Prévention du VIH : la prise de la prophylaxie pré-exposition à la demande est aussi efficace qu’en prise continue

06 JUIL 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

L’étude ANRS-Prevenir a confirmé que la prophylaxie pré-exposition (PrEP) à la demande est une alternative aussi efficace et sûre que la PrEP quotidienne dans la prévention du VIH. Parmi les 3 056 volontaires de l’étude, tous à haut risque d’infection, l’incidence du VIH sous PrEP était faible (1,1 cas pour 1 000 personnes années de suivi) et ne différait pas entre le groupe utilisant la PrEP au quotidien et celui la prenant à la demande.

Peu de données existaient jusqu’alors sur cette modalité de prise de la PrEP : cette étude, qui a duré trois ans, a apporté de nouvelles preuves en faveur de son ajout dans l’offre de prévention du VIH et a conduit l’OMS à l’approuver pour les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH).

Cette recherche a été menée en partenariat avec le milieu associatif, grâce à l’implication de l’association AIDES / Coalition PLUS, des centres Le 190 et du Checkpoint Paris dans le recrutement et l’accompagnement des volontaires, en lien avec des équipes scientifiques de l’AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité, de Sorbonne Université, d’Université Aix-Marseille et de l’IRD.

L’étude a été promue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a participé à son financement avec Sidaction, la région Île-de-France et Gilead. Les résultats sont parus le 27 juin dans The Lancet HIV.

Depuis 2015, à la suite – entre autres – des résultats de l’essai IPERGAY, la PrEP est recommandée par l’OMS comme outil de prévention pour les personnes à haut risque d’infection par le VIH, notamment les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Si l’efficacité de la PrEP a été largement démontrée, son déploiement n’est pas optimal et a même reculé en France à la suite de la pandémie de Covid-19. L’élargissement des modalités de prise orale de la PrEP (avec la prise à la demande) ou la mise au point d’autres dispositifs (injection de molécules à longue durée d’action, implants, anneaux vaginaux…) pourrait faciliter son adoption plus large par les populations cibles.

C’est dans cet objectif que l’étude ANRS-Prévenir a été conçue, héritière de l’essai IPERGAY qui avait montré l’efficacité de la PrEP à la demande chez un nombre de volontaires plus restreint et avec un suivi plus court. Cette cohorte observationnelle prospective a évalué l’efficacité, l’adhésion et la sécurité de la PrEP en régime quotidien ou à la demande dans la prévention du VIH-1 pendant trois ans.

L’étude a démarré en mai 2017, menée par l’équipe du Pr.Jean-michel Molina (du département de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité), en partenariat avec le Pr Jade Ghosn (du service de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat – Claude Bernard AP-HP et Université Paris Cité), l’équipe de la Pr Dominique Costagliola (directrice de recherche Inserm) et du Dr Lambert Assoumou (Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, Inserm, Sorbonne Université), de Daniela Rojas Castro (directrice programme recherche communautaire & information stratégique à AIDES / Coalition PLUS) et de Bruno Spire (SESSTIM, Aix-Marseille Université, Inserm, IRD).

Une large cohorte de volontaires pouvant librement prendre la PrEP quotidienne ou à la demande

Ont été inclus 3 056 participants adultes entre mai 2017 et mai 2019, dans 26 sites en région parisienne, l’une des régions de France qui comptabilise le plus de nouvelles infections annuelles par le VIH.

Les participants – 98,7 % d’hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) et 1,3 % de femmes transgenres ayant des relations sexuelles avec des hommes – présentaient un haut risque d’infection par le VIH. À l’inclusion, ils démarraient la PrEP ou la prenaient déjà au quotidien. Ce traitement préventif consistait en la prise de la combinaison fixe de ténofovir disoproxil/emtricitabine, soit tous les jours dans le groupe PrEP quotidienne (régime choisi par 50,5 % des volontaires), soit à la demande, c’est-à-dire avant et après les rapports sexuels (régime choisi par 49,5 % des volontaires). Ils avaient le choix de changer de régime librement au cours de l’étude.

Cette première analyse porte sur des données cumulées jusqu’ en septembre 2020. Les participants ont été suivis en moyenne plus de deux ans (ce qui représente 5 623 personnes-années).

Tous les trois mois, les participants bénéficiaient d’un suivi avec des conseils sur l’observance de la PrEP et la réduction des risques délivrés par un pair, d’un test de dépistage du VIH et réalisaient une autodéclaration de l’adhésion à la PrEP. Ils se voyaient également proposer des préservatifs et du gel lubrifiant gratuitement ainsi qu’un dépistage et un traitement des IST. Ils renseignaient également un questionnaire sur leurs caractéristiques sociodémographiques, la consommation d’alcool et de drogues récréatives et leur comportement sexuel.

L’association AIDES, membre de Coalition PLUS, était chargée de la gestion et de la coordination des accompagnateurs, ainsi que de l’ancrage communautaire du projet. « Le rôle des associations de patients dans ce type de projet d’implémentation est essentiel : ce sont elles qui peuvent atteindre les populations ciblées et donner à des traitements ou des dispositifs leur place dans le quotidien », indique Daniela Rojas-Castro.

Plébiscite de la PrEP à la demande parmi les participants

Avec une répartition quasi égale et constante entre le groupe PrEP quotidienne et le groupe PrEP à la demande au fil du temps et des changements de régimes des participants, cette étude met en lumière la proportion de HSH intéressés par l’utilisation à la demande. Un nombre important de participants sont passés d’un régime à l’autre afin d’adapter l’utilisation de la PrEP à leurs besoins.

Les analyses ont montré que les participants ayant opté pour la PrEP à la demande lors de l’inclusion étaient plus âgés, avaient un niveau d’éducation plus élevé et avaient déclaré moins de partenaires sexuels au cours des trois derniers mois que ceux ayant opté pour la PrEP quotidienne.

De nombreuses infections VIH évitées et peu d’effets indésirables

Six infections par le VIH ont été rapportées au cours du suivi, trois dans chaque groupe, soit 1,1 cas pour 1 000 personnes-années. Les chercheurs ont estimé que 361 infections ont ainsi été évitées[1]. Ces six participants avaient arrêté la PrEP quelques semaines ou mois avant le diagnostic du VIH. Parmi eux, une seule mutation de résistance à l’emtricitabine a été détectée. « Contrairement à notre objectif initial, il n’a pas été possible d’évaluer l’impact de cette cohorte sur l’épidémie de VIH parmi les HSH de la région parisienne en raison de la rareté des données fiables sur le nombre de nouveaux diagnostics de VIH en France causée par la sous-déclaration pendant la pandémie de Covid-19 en 2020 », constate le Pr Jean-Michel Molina.

L’incidence des effets indésirables liés au médicament était faible dans l’ensemble. Seuls quatre participants (deux dans chaque groupe) ont arrêté la PrEP à cause d’effets indésirables (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs lombaires), confirmant la sécurité des différentes modalités de prise.

Taux relativement importants d’autres infections sexuellement transmissibles

D’autres infections ont été rapportées au cours de la période d’étude, dont 43 cas d’hépatite virale (majoritairement des hépatites C) et des IST bactériennes (chlamydia, gonorrhée, Mycoplasma genitalium, syphilis).

« Les nombre de rapports sexuels sans préservatif rapporté dans cette étude pourrait expliquer ces cas d’IST. Il faudra prendre cela en compte dans de futures études », rapporte le Pr Jean-Michel Molina. La prolongation de la cohorte ANRS-Prévenir pour cinq ans permettra la mise en place de plusieurs études nichées dans la cohorte dont un essai sur la prévention des IST bactériennes.

« La PrEP orale avec le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine à la demande est une alternative efficace et sûre à la PrEP quotidienne chez les HSH et offre un plus grand choix dans la prévention du VIH. Cependant, les HSH ne représentent que 43 % des nouveaux diagnostics de VIH en France. Il est donc crucial de poursuivre les recherches pour évaluer ce régime à la demande dans d’autres groupes à haut risque et avec différentes combinaisons de molécules antirétrovirales », conclut le Pr Jean-Michel Molina.

[1] en se basant sur le nombre d’infections par le VIH sans recours à la PrEP du groupe placebo de l’étude ANRS-IPERGAY.

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Kétamine et dépression : un mécanisme de l’effet antidépresseur dévoilé

05 OCT 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent. Crédits : Adobe Stock

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et médecins de l’AP-HP à l’Institut du Cerveau ont identifié l’un des mécanismes d’action de la kétamine qui permet d’expliquer ses effets antidépresseurs. L’équipe a testé ce traitement innovant, utilisé habituellement comme anesthésique, chez des patients atteints de dépression résistante d’intensité sévère. Grâce à la kétamine, ces derniers présentaient une capacité accrue à dépasser les croyances négatives qu’ils ont sur eux-mêmes et sur le monde – qui constituent un des symptômes de la maladie – lorsque des informations positives leurs étaient présentées. Ces résultats, publiés dans la revue JAMA Psychiatry, ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques dans la prise en charge des troubles de l’humeur résistants aux antidépresseurs.

La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent : on estime que 5 à 15 % de la population française fera un épisode dépressif caractérisé au cours de sa vie. Toutes les tranches d’âge et tous les milieux sociaux sont touchés.

La maladie se caractérise par une tristesse et une perte des sensations hédoniques ne s’améliorant pas lors de l’expérience d’événements positifs. Les patients déprimés développent progressivement des croyances négatives sur eux-mêmes, le monde et le futur, évoluant parfois vers des idées suicidaires. Ces croyances négatives demeurent même lorsque le patient reçoit des informations positives.

Environ un tiers des personnes souffrant de dépression ne répondent pas aux antidépresseurs les plus couramment prescrits, conduisant au diagnostic de dépression résistante au traitement (TRD). Pour ces personnes, la recherche de nouveaux traitements efficaces une priorité.

La kétamine, un anesthésique couramment utilisé, a montré un effet sur la dépression résistante. Alors que les traitements antidépresseurs classiques mettent du temps avant d’agir (en moyenne trois semaines), la kétamine entraine un effet antidépresseur rapide, seulement quelques heures après son administration. Les mécanismes associés à cet effet antidépresseur d’action rapide sont encore méconnus.

Dans le but d’identifier ces mécanismes, le Dr. Hugo Bottemanne et l’équipe de recherche codirigée à l’Institut du Cerveau par le Pr. Philippe Fossati et la Dr Liane Schmidt, chercheuse Inserm, ont coordonné une étude clinique portant sur 26 patients résistants aux antidépresseurs (TRD) et 30 sujets contrôle.

Dans le protocole proposé, les patients et les sujets sains devaient d’abord estimer la probabilité de survenue dans leur vie de 40 évènements « négatifs » (par exemple, avoir un accident de voiture, être atteint d’un cancer, ou perdre son portefeuille).

Après avoir été informés des risques réels de leur survenue dans la population générale, patients et sujets sains étaient à nouveau interrogés pour estimer la probabilité que ces évènements surviennent dans leur vie. L’équipe de recherche s’est intéressée à la mise à jour des croyances face aux informations que les participants avaient reçues. Elle a montré que les sujets sains avaient tendance à mettre davantage à jour leurs croyances initiales après avoir reçu des informations factuelles et positives, ce qui n’était pas le cas dans la population de patients déprimés.

Dans la suite de l’étude, les patients TRD ont reçu trois administrations de kétamine à une posologie subanesthésique (0.5 mg/kg en 40 minutes) en une semaine. Seulement quatre heures après la première administration, la capacité des patients à mettre à jour leurs croyances face à des informations positives était accrue. Ils devenaient moins sensibles aux informations négatives, et retrouvaient une capacité à mettre à jour leurs connaissances comparable à celle des sujets témoins.

Par ailleurs, l’amélioration des symptômes dépressifs après le traitement par kétamine était prédite par ces changements dans la mise à jour des croyances, suggérant qu’il y aurait un lien entre l’amélioration clinique et les modifications de ce mécanisme cognitif. « Autrement dit, plus la capacité de mise à jour des croyances des patients était augmentée, plus l’amélioration des symptômes était importante », expliquent les chercheurs.

En conclusion, dans cette étude, les patients atteints de dépression résistante aux antidépresseurs présentent une diminution significative de leurs symptômes et deviennent plus réceptifs aux expériences « positives » après une semaine de traitement à la kétamine.

Ces travaux mettent pour la première fois en évidence un mécanisme cognitif potentiellement impliqué dans la temporalité d’action précoce de la kétamine. Ils ouvrent la voie vers de nouvelles recherches de thérapies antidépressives modulant les mécanismes de mise à jour des croyances.

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Une stratégie métabolomique multimodale intégrative pour prédire le déclin cognitif chez les personnes âgées

*         PUBLIÉ LE : 21/03/2024 TEMPS DE LECTURE : 2 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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La détection précoce de la maladie d’Alzheimer (AD) est cruciale d’un point de vue clinique et sociétal. Actuellement, l’AD n’est diagnostiquée qu’aux stades avancés, moment où l’intervention n’est généralement pas efficace. La détection précoce pourrait permettre l’utilisation de stratégies préventives pour lutter contre la perte de mémoire, le déclin cognitif et l’altération fonctionnelle.

Une équipe de scientifiques pluridisciplinaire, dirigée par Isabelle Ader chercheuse Inserm, exerçant dans l’équipe Metabolink au sein du laboratoire Restore (Inserm/CNRS/ENVT/Université Toulouse III – Paul Sabatier), a utilisé une stratégie de multi-métabolomique sur des échantillons sanguins de personnes présentant une positivité à l’amyloïde pour différencier ceux qui ont développé un déclin cognitif de ceux qui sont restés mentalement intacts.
Dans cette étude, les scientifiques ont utilisé une stratégie de multi-métabolomique couplée à une approche originale d’intégration des données ce qui leur a permis d’identifier une signature métabolique minimale de 9 métabolites plasmatiques capable de prédire le début du déclin cognitif avant l’apparition de tout signe clinique.
Trois messages clés :
* La multi-métabolomique non ciblée associée à l’intégration de plusieurs ensembles de données a permis d’identifier une signature métabolique dans le plasma, prédictive du déclin cognitif chez les sujets amyloïdes-positifs, plusieurs années avant l’apparition des premiers signes de déclin cognitif.
* Parmi les 392 métabolites identifiés, nous avons trouvé une empreinte métabolique robuste de seulement 9 métabolites (3‑hydroxybutyrate, citrate, succinate, acétone, méthionine, glucose, sérine, sphingomyéline d18:1/C26:0 et triglycéride C48:3) capables de prédire le déclin cognitif.
* En raison de la prévalence élevée de la positivité à l’amyloïde chez les personnes âgées, l’identification de ceux qui auront un déclin cognitif permettra le développement d’interventions médicales personnalisées et opportunes.
Ce travail a été effectué dans le contexte de l’IHU Health Age récemment obtenu à Toulouse et publié le 7 mars 2024 dans The journals of Gerontolgy.
Cette avancée n’aurait pas été possible sans un effort collectif et soutenu d’une équipe pluridisciplinaire incluant des biologistes de Restore, des cliniciens du Gérontopole de Toulouse, de biostatisticien de l’INRAe et de 2 plateformes de métabolomique Toulousaine appartenant au réseau MetaToul (MetaToul lipidomique et MetaToul Axiom), comme le souligne Isabelle Ader.
Contact chercheuse : Isabelle Ader-Perarnau
Crédit photo : Image de atlascompany sur Freepik

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Paris, le 9 octobre 2015

La dynamique inédite du transport d’une molécule dans le noyau d’une cellule

Le mécanisme du transport d’une molécule à l’intérieur du noyau cellulaire, sanctuaire de l’information génétique, a été mis en évidence par une collaboration internationale impliquant des chercheurs de l’Institut de biologie structurale (IBS, CEA/CNRS/Université Joseph Fourier). En combinant des observations in vitro et in vivo, cette équipe a montré que les nucléoporines, protéines flexibles présentes dans les pores de l’enveloppe du noyau, constituent une barrière sélective grâce à des interactions faibles, mais très rapides et très spécifiques, avec des protéines chargées du transport de molécules. Ces résultats sont publiés dans Cell le 8 octobre 2015.
Dans une cellule, le noyau contient l’essentiel de l’ADN, support de la précieuse information génétique. À ce titre, il joue le rôle de centre de contrôle, orchestrant toutes les réactions se déroulant dans la cellule et nécessaires au bon fonctionnement d’un organisme. La double membrane qui délimite le noyau assure également un rôle protecteur de l’ADN. Pourtant, la réalisation des réactions cellulaires exige que certaines molécules puissent être échangées entre le cytoplasme et le nucléoplasme (intérieur du noyau). Ainsi, certaines d’entre elles franchissent de façon très sélective la double membrane qui constitue l’enveloppe du noyau. Elles sont pour cela acheminées par des protéines appelées ‘’transporteurs’’, qui passent par des pores formant des tunnels à travers l’enveloppe nucléaire. Ces tunnels sont tapissés de nucléoporines désordonnées, c’est-à-dire très flexibles car changeant de conformation en permanence. Ces nucléoporines constituent un filtre sélectif pour le transit de molécules grâce à leurs interactions avec les transporteurs. Le mécanisme de ces interactions, à la fois rapides (quelques millisecondes) et très spécifiques, était resté largement incompris jusqu’à présent.
Les auteurs de l’étude ont combiné différentes techniques expérimentales de visualisation (fluorescence, simulation, résonance magnétique nucléaire – RMN – à très hauts champs) pour comprendre ce mécanisme.Ils ont pu ainsi identifier et suivre une multitude
d’interactions faibles, mais très spécifiques, entre les nucléoporines et les transporteurs.
Schéma d’un pore nucléaire et du transit d’une molécule (en bleu) entre le cytoplasme et le noyau. En rouge, les transporteurs, en jaune, les nucléoporines. Ces dernières jouent un rôle de filtre dans le pore de l’enveloppe nucléaire. A droite : les expériences en RMN ont permis d’identifier les zones d’interactions entre les transporteurs et les nucléoporines. En haut, une illustration de
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l’interaction, en bas un zoom dans les spectres RMN montrant l’interaction par acide aminé de la nucléoporine. © Sigrid Milles / CEA
Une approche multi-technique pour reconstituer les mécanismes d’interaction
Les chercheurs ont utilisé la RMN afin d’identifier, à une résolution atomique, les zones et les mécanismes d’interactions des nucléoporines avec les transporteurs. Malgré la très grande flexibilité de ces protéines, ils ont constaté que des zones de quelques acides aminés seulement sont mises en jeu dans ces interactions. Ces dernières sont de très courte durée, et leur grande spécificité est directement liée à une composition en acides aminés spécifique des petites zones d’interactions. Le reste de la nucléoporine ne participe pas ou peu à l’interaction.

L’équipe a ensuite cherché à identifier, par fluorescence, les dynamiques moléculaires d’interaction (repliement, changement de configurations...) entre les nucléoporines et les transporteurs. Ils ont alors eu la surprise de constater que les interactions avaient lieu de façon très rapide, et que la configuration des protéines n’évoluait pratiquement pas à ce moment-là.
Les chercheurs ont donc pu déterminer que les transporteurs et les nucléoporines interagissent très rapidement et superficiellement en des points spécifiques, ce qui permet d’assurer un passage rapide et sélectif à travers l’enveloppe du noyau. Cette efficacité physiologique est basée sur la plasticité des nucléoporines (pouvant adopter différentes configurations) et la multiplicité de leurs sites d’interactions.
Références : "Plasticity of an ultrafast interaction between nucleoporins and nuclear transport receptors", Sigrid Milles et. al., Cell, 8 octobre 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.047
Contact presse
Nicolas Tilly - +33 1.64.50.17.16 / nicolas.tilly@cea.fr

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