensables à la reconnaissance de la maladie. Ce serait désormais l’examen clinique qui permettra au médecin de poser le diagnostic de la maladie de Lyme, même si la sérologie est négative. Les symptômes l’emportent donc sur les tests. Si cela est confirmé, il s’agit alors d’un désaveu pour le Centre national de référence (CNR) des borrélioses (dont la maladie de Lyme fait partie), dirigé par le professeur Benoît Jaulhac, soutien indéfectible de la fiabilité des tests . Et par conséquent, une victoire pour les associations de patients.

Autre point de discorde, la reconnaissance de la maladie chronique, en particulier chez des patients ayant bénéficié du traitement par antibiotiques, mais chez lesquels les symptômes perdurent. L’état de ces patients suggère que Borrelia, la bactérie responsable de la maladie, peut persister dans l’organisme. Même après le traitement antibiotique. Une hypothèse encore vivement contestée par le CNR qui estime que le traitement est toujours efficace.

Le nouveau protocole en cours de validation à la HAS pourra pourtant s’appuyer sur plusieurs publications scientifiques récentes qui semblent remettre en cause les positions du CNR. Ainsi, en décembre, un article de la revue de référence, Frontiers in Medicine, montrait que la maladie de Lyme pouvait être diagnostiquée de façon fiable par la mesure des symptômes lors d’un examen clinique. Les chercheurs ont pour cela comparé des personnes saines (groupe contrôle), n’ayant jamais été atteints par la maladie, à des patients présentant le “Syndrome post-traitement de la maladie de Lyme” ou PTLDS. Ce dernier correspond à des personnes ayant été diagnostiquées Lyme puis traitées de manière conventionnelle par antibiotique mais souffrant toujours des symptômes de la maladie. Les résultats de cette étude indiquent clairement qu’à la différence des individus sains, les malades PTLDS présentent toujours les mêmes symptômes : fatigue importante, douleur musculosquelettique, perturbation du sommeil et dépression.


“Le diagnostic du PTLDS est basé sur la documentation précise de l’histoire du traitement de la maladie de Lyme chez le patient. C’est un diagnostic d’exclusion des autres conditions possibles ayant les mêmes symptômes”, nous a confié John Aucott, auteur principal de l’étude et spécialiste de la maladie de Lyme à la Johns Hopkins University School of Medicine de Baltimore (États-Unis).

CCL19. Concernant les examens sérologiques, le chercheur confirme leur manque de fiabilité : “Les tests Elisa et Western Blot peuvent être négatifs lors de l’observation du PTLDS. Certains essaient de les utiliser pour le diagnostic du PTLDS, mais ils ne sont pas assez sensibles et spécifiques.” L’équipe de John Aucott travaille d’ailleurs sur une autre piste, la présence d’un nouveau biomarqueur potentiel, le CCL19, une petite protéine qui attire certaines cellules du système immunitaire (lymphocyte T) vers le site d’inflammation (où se déroule l’infection). “Si le niveau de CCL19 est toujours élevé après un traitement antibiotique, cela signifie que le système immunitaire est encore activé. Cette activation peut être due au fait qu’il reste des antigènes de la bactérie ou des bactéries intactes, responsables de l’inflammation”, explique John Aucott, qui admet que ces travaux sont encore préliminaires et que d’autres biomarqueurs de la maladie doivent être analysés.

La bactérie peut survivre au traitement antibiotique
Reste que la persistance des symptômes pourrait s’expliquer simplement par la persistance de la bactérie dans l’organisme. C’est ce que montrent deux récentes études menées sur le macaque rhésus et publiées dans The American journal of Pathology et Plos One. Les chercheurs ont infecté expérimentalement les singes puis les ont traités par antibiotique comme chez l’homme. Douze à treize mois après l’infection suivie du traitement, ils observent une inflammation de différents tissus (méninges, tronc cérébral, nerfs des membres antérieurs et postérieurs, vessie, muscles squelettiques, myocarde, etc.). En d’autres termes, une réponse immunitaire. À l’aide de nombreuses techniques d’analyse, ils ont finalement retrouvé dans certains tissus la bactérie en faible quantité, mais intacte et toujours active. Conclusion, non seulement elle peut survivre au traitement antibiotique, mais en plus elle reste pathologique. Du moins, chez le macaque rhésus. “Mais c’est le meilleur modèle animal pour étudier la maladie de Lyme, explique Monica Embers, la chercheuse qui a dirigé ces recherches à la Tulane University (États-Unis). C’est le macaque qui mime le mieux le caractère multi-organe de la maladie chez l’homme. À la différence des autres modèles animaux, les marqueurs de la maladie comme l’érythème migrant, l’atteinte du cœur, des articulations et du système nerveux central et périphérique sont tous observés. En plus, la propagation de la bactérie, sa concentration dans les tissues et la réponse immunitaire à l’infection sont très similaires à ce que l’on observe chez l’homme.”

Pour expliquer la persistance du pathogène après le traitement antibiotique, la chercheuse évoque ses capacités d’adaptation : “Notre hypothèse est que Borrelia s’est adaptée à l’hôte en échappant à la reconnaissance du système immunitaire et est entrée dans une phase de croissance lente, peut-être de dormance, suite au traitement antibiotique. Il faut noter que nous avons utilisé la doxycycline, l’antibiotique le plus utilisé chez l’homme contre la maladie de Lyme. Or, cet antibiotique ne tue pas la bactérie, mais stoppe seulement sa croissance. De sorte qu’une Borrelia en phase de croissance lente peut être tolérante à la doxycycline et reprendre sa croissance quand elle n’est plus exposée à l’antibiotique.”

Des symptômes attribués en partie à une une inflammation résiduelle
Les résultats de l’équipe de Monica Embers montrent que les symptômes de la maladie chronique peuvent être en partie attribués à une inflammation résiduelle dans et autour des tissus qui abritent une faible quantité de bactéries persistantes adaptées à l’hôte. Avec ces travaux, il devient donc de plus en plus difficile de nier l’existence d’une maladie chronique même après un traitement aux antibiotiques. Quant aux tests, leur manque de fiabilité ne fait plus guère de doute. Même Western Blot, qui passait pour être plus fiable qu'Elisa, n’échappe pas aux critiques : “Des tests de diagnostic nouveaux et améliorés sont à l’horizon et cela est absolument nécessaire. Le Western Blot est une technique vieillotte avec de possibles interprétations subjectives et une spécificité réduire. Il doit être remplacé par quelque chose de plus performant”, conclu Monica Embers.

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Mécanique et génétique : un cocktail indispensable au développement de l’embryon

COMMUNIQUÉ | 27 NOV. 2013 - 12H08 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | CANCER


Chez la mouche et le poisson zèbre, des contraintes mécaniques peuvent activer la cascade génétique initiant la formation des futurs organes lors de l’embryogenèse. Une découverte faite par Emmanuel Farge (directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie) et ses collaborateurs qui pourrait expliquer l’émergence des premiers organismes complexes il y a plus de 570 millions d’années.
Les résultats de ce travail sont publiés dans la revue Nature Communications.


Le vivant se caractérise par une multiplicité de formes. Au tout début – qu’ils s’agissent des premières formes de vie pluricellulaire ou de l’embryon – tout n’est qu’un amas de cellules. De nombreux changements morphologiques se succèdent pour passer de cette forme unique à l’ensemble des formes de vie existantes.
A chaque stade de son développement, l’embryon prend une forme particulière. Ces déformations successives, génétiquement régulées, provoquent à leur tour des contraintes mécaniques sur l’embryon. Ces dernières semblent pouvoir elles aussi influencer, voire réguler en retour, l’expression des gènes du développement.

De la mouche au poisson zèbre
« Que ce soit chez le poisson zèbre ou la Drosophile, nous avons trouvé que l’activation de la protéine β-caténine au début du développement de l’embryon fait suite aux pressions mécaniques développées par le tout premier changement de forme de l’embryon » explique le chercheur.

Au tout début du développement, un changement morphologique – nommé invagination chez la mouche et épibolie chez le poisson zèbre – va permettre l’expression des gènes qui spécifient le mésoderme , en réponse à l’activation mécanique de la β-caténine dans les tissus particulièrement déformés par ces mouvements. De ce mésoderme dériveront ensuite les organes complexes tels que, les muscles, le cœur, ou encore les gonades.
Dans leur publication parue dans Nature Communications, Emmanuel Farge et son équipe montrent en détails que les contraintes mécaniques lors de cette transition morphologique induisent une modification de la β-caténine (une phosphorylation) qui induit son déplacement de la surface de la cellule au cœur de celle-ci.
Or cette protéine peut prendre plusieurs visages : à la surface des cellules, elle assure leur cohésion et peut donc subir des contraintes mécaniques, se phosphoryler puis être re-larguée dans la cellule; à l’intérieur de la cellule, elle peut activer certains gènes et ainsi modifier le devenir des cellules. C’est ainsi que la pression mécanique peut conduire à l’acquisition de l’identité des cellules du mésoderme suite à la localisation de β–caténine à l’intérieur de la cellule. “Pour reproduire les contraintes mécaniques subies naturellement par l’embryon, nous avons introduit des nanoparticules magnétiques encapsulées dans des liposomes dans l’embryon que nous avons soumis ensuite à un micro-aimant
Une réponse aux origines de l’évolution vers les organismes complexes ?
« Le fait marquant est que la mécano-sensibilité de l’expression des gènes a été conservée au cours de l’évolution chez la Drosophile et le poisson zèbre » explique le chercheur. Son origine remonte donc probablement au dernier ancêtre commun entre ces deux espèces, soit il y a plus de 570 millions d’années ». Or les spécialistes de l’évolution associent cette même période à une transition majeure de l’évolution : l’émergence du mésoderme à partir d’organismes vivants ancestraux, proches par exemple de la méduse, qui n’en possédaient pas. L’origine de cette transition, qui a mené au développement des organismes complexes, comme les vertébrés, était restée jusqu’ici mal comprise. Les chercheurs viennent donc de trouver une piste pour répondre à cette question ouverte.
En remontant encore plus loin dans le temps, la mécano-sensibilité aurait même pu contribuer à l’émergence des tout premiers organismes. Et si c’était la pression, provoquée par exemple par le simple appui d’un amas de cellules sur le sol, qui avait entrainé l’apparition de la déformation locale de l’amas de cellules activant la toute première invagination donc le tout premier organe gastrique primitif, comme le suggèrent les expériences effectuées précédemment dans l’équipe.
Gènes du cancer, une réactivation de la  sensibilité à la pression

Comme les gènes du développement embryonnaire sont impliqués dans le processus de progression tumorale, l’induction mécanique des gènes constitue une nouvelle piste pour l’étude du développement des cancers. La protéine β-caténine n’est pas une inconnue des spécialistes du cancer. Ainsi lors du développement d’un cancer du côlon, la dérégulation de la voie β-caténine est souvent décrite comme l’un des événements corrélés à la perte du gène APC. Par ailleurs le développement d’un cancer entraîne l’émergence de contraintes physiques sur les tissus avoisinants.
C’est un peu comme si le mécanisme nécessaire au développement de l’embryon se réveillait au mauvais moment. « En fait, précise Emmanuel Farge, quand tout se passe bien, la protéine APC dégrade la β-caténine libérée dans le cytoplasme par les sollicitations mécaniques anormales. Dès lors qu’APC est muté (ce qui est le cas dans 80 % des cancers du côlon corrélés à des altérations du génome), la β-caténine libérée dans le cytoplasme n’est plus dégradée efficacement et a tout loisir d’aller dans le noyau stimuler la production de gènes favorisant le développement tumoral. »

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Découverte d’un nouveau type de cellules souches musculaires

COMMUNIQUÉ | 05 FÉVR. 2010 - 14H39 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION



Deux équipes de l’Université Pierre et Marie Curie/Inserm-Groupe Myologie viennent d’identifier une population de cellules souches situées dans les muscles, auparavant inconnues : les “PICs“. Elles peuvent se multiplier et régénérer les tissus musculaires endommagés. Elles peuvent également générer des cellules satellites, essentielles pour la croissance musculaire, mais limitées dans leur capacité de renouvellement. Cette découverte, fondamentale pour la connaissance de la biologie du muscle et porteuse d’espoir pour le traitement de nombreuses maladies invalidantes, a été publiée le 31 janvier 2010 dans Nature Cell Biology.



Cellules satellites : nécessaires pour la croissance et la réparation des muscles
En observant la musculature développée d’un athlète, chacun a du mal à s’imaginer que les fibres musculaires elles-mêmes sont incapables de croître. En cas de traumatisme, les myofibres ne peuvent pas non plus se régénérer. Depuis une quarantaine d’années, on sait que ce sont les “cellules satellites” des muscles de notre squelette qui se chargent de cette tâche. Produites durant le stade embryonnaire à partir de structures appelées “somites”, ces cellules souches particulières sont capables de se différencier en cellules musculaires fonctionnelles et se multiplier tout au long de la vie. Situées le long de la myofibre, les cellules satellites restent dans état de dormance (ou quiescence) tant qu’elles ne sont pas utiles. Lorsqu’une personne fait un effort physique intense, elles se mobilisent pour augmenter la masse musculaire. Lorsqu’une personne se blesse, elles s’activent pour réparer le tissu endommagé.


Vieillissement, dystrophies musculaires… : un renouvellement cellulaire limité
Malheureusement, les maladies affectant les muscles, comme les dystrophies, ou tout simplement le vieillissement naturel, font perdre aux cellules satellites leur capacité d’auto-renouvellement. Et elles ne peuvent donc plus contribuer à la régénération correcte du muscle squelettique… Or, celui-ci constitue la plus grande partie de notre masse corporelle, et il est essentiel au mouvement comme aux fonctions vitales. Respirer, manger ou déglutir exige sa participation ! Pour mieux comprendre le fonctionnement des cellules satellites et ainsi espérer mieux prendre en charge la dégénérescence et les maladies musculaires, de nombreux travaux de recherche se sont donc attachés à les étudier.
Les PICs, des cellules souches inédites au puissant potentiel

L’un des plus récents vient de bouleverser la donne. Deux équipes de l’UMR S 787-Groupe Myologie, l’une dirigée par les Drs Marazzi et Sassoon, l’autre par le Dr Gomes, ont en effet découvert une nouvelle population de cellules souches progénitrices musculaires. Les cellules interstitielles PW1+ (Pax7-), plus simplement “PICs”, se trouvent entre les myofibres, disséminées parmi d’autres cellules que l’on prenait auparavant pour du tissu conjonctif. Si ces PICs ne sont pas issues de la lignée des cellules souches satellites, elles se révèlent toutefois myogènes : elles peuvent produire des myofibres et réparer les tissus musculaires endommagés. Mais elles peuvent également remplacer les cellules satellites !

Les premiers essais in vivo montrent qu’une une faible injection de PICs dans un muscle endommagé produit cet effet. De plus, alors que les cellules-satellites se renouvellent à un taux très faible, les PICs ont la faculté de générer une grande quantité d’autres PICs. Cette découverte apporte des connaissances inédites sur la biologie de la régénération du muscle et ouvre des champs de recherche thérapeutique extrêmement précieux.

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Une carence en oméga 3 pourrait expliquer certains comportements dépressifs

COMMUNIQUÉ | 31 JANV. 2011 - 15H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)


Les conséquences des déficits en acides gras essentiels du régime alimentaire maternel sur le cerveau de son enfant sont peu connues. Cependant on sait que l’insuffisance en acides gras omega 3 est impliquée dans de nombreuses pathologies. Des chercheurs de l’Inserm et de l’INRA associés à des chercheurs espagnols ont fait suivre à des souris un régime pauvre en acides gras Oméga 3. Ils ont découvert que des niveaux réduits d’oméga 3 diminuaient les fonctions des neurones impliqués dans le contrôle des comportements émotionnels.
Les détails de ce travail sont disponibles dans la version online de la revue Nature Neuroscience.

Dans les pays industrialisés, les régimes alimentaires se sont appauvris en acides gras essentiels depuis le début du XXème siècle. Ainsi, le rapport entre les quantités d’acides gras polyinsaturés Oméga 6 et d’acides gras polyinsaturés Oméga 3 dans les rations alimentaires n’a cessé d’augmenter au cours du XXème siècle. Ces acides gras sont des lipides « essentiels » car l’organisme ne peut les synthétiser de novo. Ils doivent donc être apportés par le régime alimentaire.

Or, les lipides sont des éléments indispensables au fonctionnement du système nerveux et leur équilibre doit être préservé dans le cerveau.
Olivier Manzoni, Directeur de Recherche Inserm (Unité Inserm 862 « Neurocentre Magendie » Bordeaux et Unité 901 « Institut de Neurobiologie de la Méditerranée » Marseille) et Sophie Layé, Directeur de Recherche INRA (Unité INRA 1286 « Nutrition et Neurobiologie Intégrée », Bordeaux) et leurs collaborateurs ont émis l’hypothèse qu’une malnutrition chronique dès le développement intra-utérin, influence l’activité des neurones impliqués dans les comportements émotionnels (dépression, anxiété, …) à l’âge adulte.
Pour vérifier leurs hypothèses, les chercheurs ont fait suivre à des souris un régime reflétant ce déséquilibre entre acides gras Oméga 3 et Oméga 6. Ils ont découvert que le déficit des Omega 3 dans le cerveau perturbe la transmission nerveuse : mais pas n’importe laquelle ! En effet, les chercheurs ont observé que seuls les récepteurs cannabinoïdes, qui sont stratégiques pour la transmission nerveuse, voient leur fonction abolie. Ce dysfonctionnement neuronal s’accompagne de comportements dépressifs chez ces souris mal nourries.

Les endocannabinoïdes (endoCB) agissent sur la plasticité synaptique à long terme grâce à leur action rétrograde sur l’élément présynaptique
(DLT : dépression à long terme)

Le système cannabinoïde endogène, dit « endocannabinoïde » est très largement exprimé dans le système nerveux central où il participe à la transmission synaptique. Sur le plan physiologique et comportemental, le système endocannabinoïde est fondamental dans la douleur, l’apprentissage, la prise alimentaire et les comportements émotionnels.
Il existe 2 endocannabinoïdes principaux, qui sont des lipides signaux, constitués de longues chaînes d’acides gras. Ils sont produits en réponse à l’activité neuronale et activent des récepteurs spécifiques appelés récepteurs cannabinoïdes. Les principaux récepteurs cannabinoïdes exprimés dans le système nerveux central sont appelés CB1R.
Le système endocannabinoïde est un acteur majeur de la plasticité synaptique et il est connu que sa dérégulation est impliquée dans les troubles de l’humeur.

Chez les souris déficientes en oméga 3, les habituels effets produits par l’activation des récepteurs cannabinoïdes tant au niveau synaptique que comportemental, n’apparaissent plus. Ainsi, les récepteurs CB1R perdent leur activité au niveau synaptique et l’effet anxiogène du cannabis disparaît.
En conséquence, les chercheurs ont découvert que chez les souris soumises au régime alimentaire déficient en oméga 3, la plasticité synaptique dépendante des récepteurs cannabinoïdes CB1R, est perturbée dans au moins deux structures impliquées dans la récompense, la motivation et la régulation émotionnelle : le cortex préfrontal et le noyau accumbens. Ces parties du cerveau contiennent en effet un grand nombre de récepteurs cannabinoïdes CB1R et ont d’importantes connections fonctionnelles l’une avec l’autre.

« Nos résultats viennent corroborer aujourd’hui les études cliniques et épidémiologiques ayant mis en évidence des associations entre un déséquilibre Oméga3/Oméga6 et les troubles de l’humeur, expliquent Olivier Manzoni et Sophie Layé. Pour déterminer si les déficits en Oméga 3 sont responsables de ces désordres neuropsychiatriques, des études complémentaires sont bien sûr nécessaires ».

En conclusion, les auteurs estiment que leurs résultats apportent les premiers éléments biologiques permettant d’expliquer les corrélations observées entre régimes pauvres en Oméga 3, très répandus dans le monde industrialisé, et les troubles de l’humeur comme la dépression.

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