L’ ARTHROSE

La maladie articulaire la plus répandue
        




L’arthrose est une maladie articulaire conduisant à la destruction du cartilage. Les traitements ont longtemps été uniquement symptomatiques, mais la recherche a permis de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques : elles conduisent au développement de traitements ciblés visant à enrayer la progression de la maladie. Un certain nombre d’entre eux sont actuellement en cours d’évaluation.
       
Dossier réalisé en collaboration avec Marie-Christophe Boissier, chef du service de Rhumatologie à l’hôpital Avicenne (AP-HP, Bobigny), directrice de l’unité Physiopathologie, Cibles, et Thérapies de la Polyarthrite Rhumatoïde (unité Inserm 1125, Bobigny)

Comprendre l'arthrose

L'arthrose est la maladie articulaire la plus répandue. Elle se caractérise par une destruction du cartilage qui s’étend à toutes les structures de l'articulation, notamment à l’os et au tissu synovial.
Le cartilage tapisse les extrémités osseuses d’une articulation, leur permettant de glisser l’une sur l’autre. Dans l’arthrose, il perd en épaisseur, se fissure et finit par disparaître. Cela entraîne des douleurs et un handicap majeur avec une perte de mobilité. Actuellement, les mécanismes de cette dégradation sont mal connus et font l’objet d’une recherche active.

Plusieurs facteurs de risque identifiés
La destruction du cartilage est un processus pathologique lié à :
*         l’âge : l’arthrose concerne 3% des moins de 45 ans, 65 % des plus de 65 ans et 80 % des plus de 80 ans
*         des désordres métaboliques générés par un diabète ou l’obésité
*         un excès de pression : une surcharge pondérale, le port fréquent de charges lourdes, une activité physique trop intense ou la pratique mal contrôlée de certains sports augmentent les contraintes mécaniques, contribuant à abîmer le cartilage
*         certaines maladies de l’articulation comme la chondrocalcinose (dépôts de calcium dans le cartilage), l’ostéonécrose ou la polyarthrite rhumatoïde
*         la fragilité naturelle du cartilage et certaines anomalies anatomiques ou séquelles de traumatisme (fracture articulaire, entorse négligée, luxation, ablation du ménisque)
*         l'hérédité est un facteur de risque dans certains cas, notamment pour l’arthrose des mains
La radiographie comme outil de diagnostic et de suivi
Le diagnostic de la maladie repose sur un examen clinique et des radiographies de l'articulation. Ces dernières permettent d’observer le pincement de l’interligne articulaire qui joint les os. Il est souvent utile d’en réaliser régulièrement (tous les ans ou tous les 2 ans), pour observer la sévérité mais surtout la vitesse d’évolution de la maladie et décider d’un éventuel traitement chirurgical.
Toutes les articulations peuvent être concernées
La fréquence de la maladie varie en fonction de la localisation :
*         l'arthrose de la colonne vertébrale est la plus fréquente dans la tranche d'âge 65-75 ans (70 à 75% des personnes) mais reste le plus souvent silencieuse.
*         l'arthrose des doigts est la deuxième localisation la plus fréquente (60%) et se traduit par des déformations irréversibles.
*         les arthroses du genou et de la hanche concernent respectivement 30% et 10% des personnes de 65 à 75 ans : elles sont plus invalidantes car touchent de grosses articulations qui portent le poids du corps
Toutes les autres articulations peuvent être concernées mais l'épaule, le coude, le poignet, la cheville sont plus rarement atteints.

Une évolution imprévisible
Dans l’arthrose, les lésions du cartilage ne régressent pas, mais leur progression n’est pas linéaire. L’évolution peut être très rapide et rendre nécessaire la pose d’une prothèse en moins de 5 ans (par exemple dans le cas de l’arthrose de la hanche). La maladie peut également évoluer lentement, sur plusieurs années, sans induire de handicap majeur.
Deux états se succèdent à un rythme imprévisible :
*         des phases chroniques, au cours desquelles la gêne quotidienne est variable et la douleur modérée
*         des crises douloureuses aiguës accompagnées d’une inflammation de l'articulation, au cours desquelles la douleur est vive, survenant dès le matin et parfois la nuit
Durant la phase chronique, il est recommandé de conserver une activité physique régulière. En revanche, il faut mettre l’articulation au repos lors des crises douloureuses. C’est en effet au cours de cette phase qu’intervient la destruction du cartilage.

Des traitements uniquement symptomatiques

Il n’existe à ce jour que des traitements symptomatiques de l’arthrose, visant à soulager la douleur. Les médicaments utilisés doivent toujours être associés à des mesures non médicamenteuses.
Parmi les antalgiques prescrit pour lutter contre la douleur, le chef de file est le paracétamol. Mais d’autres molécules sont disponibles et adaptées à différents paliers de douleur. En cas de poussée inflammatoire, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) administrés par voie orale ou sous forme de gel ou pommade sont utiles. Pour passer un cap, le médecin peut recourir à une infiltration de corticoïdes, consistant à injecter ces anti-inflammatoires puissants directement dans l'articulation. On limite en général le nombre d’injections à trois par an pour une même articulation. Des traitements de fond existent, mais leur effet est extrêmement modeste, voire nul. De nouvelles molécules sont en développement, ciblant notamment des facteurs de croissance des nerfs impliqués dans la douleur.

D’autres approches thérapeutiques visent à obtenir une antalgie de six mois. L'injection d'acide hyaluronique, encore appelée viscosupplémentation, consiste à injecter un produit visqueux de composition proche du liquide synovial physiologique. Le lavage articulaire s'applique à l'articulation du genou et permet de la débarrasser des débris cartilagineux à l’aide de sérum physiologique (sous anesthésie locale). L’efficacité de ces techniques est toute relative et parfois controversée dans la littérature scientifique.

Certaines mesures non médicamenteuses sont indispensables pour limiter la progression de la maladie et doivent être personnalisées en fonction des pathologies associées et de la localisation de l’arthrose. Il est recommandé de :
*         perdre du poids en cas d’excès
*         pratiquer une activité physique régulière et d’intensité modérée en dehors des poussées inflammatoires, par exemple de la marche à raison de 3 fois une heure par semaine
*         éviter de porter des charges lourdes
*         adapter son environnement à son état de santé, par exemple s’aider de rampes dans la baignoire ou mettre les ustensiles à portée de mains dans la cuisine
*         se munir d’une canne lors des poussées
*         porter des semelles orthopédiques en cas d’arthrose du genou (gonarthrose)
La place de la prothèse
La prothèse est articulation artificielle qui remplace l’articulation malade. Sa mise en place nécessite une intervention chirurgicale : l’arthroplastie. Elle est indiquée pour la hanche ou le genou en cas de handicap sévère. Si elle permet le plus souvent d’améliorer nettement la qualité de vie, son efficacité est néanmoins limitée à une quinzaine d’années en moyenne.

Les enjeux de la recherche
L’arthrose a longtemps été présentée comme une usure du cartilage alors qu’il s’agit bien d’un syndrome destructeur et inflammatoire, associé à différents facteurs de risque. Les scientifiques ne parlent plus d’arthrose en général mais des arthroses : arthrose liée à l’âge, arthrose liée à une obésité, arthrose liée à une maladie de l’articulation... Ces situations sont associées à des mécanismes pathologiques distincts, faisant intervenir différents signaux moléculaires entre les tissus de l’articulation : l’os, le cartilage et le tissu synovial. La compréhension de ces mécanismes permettra au cours des prochaines années de disposer de biomarqueurs prédictifs de l’évolution de la maladie au moment du diagnostic et de nouvelles cibles thérapeutiques. L’objectif est d’individualiser la prise en charge et les traitements en fonction des différents profils de patients.

Lutter contre l’inflammation et stimuler la production de cartilage ou d’os
Une stratégie en amont consiste à s’opposer à la dégénérescence du cartilage, en déterminant les mécanismes moléculaires précoces qui influent sur sa dégradation.
L‘inflammation locale semble impliquée dans la dégradation du cartilage. A ce titre, plusieurs molécules anti-inflammatoires sont en cours de développement. Plusieurs anticorps

anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonaux ciblant l’interleukine 1 ou encore TNF-alpha ont montré des résultats décevants, mais d’autres molécules sont en cours d'évaluation comme le tocilizumab qui cible l’interleukine 6.
D’autres molécules sont destinées à stimuler la production de cartilage, comme la sprifermine (FGF18), un facteur de croissance

facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
qui active la fabrication de la matrice cartilagineuse par les chondrocytes

chondrocytes
Cellule qui synthétise les composants du cartilage, comme le collagène.
(cellules qui produisent le cartilage). Il s’agit d’une molécule recombinante injectée dans l’articulation destinée à obtenir la restauration ou la stabilisation du cartilage. Son évaluation est en cours.
Des molécules ayant un effet ciblé sur l’os sont également testées, comme l’acide zoledronique ou encore le ranelate de strontium. Déjà commercialisés pour traiter l’ostéoporose, ces médicaments sont en cours d’évaluation pour le traitement de l’arthrose du genou.

Récemment, les chercheurs ont également identifié plusieurs molécules jouant un rôle important dans l’homéostasie du cartilage : HIF-α (pour hypoxia-inducible factors-α), TGF-β (pour transforming growth factor-β) et le zinc. Néanmoins il est encore trop tôt pour dire si ces découvertes déboucheront sur de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Remplacer le cartilage altéré
L’autre objectif des chercheurs est de réparer les lésions cartilagineuses, voire de remplacer le cartilage grâce à des greffes de cellules injectées directement dans l’articulation. On parle de thérapie cellulaire.
Des équipes travaillent sur les cellules souches adipocytaires. Ces cellules indifférenciées prélevées dans les tissus graisseux peuvent devenir des chondrocytes sous l’influence de l’environnement articulaire et grâce à différents facteurs de croissance. Elles secrètent en outre des facteurs de croissance et de stimulation des cellules souches endogènes du cartilage. Le projet européen ADIPOA, coordonné par le centre hospitalier universitaire de Montpellier, teste cette voie de recherche pour traiter les patients atteints d’arthrose débutante. Les cellules sont injectées dans l'articulation des patients comme une simple « bio-infiltration ». Des essais cliniques de phase 1 et 2 sont en cours dans dix centres européens, avec des premiers résultats encourageants concernant la douleur.


D'autres essais visent à fabriquer un cartilage semi-artificiel à partir de chondrocytes autologues associés à un biomatériau. Il s'agit de concevoir un échafaudage dans un matériau compatible avec l'organisme, autour duquel les chondrocytes greffés peuvent se multiplier et produire une nouvelle matrice cartilagineuse. Les résultats chez l’animal, après traumatisme d’un cartilage sain, sont très prometteurs. Malheureusement, dès lors que l’environnement est très enflammé avec une coopération de l’os et du tissu synovial dans la maladie, la prise de greffe est plus difficile.

Les progrès sont par ailleurs très importants en ce qui concerne les implants. Une start-up s’appuyant sur les travaux d’une équipe Inserm, Artios Nanomed, travaille par exemple sur un nouvel implant en trois dimensions qui devrait permettre de reconstituer intégralement une articulation abimée. Il est composé de deux couches : une membrane nanofibreuse à base de collagène ou de polymères

polymères
Substance composée de molécules caractérisées par la répétition, un grand nombre de fois, d’un ou de plusieurs atomes ou groupes d’atomes / Grosse molécule constituée de plusieurs sous-unités.
dotée de nanoréservoirs de facteurs de croissance osseux pour favoriser la réparation de l’os, et une seconde couche d’hydrogel renfermant de l’acide hyaluronique et des cellules souches dérivées de la moelle osseuse du patient pour la régénération du cartilage. Un essai clinique est prévu pour tester cette innovation chez des patients présentant des lésions au niveau du genou.
Pour en savoir plus sur ces approches en cours de développement, consulter notre dossier Réparer le cartilage

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VEGF-C, un facteur de croissance indispensable pour fabriquer de nouveaux neurones
27 février 2015

CP_Thomas_27202015.pdf (287,8 ko) 

Le déclin du mécanisme de neurogénèse (néoformation de neurones) au cours du vieillissement est impliqué dans l’émergence de pathologies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Des travaux de recherche associant des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Pierre et Marie Curie au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/ CNRS / Université Pierre et Marie Curie), en collaboration avec une équipe du centre de recherche cardiovasculaire de Yale, démontrent l’importance du facteur VEGF-C dans l’activation des cellules souches neurales et en conséquence dans la production de nouveaux neurones. Ces résultats, publiés dans Cell Reports, apportent un nouvel espoir dans le développement de thérapies qui permettraient d’améliorer la production de neurones pour pallier le déclin cognitif chez les personnes atteintes d’Alzheimer.

Parmi les cellules souches neurales de l’hippocampe (caractérisées par l’expression de Nestine (blanc) et de GFAP (rouge)), les cellules qui possèdent le récepteur VEGFR-3 (en vert) sont très nombreuses.
Tout au long de sa vie, un adulte est capable de générer, à partir de cellules souches neurales (CSN), de nouveaux neurones afin de maintenir l’ensemble des capacités cognitives. Cette neurogénèse se produit au niveau de l’hippocampe, structure du cerveau jouant un rôle central dans la mémoire. Cependant, l’âge et certains accidents cérébraux entraînent un déclin de cette fonction, ce qui peut contribuer à l’apparition de troubles cognitifs graves, tels que la maladie d’Alzheimer.

Si les étapes de la néoformation de neurones sont bien connues, les mécanismes moléculaires de ce phénomène sont eux moins bien compris. En effet, les CSN passent la majorité du temps à l’état de quiescence durant lequel la cellule est hors du cycle cellulaire et ne se divise pas. Des facteurs répresseurs qui maintiennent cette phase de quiescence ont été identifiés alors qu’il existe encore de nombreuses interrogations quant aux facteurs permettant la sortie de cette « dormance » cellulaire.
C’est dans ce contexte que Jean-Léon Thomas et Anne Eichmann ont décidé de se pencher sur les facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et leurs récepteurs (VEGFR) – déjà suspectés de participer à la régulation de la croissance et du maintien des cellules neurales. Plus spécifiquement, ils ont choisi de s’intéresser au pouvoir activateur potentiel du facteur VEGF-C associé à son récepteur VEGFR3.

Leurs expériences in vitro et in vivo confirment que les CSN des rongeurs possèdent le récepteur VEGFR3 et produisent elles-mêmes le facteur VEGF-C. La stimulation des CSN par le VEGF-C mène à l’activation de ces cellules, c’est-à-dire à leur entrée en cycle cellulaire et à leur conversion en progéniteurs neuraux, pour finalement produire de nouveaux neurones. La particularité d’action du VEGF-C dans le cerveau, par rapport à d’autres facteurs de croissance vasculaires comme le VEGF-A, est qu’il induit une réponse des CSN à des concentrations où il ne provoque pas de prolifération vasculaire. Cette propriété confère un intérêt potentiel au VEGF-C comme activateur spécifique des CSN cérébrales.
Ce modèle mutant a aussi permis à l’équipe d’observer une corrélation entre troubles de l’humeur et détérioration de la fonction neurogénitrice de l’hippocampe. Comme suspecté, ces souris dont l’activation des CSN est compromise, vont développer avec l’âge une anxiété exagérée, similaire à celle retrouvée chez les patients Alzheimer. Ce résultat suggère que la signalisation neurale VEGF-C/VEGFR3 participe au maintien des fonctions cognitives dans le modèle murin.
Chez les souris déficientes en VEGFR3 dans les CSN, ce phénomène de neurogénèse est aboli. Les scientifiques montrent ainsi que le signal VEGF-C/VEGFR3 non seulement participe mais est absolument nécessaire au « réveil » des cellules souches neurales et donc à la création de nouveaux neurones.

Des observations validées chez l’homme
Dans la suite logique de ce travail mené chez le rongeur, les chercheurs se sont interrogés sur la présence de mécanismes similaires chez l’homme. Ils ont alors découvert que cette voie de signalisation est conservée dans les cellules neurales humaines où elle promeut aussi la prolifération et la survie cellulaires in vitro.
Bien que ces résultats soient encore préliminaires, ils apportent des arguments en faveur de l’idée que l’activité des CSN adultes pourrait participer au contrôle physiologique et comportemental à l’échelle de l’organisme. De même, la régression de cette activité au cours du vieillissement pourrait être associée à l’instauration de troubles de l’humeur comme l’anxiété et la dépression.
Au point de vue thérapeutique, ces travaux sont encourageants : VEGF-C serait un bon candidat pour améliorer la production de  nouveaux  neurones et compenser le  déclin cognitif de  la  maladie d'alzheimer.

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Les cerveaux d’adolescents plus vulnérables à l’alcool que ceux des adultes
11 février 2015

L’alcoolisation massive entraine plus de dégâts sur le cerveau de souris adolescentes que sur celui de souris adultes, avec des effets délétères sur la mémoire à court terme. C’est ce qu’indiquent les travaux d’une équipe Inserm qui a soumis des animaux à des épisodes de "binge drinking", pratique répandue chez les adolescents français.
Informations complémentaires

Lire le dossier d’information Alcool et santé
Une nouvelle étude alarme sur les dangers du binge drinking : consommer rapidement de grandes quantités de boissons alcoolisées (plus de 5 verres, et parfois beaucoup plus) engendrerait des dégâts bien visibles dans le cerveau adolescent : il apparaît en effet que cette pratique est associée à des dommages cellulaires dans le cerveau de souris adolescentes, ainsi qu’à une perte de la mémoire à court terme. Si ces phénomènes semblent réversibles, la répétition de ces épisodes pourrait bien laisser des stigmates à plus long terme.
La question de l’effet de l’alcool sur le cerveau des adolescents est au cœur de nombreux travaux de recherche. En effet, environ 20% des adolescents boiraient régulièrement et, en 2011, une étude européenne (ESPAD) indiquait que près de la moitié des jeunes de 15-16 ans avaient bu jusqu’à l’ivresse dans le mois précédent. Or l’adolescence est une période de maturation du cerveau pendant laquelle de nombreuses connexions synaptiques s’établissent : cette plasticité rend le cerveau plus vulnérable aux substances toxiques.

Les cellules ne parviennent pas à réparer les dommages induits par l’alcool

Différenciation cellulaire
Pour en savoir plus sur les effets du binge drinking, une équipe Inserm* a mené une étude chez la souris, en exposant des animaux adolescents et adultes à une prise excessive d’alcool, unique ou répétée. Les chercheurs ont ensuite analysé l’expression de nombreux gènes dans le cerveau des animaux et les ont soumis à des tests comportementaux.
Leurs résultats montrent que plusieurs gènes, notamment parmi ceux associés à la réparation des dommages à l’ADN, sont sous-exprimés chez les souris adolescentes pendant les heures qui suivent la prise d’alcool. Ce phénomène empêche la correction des dégâts causés par les composés oxydatifs libérés par l’éthanol. Chez les souris adultes, cette anomalie ne survient pas et les réparations éventuellement nécessaires sont effectuées.
Les chercheurs ont en outre observé une réduction de la neurogenèse (formation de nouveaux neurones) dans le gyrus denté de l’hippocampe des souris adolescentes exposées à une prise répétée d’alcool. "Cette observation est peu surprenante dans la mesure où de précédentes études ont montré que les personnes exposées précocement à de grandes quantités d’alcool présentaient des cerveaux plus petits", précisent David Vaudry et Hélène Lacaille, coauteurs de ces travaux. Elle suggère l’accumulation des dégâts causés par l’alcool à chaque prise excessive.
Enfin, les souris adolescentes exposé à une prise excessive d’alcool présentent de plus grandes difficultés que les adultes à circuler dans des labyrinthes ou à reconnaître des objets, traduisant un déclin transitoire de la mémoire à court terme, spécifique à cet âge.
Les auteurs n’ont pas retrouvé ces effets avec des consommations modérées d’alcool. Toutefois d’autres travaux ont montré que la prise d’alcool en quantité « raisonnable » semble avoir d’autres conséquences néfastes chez l’adolescent : elle modifierait des connexions synaptiques et augmenterait le risque ultérieur de dépendance. Ces travaux, associés à d’autres preuves des effets délétères de l’alcool pendant l’adolescence, constituent une incitation supplémentaire à l’abstinence pendant cette période de la vie.
Note
*unité 982 Inserm/Université de Rouen, Mont-Saint-Aignan
Source
H. Lacaille et coll. Comparison of the deleterious effects of binge drinking-like alcohol exposure in adolescent and adult mice. J. Neurochem, édition en ligne avancée du 31 décembre 2014

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Une polypharmacologie conceptualisée rationnellement au secours des résistances aux traitements en cancérologie
 
Les équipes de Xavier Morelli et Patrice Dubreuil du Centre de recherche en cancérologie de Marseille, en collaboration avec la société pharmaceutique AB Science, ont mis en évidence une propriété surprenante d’une certaine classe de médicament inhibiteurs de protéines tyrosine kinases, qui peuvent se montrer d’une grande utilité thérapeutique dans la course à la résistance aux traitements en cancérologie. Cette étude a été publiée le 10 novembre 2017 dans la revue Nature Communication.
 
Depuis maintenant une décennie, le développement de nouveaux médicaments et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques a subi un énorme progrès grâce aux grandes avancées technologiques réalisées dans les domaines de la génomique, de la protéomique et de la biologie structurale. Ceci a permis l’identification de molécules très actives et sélectives pour le traitement de cancers et d’autres pathologies, telles que les maladies inflammatoires chroniques et les infections virales.
 
Le développement clinique et l’autorisation de mise sur le marché de médicaments tels que le Gleevecâ (imatinib) pour les leucémies myéloïdes chroniques et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), a révolutionné le traitement de ces cancers et a validé le concept de thérapie ciblée. Malheureusement, après plusieurs années de recul, ce type de traitements commence à atteindre ses limites à cause de l’apparition de résistances dans le cas de traitements de longue durée. D’autre part, malgré le concept de thérapie ciblée, ce type de traitement chronique produit souvent des effets toxiques dus à l’activité sur des cibles non identifiées. Ces effets souvent négatifs sur des cibles secondaires, pourraient aussi produire des effets thérapeutiques bénéfiques pour le traitement des maladies. C’est ce que viennent de démontrer les équipes de Xavier Morelli et Patrice Dubreuil, en collaboration avec la société pharmaceutique AB Science.
 
Le masitinib, un inhibiteur de protéines tyrosine kinases (TKI) dirigé contre les protéines à activité tyrosine kinase c-Kit, c-fms, PDGFRα/β, Lyn et Fyn, a récemment montré une grande efficacité dans les essais cliniques concernant des pathologies impliquant ces kinases cibles (Mastocytose, GIST, Maladie de Charcot). Il possède, en dehors de son activité ciblée, une activité indéniable dans la re-sensibilisation des cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie lorsqu'il est combiné à certaines chimiothérapies et particulièrement la gemcitabine. Cette propriété a été confirmée avec la combinaison masitinib/gemcitabine dans une étude clinique de phase III pour le traitement de patients souffrant de cancers du pancréas avancés.
 
En cherchant à identifier les voies de signalisation impliquées dans la re-sensibilisation aux chimiothérapies par l’action du masitinib, l’équipe de Patrice Dubreuil a démontré que l'amélioration de l’activité anti-tumorale observée n’était pas liée aux cibles connues du masitinib. Pour cela, les chercheurs ont mis au point une méthode pour l’identification de l’ensemble des cibles protéiques du masitinib par une approche de protéomique inverse. Cette technique a permis d'identifier de nouvelles cibles potentielles pour le masitinib dont la désoxycytidine kinase humaine (dCK). Cette nucléoside kinase est une enzyme clé dans la biosynthèse de nucléotides par la voie dite de sauvetage, mais elle est également une protéine très importante pour la phosphorylation et l'activation de certains antiviraux et de molécules utilisées en chimiothérapie anticancéreuse. A cause de son rôle dans l’activation de pro-drogues, l’absence de dCK est associée à des résistances à certains médicaments de la famille des analogues de nucléoside, comme la gemcitabine. Afin de vérifier si dCK était directement impliquée dans la réponse cytotoxique induite par le traitement combiné gemcitabine et masitinib in vitro, les chercheurs ont alors étudié son niveau d'expression dans plusieurs lignées cellulaires. Ils ont pu confirmer ainsi que l'effet synergique du co-traitement était dépendant de l'expression de dCK.
 
L’histoire prend une toute autre direction lorsqu’une étude intégrée en Biologie Structurale et Chimie-Biologie réalisée dans l’équipe de Xavier Morelli, décrit au niveau moléculaire l’interaction spécifique du masitinib avec dCK, mais aussi avec d’autres inhibiteurs de tyrosine kinases, comme l’imatinib (Gleevecâ), inspirant un processus généralisable à d’autres inhibiteurs de tyrosine kinases, dont certains ont déjà une autorisation de mise sur le marché.
 
Cette étude originale met en évidence une nouvelle propriété de certaines molécules pouvant se montrer de grande utilité thérapeutique. Le masitinib et l'imatinib, deux molécules inhibitrices de protéines kinases, peuvent jouer en même temps le rôle d’activateurs de la nucléoside kinase dCK et d’inhibiteurs de protéines kinases et agir comme des molécules à activités duales tel Orthos, le chien à deux têtes de la mythologie grecque. Grâce à cette dualité, certains agents utilisés en chimiothérapie pourraient conserver leur efficacité à plus faibles doses permettant ainsi une réduction de leur toxicité. De plus, l’activation de dCK pourrait aussi permettre de contourner les phénomènes de résistance à certains médicaments qui s'opèrent via la diminution d’expression de cette kinase.
 

Figure. Le masitinib, un composé chimique qui inhibe la protéine tyrosine kinase c-Kit peut jouer en même temps un rôle dual d’activateur de la nucléoside kinase deoxycytidine kinase (dCK). La structure tridimensionnelle de dCK en complexe avec le masitinib a été résolue (panneau du bas à gauche), mettant en évidence une interaction spécifique du masitinib ou de l’imatinib (Gleevecâ) avec dCK grâce à un mécanisme dépendant de sa conformation en utilisant une poche dynamique et fonctionnelle. Cette interaction produit une activation de dCK, ce qui induit une augmentation de la phosphorylation de la plupart des molécules activées par cette nucléoside kinase, expliquant la re-sensibilisation aux chimiothérapies et l'amélioration de l’activité anti-tumorale, lorsque le masitinib est combiné à certaines chimio-drogues et particulièrement la gemcitabine.
© Magali Saez-Ayala, Stéphane Betzi
 
 

En savoir plus
* Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology. 
Kahina Hammam, Magali Saez-Ayala, Etienne Rebuffet, Laurent Gros, Sophie Lopez, Berengere Hajem, Martine Humbert, Emilie Baudelet, Stephane Audebert, Stephane Betzi, Adrien Lugari, Sebastien Combes, Sebastien Letard, Nathalie Casteran, Colin Mansfield, Alain Moussy, Paulo de Sepulveda, Xavier Morelli & Patrice Dubreuil. 
Nature Communications 8, Article number: 1420 (2017). doi:10.1038/s41467-017-01582-5. Published online: 10 November 2017



 Contacts chercheurs
* Xavier Morelli
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
CNRS UMR7258 - INSERM U1068 - Aix-Marseille Université UM105
Institut Paoli-Calmettes. 
27 Boulevard Leï Roure, CS30059
13273 Marseille cedex 9
04 86 97 73 31


* Patrice Dubreuil
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
CNRS UMR7258, INSERM U1068, Aix-Marseille Université UM105
Institut Paoli-Calmettes.
27 Boulevard Leï Roure, CS30059
13273 Marseille cedex 9
04 86 97 72 81
 
 
Mise en ligne le 13 novembre 2017

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