Les cerveaux d’adolescents plus vulnérables à l’alcool que ceux des adultes
11 février 2015

L’alcoolisation massive entraine plus de dégâts sur le cerveau de souris adolescentes que sur celui de souris adultes, avec des effets délétères sur la mémoire à court terme. C’est ce qu’indiquent les travaux d’une équipe Inserm qui a soumis des animaux à des épisodes de "binge drinking", pratique répandue chez les adolescents français.
Informations complémentaires

Lire le dossier d’information Alcool et santé
Une nouvelle étude alarme sur les dangers du binge drinking : consommer rapidement de grandes quantités de boissons alcoolisées (plus de 5 verres, et parfois beaucoup plus) engendrerait des dégâts bien visibles dans le cerveau adolescent : il apparaît en effet que cette pratique est associée à des dommages cellulaires dans le cerveau de souris adolescentes, ainsi qu’à une perte de la mémoire à court terme. Si ces phénomènes semblent réversibles, la répétition de ces épisodes pourrait bien laisser des stigmates à plus long terme.
La question de l’effet de l’alcool sur le cerveau des adolescents est au cœur de nombreux travaux de recherche. En effet, environ 20% des adolescents boiraient régulièrement et, en 2011, une étude européenne (ESPAD) indiquait que près de la moitié des jeunes de 15-16 ans avaient bu jusqu’à l’ivresse dans le mois précédent. Or l’adolescence est une période de maturation du cerveau pendant laquelle de nombreuses connexions synaptiques s’établissent : cette plasticité rend le cerveau plus vulnérable aux substances toxiques.

Les cellules ne parviennent pas à réparer les dommages induits par l’alcool

Différenciation cellulaire
Pour en savoir plus sur les effets du binge drinking, une équipe Inserm* a mené une étude chez la souris, en exposant des animaux adolescents et adultes à une prise excessive d’alcool, unique ou répétée. Les chercheurs ont ensuite analysé l’expression de nombreux gènes dans le cerveau des animaux et les ont soumis à des tests comportementaux.
Leurs résultats montrent que plusieurs gènes, notamment parmi ceux associés à la réparation des dommages à l’ADN, sont sous-exprimés chez les souris adolescentes pendant les heures qui suivent la prise d’alcool. Ce phénomène empêche la correction des dégâts causés par les composés oxydatifs libérés par l’éthanol. Chez les souris adultes, cette anomalie ne survient pas et les réparations éventuellement nécessaires sont effectuées.
Les chercheurs ont en outre observé une réduction de la neurogenèse (formation de nouveaux neurones) dans le gyrus denté de l’hippocampe des souris adolescentes exposées à une prise répétée d’alcool. "Cette observation est peu surprenante dans la mesure où de précédentes études ont montré que les personnes exposées précocement à de grandes quantités d’alcool présentaient des cerveaux plus petits", précisent David Vaudry et Hélène Lacaille, coauteurs de ces travaux. Elle suggère l’accumulation des dégâts causés par l’alcool à chaque prise excessive.
Enfin, les souris adolescentes exposé à une prise excessive d’alcool présentent de plus grandes difficultés que les adultes à circuler dans des labyrinthes ou à reconnaître des objets, traduisant un déclin transitoire de la mémoire à court terme, spécifique à cet âge.
Les auteurs n’ont pas retrouvé ces effets avec des consommations modérées d’alcool. Toutefois d’autres travaux ont montré que la prise d’alcool en quantité « raisonnable » semble avoir d’autres conséquences néfastes chez l’adolescent : elle modifierait des connexions synaptiques et augmenterait le risque ultérieur de dépendance. Ces travaux, associés à d’autres preuves des effets délétères de l’alcool pendant l’adolescence, constituent une incitation supplémentaire à l’abstinence pendant cette période de la vie.
Note
*unité 982 Inserm/Université de Rouen, Mont-Saint-Aignan
Source
H. Lacaille et coll. Comparison of the deleterious effects of binge drinking-like alcohol exposure in adolescent and adult mice. J. Neurochem, édition en ligne avancée du 31 décembre 2014

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Une polypharmacologie conceptualisée rationnellement au secours des résistances aux traitements en cancérologie
 
Les équipes de Xavier Morelli et Patrice Dubreuil du Centre de recherche en cancérologie de Marseille, en collaboration avec la société pharmaceutique AB Science, ont mis en évidence une propriété surprenante d’une certaine classe de médicament inhibiteurs de protéines tyrosine kinases, qui peuvent se montrer d’une grande utilité thérapeutique dans la course à la résistance aux traitements en cancérologie. Cette étude a été publiée le 10 novembre 2017 dans la revue Nature Communication.
 
Depuis maintenant une décennie, le développement de nouveaux médicaments et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques a subi un énorme progrès grâce aux grandes avancées technologiques réalisées dans les domaines de la génomique, de la protéomique et de la biologie structurale. Ceci a permis l’identification de molécules très actives et sélectives pour le traitement de cancers et d’autres pathologies, telles que les maladies inflammatoires chroniques et les infections virales.
 
Le développement clinique et l’autorisation de mise sur le marché de médicaments tels que le Gleevecâ (imatinib) pour les leucémies myéloïdes chroniques et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), a révolutionné le traitement de ces cancers et a validé le concept de thérapie ciblée. Malheureusement, après plusieurs années de recul, ce type de traitements commence à atteindre ses limites à cause de l’apparition de résistances dans le cas de traitements de longue durée. D’autre part, malgré le concept de thérapie ciblée, ce type de traitement chronique produit souvent des effets toxiques dus à l’activité sur des cibles non identifiées. Ces effets souvent négatifs sur des cibles secondaires, pourraient aussi produire des effets thérapeutiques bénéfiques pour le traitement des maladies. C’est ce que viennent de démontrer les équipes de Xavier Morelli et Patrice Dubreuil, en collaboration avec la société pharmaceutique AB Science.
 
Le masitinib, un inhibiteur de protéines tyrosine kinases (TKI) dirigé contre les protéines à activité tyrosine kinase c-Kit, c-fms, PDGFRα/β, Lyn et Fyn, a récemment montré une grande efficacité dans les essais cliniques concernant des pathologies impliquant ces kinases cibles (Mastocytose, GIST, Maladie de Charcot). Il possède, en dehors de son activité ciblée, une activité indéniable dans la re-sensibilisation des cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie lorsqu'il est combiné à certaines chimiothérapies et particulièrement la gemcitabine. Cette propriété a été confirmée avec la combinaison masitinib/gemcitabine dans une étude clinique de phase III pour le traitement de patients souffrant de cancers du pancréas avancés.
 
En cherchant à identifier les voies de signalisation impliquées dans la re-sensibilisation aux chimiothérapies par l’action du masitinib, l’équipe de Patrice Dubreuil a démontré que l'amélioration de l’activité anti-tumorale observée n’était pas liée aux cibles connues du masitinib. Pour cela, les chercheurs ont mis au point une méthode pour l’identification de l’ensemble des cibles protéiques du masitinib par une approche de protéomique inverse. Cette technique a permis d'identifier de nouvelles cibles potentielles pour le masitinib dont la désoxycytidine kinase humaine (dCK). Cette nucléoside kinase est une enzyme clé dans la biosynthèse de nucléotides par la voie dite de sauvetage, mais elle est également une protéine très importante pour la phosphorylation et l'activation de certains antiviraux et de molécules utilisées en chimiothérapie anticancéreuse. A cause de son rôle dans l’activation de pro-drogues, l’absence de dCK est associée à des résistances à certains médicaments de la famille des analogues de nucléoside, comme la gemcitabine. Afin de vérifier si dCK était directement impliquée dans la réponse cytotoxique induite par le traitement combiné gemcitabine et masitinib in vitro, les chercheurs ont alors étudié son niveau d'expression dans plusieurs lignées cellulaires. Ils ont pu confirmer ainsi que l'effet synergique du co-traitement était dépendant de l'expression de dCK.
 
L’histoire prend une toute autre direction lorsqu’une étude intégrée en Biologie Structurale et Chimie-Biologie réalisée dans l’équipe de Xavier Morelli, décrit au niveau moléculaire l’interaction spécifique du masitinib avec dCK, mais aussi avec d’autres inhibiteurs de tyrosine kinases, comme l’imatinib (Gleevecâ), inspirant un processus généralisable à d’autres inhibiteurs de tyrosine kinases, dont certains ont déjà une autorisation de mise sur le marché.
 
Cette étude originale met en évidence une nouvelle propriété de certaines molécules pouvant se montrer de grande utilité thérapeutique. Le masitinib et l'imatinib, deux molécules inhibitrices de protéines kinases, peuvent jouer en même temps le rôle d’activateurs de la nucléoside kinase dCK et d’inhibiteurs de protéines kinases et agir comme des molécules à activités duales tel Orthos, le chien à deux têtes de la mythologie grecque. Grâce à cette dualité, certains agents utilisés en chimiothérapie pourraient conserver leur efficacité à plus faibles doses permettant ainsi une réduction de leur toxicité. De plus, l’activation de dCK pourrait aussi permettre de contourner les phénomènes de résistance à certains médicaments qui s'opèrent via la diminution d’expression de cette kinase.
 

Figure. Le masitinib, un composé chimique qui inhibe la protéine tyrosine kinase c-Kit peut jouer en même temps un rôle dual d’activateur de la nucléoside kinase deoxycytidine kinase (dCK). La structure tridimensionnelle de dCK en complexe avec le masitinib a été résolue (panneau du bas à gauche), mettant en évidence une interaction spécifique du masitinib ou de l’imatinib (Gleevecâ) avec dCK grâce à un mécanisme dépendant de sa conformation en utilisant une poche dynamique et fonctionnelle. Cette interaction produit une activation de dCK, ce qui induit une augmentation de la phosphorylation de la plupart des molécules activées par cette nucléoside kinase, expliquant la re-sensibilisation aux chimiothérapies et l'amélioration de l’activité anti-tumorale, lorsque le masitinib est combiné à certaines chimio-drogues et particulièrement la gemcitabine.
© Magali Saez-Ayala, Stéphane Betzi
 
 

En savoir plus
* Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology. 
Kahina Hammam, Magali Saez-Ayala, Etienne Rebuffet, Laurent Gros, Sophie Lopez, Berengere Hajem, Martine Humbert, Emilie Baudelet, Stephane Audebert, Stephane Betzi, Adrien Lugari, Sebastien Combes, Sebastien Letard, Nathalie Casteran, Colin Mansfield, Alain Moussy, Paulo de Sepulveda, Xavier Morelli & Patrice Dubreuil. 
Nature Communications 8, Article number: 1420 (2017). doi:10.1038/s41467-017-01582-5. Published online: 10 November 2017



 Contacts chercheurs
* Xavier Morelli
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
CNRS UMR7258 - INSERM U1068 - Aix-Marseille Université UM105
Institut Paoli-Calmettes. 
27 Boulevard Leï Roure, CS30059
13273 Marseille cedex 9
04 86 97 73 31


* Patrice Dubreuil
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
CNRS UMR7258, INSERM U1068, Aix-Marseille Université UM105
Institut Paoli-Calmettes.
27 Boulevard Leï Roure, CS30059
13273 Marseille cedex 9
04 86 97 72 81
 
 
Mise en ligne le 13 novembre 2017

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Enjeux scientifiques et médicaux

ADN, ARN, acides aminés, graisses, huiles, sucres, protéines, vitamines, toxines, oligo-éléments… Ces termes, tout à la fois très familiers et mystérieux, désignent les molécules des organismes vivants. Elles sont les briques élémentaires des systèmes biologiques.

Connaître leurs structures, leurs dynamiques, leurs interactions, leurs assemblages, leurs transformations est essentiel pour comprendre le fonctionnement du vivant, mais aussi pour pouvoir le prédire ou le mimer. Et, si besoin, agir sur lui pour guérir ou utiliser son potentiel à l’échelle industrielle.

Molécules, assemblages moléculaires, circuits métaboliques : comprendre, modéliser, prédire, mimer, modeler

Représentation en rubans de la protéine nsp9, sous forme de dimère au niveau de son unique hélice alpha, et posée sur sa représentation de surface. Deux cristaux de nsp9 sont également montrés sur un fond de coronavirus du SRAS observé en microscopie électronique.
Les recherches menées dans le périmètre de l’institut ont pour objectif de décrire :
*         la structure et la dynamique des molécules du vivant, isolées ou associées en complexes ;
*         les mécanismes moléculaires de reconnaissance et d’interactions qui mènent à la formation des complexes ;
*         les transformations chimiques ou biochimiques de ces molécules ou de ces complexes ;
*         leurs fonctions, c’est-à-dire leurs rôles pour le fonctionnement d’une cellule ou d’un organisme, et la manière dont elles sont régulées.
Ces analyses permettent de :
*         quantifier, modéliser et prédire les phénomènes biologiques étudiés ;
*         moduler les fonctions biologiques, par exemple en modifiant les molécules du vivant, en les mimant et/ou en les assemblant artificiellement.
Ces études sont impliquées dans de nombreux domaines de recherche.

Détermination de la structure en trois dimensions des composants du vivant
Par exemple, la structure d’une protéine ou d’un assemblage de protéines est une donnée essentielle pour concevoir rationnellement des molécules capables de l’empêcher de remplir son rôle. Si la protéine étudiée joue un rôle spécifique dans une pathologie, ce type d’étude peut déboucher sur l’identification de médicaments. Ainsi, la structure atomique du ribosome, une énorme machinerie cellulaire nécessaire à l’expression des gènes, permet de mieux comprendre comment de nombreux antibiotiques agissent sur son fonctionnement et d’imaginer comment les améliorer. À terme, ces travaux permettent de prévenir les mécanismes de résistance qui se développent à grande vitesse, en particulier dans les services de soins intensifs.

Biologie des systèmes et approches d’ensemble
La compréhension d’une fonction biologique donnée repose sur la prise en compte d’un ensemble (aussi appelé réseau) d’interactions et de réactions entre biomolécules qui sont très précisément coordonnées. C’est un des aspects de la "biologie des systèmes ", c’est-à-dire l’intégration d’un ensemble de données pour une analyse quantitative des phénomènes biologiques. On peut ainsi notamment comprendre comment le dérèglement provoqué par une pathologie perturbe la chaîne d’événements en question et proposer de nouvelles approches thérapeutiques.

Molécules mimant le vivant
L’élaboration de molécules mimant celles du vivant, mais modifiées, est très utile dans différents types d’applications telles que des approches d’imagerie "moléculaire", pour mieux voir et comprendre le vivant, ou des tests diagnostiques ou d’imagerie médicale, pour mieux prévenir et traiter les maladies.

Toxicologie et identification des composants nocifs
La caractérisation de la présence de composants nocifs, parfois à l’état de traces et souvent inconnus, dont l’origine est liée aux médicaments ou à notre environnement, ainsi que l’étude de leurs effets biologiques, nécessitent le développement d’approches originales issues de plusieurs disciplines qui constituent la "toxicologie". C’est aujourd’hui une question de société importante. Ce domaine prend un essor spectaculaire, en particulier dans le cadre du Grenelle de l’environnement et des nouvelles directives européennes très exigeantes telles que le règlement REACH (enRegistrement, Evaluation et Autorisation des substances Chimiques), un dispositif de contrôle destiné à mieux gérer les risques environnementaux et sanitaires des substances chimiques.

Déchiffrement des mécanismes énergétiques
L’étude des réactions chimiques impliquées dans des processus biologiques consiste notamment à comprendre les mécanismes de transformation énergétique. Dans le cas de la photosynthèse, c’est-à-dire de la transformation par les plantes de l’énergie lumineuse en énergie chimique, il s’agit de saisir l’efficacité extraordinaire de ce phénomène naturel. Caractériser précisément les molécules biologiques impliquées et les réactions chimiques en jeu pourrait sans doute donner des pistes pour l’élaboration de panneaux solaires plus performants qu’aujourd’hui, mimant les phénomènes naturels, ou pour la fabrication de biocarburants (comme le bio-hydrogène), en domptant les processus du vivant.

Machines moléculaires

Au premier plan, gabarit qui reproduit la symétrie icosaédrique de la capside du rotavirus. A l'arrière plan, reconstruction de la structure d'un rotavirus entier en combinant radiocristallographie et cryo-microscopie électronique.
La caractérisation des "moteurs" biologiques, c’est-à-dire des protéines qui utilisent de l’énergie (souvent chimique) disponible naturellement pour produire une force mécanique, permet de mieux comprendre différents types de fonctions biologiques, depuis la réplication de l’ADN jusqu’au transport de protéines. Mais c’est aussi une source d’inspiration pour l’élaboration de "machines moléculaires" artificielles. Pour citer un exemple, il est ainsi proposé de réaliser ainsi des "ordinateurs moléculaires" pour le stockage et traitement de l’information au niveau moléculaire.

Diminution des risques industriels et développement durable
Les composants biologiques sont aujourd’hui utilisés pour réaliser l’ensemble des réactions de l’industrie chimique et diminuer d’autant les effets polluants, toxiques et périlleux de l’industrie chimique. C’est le fondement même d’une industrie chimique "verte".
Les trois exemples précédents participent de ce qu’on appelle la "biologie synthétique", c’est-à-dire la réalisation d’un système artificiel avec une fonction donnée, à partir d’éléments biologiques existant naturellement.


Comment étudier les structures et fonctions du vivant ? Une approche multidisciplinaire et intégrée
Ces travaux requièrent des approches combinées, émanant de différentes disciplines, de la biologie, de la chimie, des sciences de l’ingénieur, de l’informatique, de la physique et des mathématiques. Une part de ce champ disciplinaire nécessite donc la mise au point d’instrumentations de pointe pour analyser de manière toujours plus fine et pertinente les briques de base composant le vivant. On peut assimiler ces approches à celles de la mise au point de "lunettes moléculaires" permettant de les voir et les étudier de près, mais aussi, avec un champ plus large, de les intégrer dans la cellule ou dans les fluides biologiques comme le sang, à l’image de ce que ferait un zoom optique.

Structure moléculaire de la alpha-N-acétylgalactosaminidase de la bactérie Elisabethkingia meningosepticum en complexe avec le cofacteur NAD+ (en jaune) et l'antigène A présent à la surface des globules rouges du type A. En rouge, la molécule de alpha-N-acétylgalactosamine reconnue et hydrolysée par l'enzyme.

Les approches biophysiques permettent d'obtenir des "images" du fonctionnement des molécules, depuis le niveau atomique jusqu'à des niveaux plus intégrés comme ceux des machines cellulaires complexes. Les progrès dans les méthodes de détection donnent aujourd’hui aux chercheurs des informations relatives à un édifice moléculaire unique, et non pas à une population, ainsi qu’à ses transitions dynamiques locales.
La modélisation moléculaire entreprend d’unifier les données portant sur les propriétés chimiques, structurales et dynamiques des biomolécules, afin de produire des modèles de leurs fonctions et interactions.
La biochimie permet quant à elle de suivre, de comprendre et d'analyser toutes les transformations qu'assure la cellule : production d'énergie, fabrication de molécules, réparation des lésions, élimination des déchets…
La chimie pour le vivant vise à mimer des molécules ou des réactions biologiques. Elle permet ainsi de fournir des outils pour l’étude de fonctions biologiques ou des médicaments qui contrecarrent une fonction pathologique. Les informations biophysiques et biochimiques sont aussi souvent nécessaires pour comprendre la manière dont les médicaments agissent et pour concevoir ou identifier de nouvelles molécules actives.
Les biomathématiques concernent la modélisation dynamique ou quantitative des systèmes biologiques.
L’approche bio-informatique est enfin une composante indispensable et transversale de ces travaux : elle concerne aussi bien le "mining" (simulation d’une propriété) que la hiérarchisation des analyses réalisées à haut-débit et le traitement ad hoc des innombrables données acquises par des systèmes dédiés de haute technologie.

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Croissance et ses troubles

Dossier réalisé en collaboration avec Yves Le Bouc, médecin, praticien hospitalier en explorations fonctionnelles endocriniennes et chef de service (Hôpital Trousseau, Paris), directeur de l’équipe Inserm n°4 du centre de recherche Saint-Antoine (UMR-S 938 Inserm/UPMC Paris 6) - Juin 2013.
La croissance est un phénomène éminemment complexe, influencé à la fois par la génétique, l’environnement et les interactions entre ces deux facteurs. Les mécanismes n’en sont pas tous connus, mais les chercheurs espèrent en savoir davantage dans les années qui viennent, grâce à l’apport de la génétique, de l’épigénétique et de la protéomique.

Une taille adulte est considérée comme "normale" entre 163 cm et 187 cm pour un homme (175 cm en moyenne) et entre 152 cm et 174 cm pour une femme (163 cm en moyenne). Des courbes de croissance, une pour les filles et une autre pour les garçons, permettent de vérifier qu’un enfant grandit normalement et atteint cette taille cible. Elles ont été établies par les Pr Sempé et Pédron, à partir du suivi d'enfants français en bonne santé, de la naissance à l'âge adulte. Ces courbes sont en réalité des "couloirs", délimités par des lignes supérieures et inférieures qui représentent les tailles extrêmes, observées chez moins de 3 % des enfants.

On considère qu’un enfant présente un trouble de la croissance lorsque sa taille est inférieure à la limite basse de la courbe de référence. Néanmoins, celui-ci peut être ponctuel : un suivi très régulier permet de voir si un rattrapage s’effectue dans les mois qui suivent. Par exemple, 90 % des enfants qui naissent avec un retard de croissance intra-utérin rattrapent la taille normale des enfants de leur âge au bout d’un ou deux ans. La courbe de croissance permet aussi de mettre en évidence certains troubles de la croissance qui se manifestent plus tardivement par un ralentissement, puis une stagnation de la croissance.
Le suivi idéal consiste à mesurer (et peser) son enfant tous les 3 mois jusqu'à 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 4 ans, puis chaque année afin de vérifier que sa taille s’inscrit bien dans le "couloir" de la courbe de référence et qu’elle suit une progression régulière.
 
La taille définitive, une affaire partiellement génétique
Le patrimoine génétique d’une personne a une influence sur sa taille définitive. Les scandinaves sont par exemple en moyenne plus grands que les méditerranéens. Cette différence se maintient chez les personnes atteintes d’une même maladie affectant la croissance. Néanmoins de très nombreux facteurs interfèrent avec l’effet des gènes : l’environnement, la santé, le moment de la puberté et l’alimentation peuvent contrebalancer les effets de la génétique.

Une croissance par "à coups"
La croissance post-natale est très rapide. La taille des enfants passe en moyenne de 50 cm à la naissance à 75 cm au bout de la première année, puis elle atteint généralement 100 cm à l’âge de quatre ans. Ce rythme décélère ensuite, avec un gain de taille d’environ 5 à 6 cm par an jusqu’à la puberté. Jusqu’à ce moment-là, garçons et filles grandissent de la même façon. L’écart se creuse après.
Chez les filles, un pic de croissance survient au début de la puberté, en moyenne à l’âge de 10-11 ans. Ce pic dure jusqu’aux premières règles, moment où la croissance ralentit puis s’arrête, en général vers l’âge de 15-16 ans.
Chez les garçons, les premiers signes de la puberté et le pic de croissance qui l’accompagne sont un peu plus tardifs, survenant en moyenne vers 12 ans et demi. Ce pic de croissance se maintient jusqu’à la maturation sexuelle qui peut prendre plusieurs années. Plus tardive, la croissance des garçons est plus ample et s’arrête en général vers 16-17 ans.
En cas de puberté précoce, les adolescents grandissent plus tôt et paraissent donc grands pour leur âge chronologique. Mais leur croissance s’interrompt plus précocement, avec un risque de petite taille définitive.

Le squelette grandit et mûrit
Pendant toutes ces années, le squelette s’allonge grâce à la multiplication des ostéoblastes (cellules générant de l’os) et se modifie également en profondeur. On parle de croissance et de maturation du squelette.
Chez le jeune enfant, la partie des os longs (fémur, radius…) constituée de cartilage de croissance va croître en longueur, puis se calcifier et se souder pour devenir de l’os adulte. Ainsi, une simple radio du poignet permet à un spécialiste de la croissance d’observer le niveau de maturation de l’os et d’estimer (en dehors de toutes pathologies) l’âge de l’enfant avec une marge d’erreur de 3 à 6 mois. Certains enfants présentent une maturation osseuse trop rapide, qui entraîne en général une diminution de leur taille finale.
La croissance, valse d’hormones

De nombreuses hormones interviennent dans la croissance - L’hormone de croissance (GH) est sécrétée au niveau de l’hypophyse sous l’influence de deux autres hormones, le GHRH et la somatostatine. Une 3ème hormone stimule la sécrétion de GH : la ghréline, produite au niveau de l’estomac. La GH est transportée jusqu'aux cellules du foie où elle provoque la synthèse et la libération du facteur IGF-1 (Insulin-Growth Factor 1) qui va stimuler la maturation et la croissance de l’os.
De nombreuses hormones interviennent dans la croissance. La première porte bien son nom puisqu’il s’agit de l’hormone de croissance (GH). Elle est sécrétée au niveau de l’hypophyse (une glande située à la base du cerveau) essentiellement pendant le sommeil, sous l’influence de deux autres hormones, le GHRH activateur (Growth hormone realeasing hormone) et la somatostatine inhibitrice. Une troisième hormone stimule la sécrétion de GH : la ghreline, produite au niveau de l’estomac. L'hormone de croissance n'agit pas directement sur les cartilages. Elle est transportée jusqu'aux cellules du foie où elle vient se fixer sur des récepteurs spécifiques. Cela provoque la synthèse et la libération du facteur IGF-1 (Insulin-Growth Factor 1) capable (entre autres) de stimuler la maturation et la croissance de l’os.

En cas d’absence d’hormone de croissance, la taille cible est souvent réduite d’une quarantaine de centimètres. D’autres hormones ou facteurs interviennent donc pour permettre une croissance relative.

Les hormones sexuelles (testostérone, œstrogènes) agissent en synergie avec l'hormone de croissance au moment de la puberté. Elles déclenchent le pic de croissance et accroissent la vitesse de maturation des cartilages de croissance. C’est pourquoi la soudure prématurée des cartilages de croissance entraîne un risque de petite taille définitive en cas de puberté précoce.

Les hormones thyroïdiennes (produites par la thyroïde, glande située au niveau du cou) jouent également un rôle important dans la croissance. Leur absence entraîne en effet des troubles importants : retard statural sévère, déficit intellectuel… Le dépistage néonatal systématique de l'hypothyroïdie congénitale est aujourd’hui pratiqué. Il permet la mise en œuvre très précoce d’un traitement qui permet lui-même le développement normal des enfants souffrant d’un tel déficit hormonal.
D’autres hormones encore influencent la croissance, comme l’insuline ou la leptine. Mais, pour cette dernière, les mécanismes d’action sous-jacents ne sont pas clairement identifiés.
Le métabolisme phosphocalcique (taux de calcium et phosphate dans l’organisme), et donc les hormones qui le régulent (Vitamine D, parathormone), jouent eux aussi un rôle dans la croissance puisqu’ils sont indispensables à une bonne physiologie osseuse.

Les troubles de la croissance : des origines multiples
Maladies génétiques, hormonales, cardiaques, pulmonaires, digestives, rénales mais également dénutrition : les origines des troubles de la croissance sont variées et chacune contribue à un pourcentage infime des problèmes de croissance observés dans la population générale. Plusieurs maladies, listées ci-dessous, ont un impact majeur en l’absence de traitement. Mais la plupart des retards de croissance restent aujourd’hui inexpliqués.
*         Les maladies digestives peuvent retarder la croissance en créant des problèmes nutritionnels. C’est par exemple le cas de la maladie cœliaque, caractérisée par une intolérance au gluten, qui provoque des lésions intestinales et des problèmes de malabsorption. Elle est en général détectée chez les nourrissons, mais peut être diagnostiquée plus tardivement.
*         Les cardiopathies peuvent retentir sur la croissance. Néanmoins les progrès de la chirurgie du cœur améliorent le pronostic global des enfants et contribuent à restaurer la qualité de leur croissance.
*         Les maladies rénales chroniques entraînent souvent un retard de croissance important. Mais là encore, une prise en charge précoce et l’administration de l'hormone de croissance permettent aux enfants de grandir davantage.
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Marquages vitaux intra-osseux permettant de mesurer la vitesse de la minéralisation. Osthéogenèse ou croissance osseuse.



Les maladies métaboliques, inflammatoires, infectieuses, hématologiques et les cancers de l’enfant peuvent également être à l’origine de troubles de la croissance. Des infections ORL à répétition peuvent par exemple avoir un impact. En outre, certains médicaments utilisés dans le traitement de ces affections (comme les corticoïdes) peuvent entraîner à eux seuls des troubles de la croissance.
*         Les maladies osseuses. Il existe des dizaines de maladies qui entraînent des anomalies de la structure de l’os et/ou du cartilage et perturbent le bon déroulement de la croissance. L’achondroplasie est la plus connue. Elle se manifeste dès la naissance par un nanisme à membres courts. Un autre exemple est celui de la pycnodysostose, maladie extrêmement rare qui confère petite taille et fragilité osseuse. Enfin, la mutation du gène SHOX (ou l’absence de celui-ci) altère le développement du squelette et la croissance.
*         Le retard de croissance intra-utérin (RCIU), ou petite taille pour l’âge gestationnel (SGA), se caractérise par une taille et/ou un poids inférieurs aux normes pour le terme de la grossesse. La plupart des enfants concernés "rattrapent" naturellement ce retard de croissance dans les deux premières années de leur vie. Environ 10 % d’entre eux auront une taille inférieure au tracé bas de la courbe de croissance s’ils ne sont pas traités.
*         Les anomalies chromosomiques entraînent des maladies rares mais complexes, parfois associées à des troubles de la croissance. Le syndrome de Turner (absence ou anomalie d’un chromosome X) entraîne un retard de croissance important, avec une taille cible d’environ 140 cm en l’absence de traitement par hormone de croissance. Si ce dernier est instauré tôt, la patiente peut espérer gagner 5 à 10 cm de plus en moyenne. Le syndrome de Prader-Willi (altération partielle du chromosome 15) entraîne une obésité morbide et, entre autres, des problèmes de croissance. La trisomie 21 génère également un problème de croissance.
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*         Les maladies hormonales. Un déficit en hormone de croissance hypophysaire (Growth Hormone Deficiency ou GHD), parfois associé à d’autres déficits hormonaux, peut être facilement diagnostiqué. Il représente l’indication idéale pour un traitement substitutif par hormone de croissance. Un déficit congénital en hormone thyroïdienne entraîne lui aussi un retard de croissance important. Néanmoins, cette situation a pratiquement disparu en France grâce au dépistage néonatal et la prise en charge précoce qui en découle. En cas d’hypothyroïdie acquise après la naissance, le traitement par la thyroxine permet aux enfants de rattraper leur retard de croissance.
*         Les anomalies de la puberté. Un retard pubertaire entraîne un retard de croissance qui peut être rattrapé. A l’inverse, les pubertés précoces qui donnent une croissance d’abord "faussement" satisfaisante mais qui s’arrête précocement, entraînent un risque de petite taille à l’âge adulte.
*         La dénutrition. Un apport suffisant en calories et en protéines (acides aminés essentiels) est primordial pour une croissance normale. En outre, certains nutriments sont absolument indispensables à la croissance. C’est par exemple le cas du calcium et de la vitamine D, garant d’un bon métabolisme osseux. En cas de dénutrition, on observe une baisse des récepteurs de l’hormone de croissance au niveau du foie et une baisse de production d’IGF-1 qui ne peut plus stimuler correctement la multiplication des cellules du cartilage, leur croissance et leur calcification. La maturation du cartilage de croissance ne peut être restaurée par l’injection d’hormone de croissance : seule une renutrition permet de rétablir une croissance correcte.
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Obésité et croissance, des liens ambigus
L’obésité induit une croissance plus précoce chez les enfants, probablement via la surproduction d’insuline. De fait, les enfants obèses sont souvent plus grands que leurs camarades jusqu’à l’adolescence. L’obésité est néanmoins souvent associée à une puberté plus précoce que la moyenne. La croissance s’interrompt donc plus tôt. Au final, la courbe de croissance est donc avancée, mais la taille définitive des enfants obèses est en moyenne équivalente à celle de la population générale.L’hormone de croissance, sous certaines conditions
Le fait de traiter l’origine d’une maladie rénale, cardiaque ou pulmonaire qui a un retentissement sur la croissance peut rétablir une évolution normale. Pour traiter des problèmes hormonaux, plusieurs hormones synthétiques sont disponibles, comme l’hormone de croissance GH pour les GHD, la thyroxine pour traiter les déficits en hormone thyroïdienne, un analogue de la GnRH pour retarder une puberté trop précoce (avant l’âge de 8 ans pour une fille et de 10 ans pour un garçon) ou encore des hormones sexuelles en cas de retard pubertaire. Le choix du traitement approprié est réalisé en fonction de nombreux critères, par des spécialistes expérimentés.

Le traitement de référence reste l’administration d’hormone de croissance. Depuis 1985, il existe une hormone de synthèse qui ne présente plus les risques de contamination associés à l’hormone humaine utilisée dans les années 80. Son usage est réservé à cinq indications précises en plus du déficit en hormone de croissance (GHD) : petite taille pour l’âge gestationnel n’ayant pas rattrapé son retard à l’âge de 4 ans, syndrome de Turner, syndrome de Prader-Willi, insuffisance rénale chronique et déficit du gène Shox. Selon la Haute Autorité de Santé, en France, environ 6 000 enfants bénéficient de ce traitement dans le cadre de l’une de ces indications.
Le traitement par hormone de croissance est souvent commencé à l’âge de 5 ou 6 ans. Il est maintenu jusqu’à la diminution de la vitesse de croissance après le pic de croissance pubertaire. Il n’a plus d’intérêt une fois que la maturation du squelette est achevée. Dans certains cas particuliers, il peut néanmoins être poursuivi à faible dose pour son bénéfice sur le métabolisme lipidique et glucidique, afin de prévenir d’éventuelles complications cardiovasculaires.
Il s’agit d’un traitement lourd, nécessitant des injections quotidiennes parfois difficiles à faire accepter aux enfants.

Des biomarqueurs de croissance au conseil génétique
Les progrès effectués en génétique ont permis d’identifier un certain nombre de mutations associées aux troubles de la croissance. D’autres restent à découvrir. Ces avancées permettent de mieux comprendre les mécanismes de la croissance, hormonal, osseux… et d’améliorer le conseil génétique aux parents dont un enfant est atteint d’un trouble de la croissance.
Un travail important porte également sur l’étude des interactions entre l’environnement et le génome, à l’origine de modifications épigénétiques. Ces interactions modifient l’expression de certains gènes et donc la quantité et la qualité de certaines protéines impliquées dans la croissance. Ainsi, pour tenter de comprendre l’origine des retards de croissance intra-utérins et leur impact (notamment cardio-métabolique) à l’âge adulte, les chercheurs étudient l’effet des événements affectant la vie fœtale sur l’enfant à naître : dénutrition, troubles de la vascularisation placentaire (via les effets du tabac, de la génétique…), stress, exposition aux corticoïdes, aux perturbateurs endocriniens…
Les chercheurs tentent aussi de découvrir des biomarqueurs prédictifs de l’évolution de la croissance et de l’efficacité des hormones de croissance synthétiques. Cela permettrait de mieux cibler les enfants à traiter et d’affiner les modalités de traitement (dose, durée…). Pour cela, ils étudient le génome, mais également l’expression des gènes (transcriptomique) et le protéome (ensemble des protéines) de cohortes d’enfants présentant des troubles de la croissance. Ils espèrent ainsi mettre en évidence des gènes et des molécules associés à une bonne ou à une mauvaise réponse thérapeutique. Des résultats sont en cours de validation mais il faudra probablement attendre la découverte d’une association de plusieurs marqueurs significatifs avant d’être en mesure de prédire le succès d’un traitement ou la taille finale d’un enfant.

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