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L'optogénétique gagne tous les organes

autre - par Pascaline Minet dans mensuel n°460 daté février 2012 à la page 62 (1695 mots)
Modifier des cellules pour les rendre sensibles à la lumière : c'est le principe de l'optogénétique. Conçue pour étudier le cerveau, cette technique est désormais utilisée dans d'autres organes. Et servira peut-être demain à soigner.

Rendre la vue à des souris aveugles : c'est aujourd'hui possible, pour une forme de cécité, liée à un mauvais fonctionnement des cellules de la rétine. En insérant dans ces dernières un gène issu d'une bactérie, des biologistes savent en effet leur redonner une sensibilité à la lumière. En 2011, ils ont démarré un essai de cette technique avec des singes. En attendant, si cela fonctionne, de passer à l'homme.

Cette approche thérapeutique novatrice est fondée sur une technique tout droit sortie des laboratoires de biologie : l'optogénétique. Celle-ci consiste à modifier génétiquement des cellules afin de les rendre réactives à la lumière. On peut alors les activer ou bloquer leur activité simplement en les éclairant.

L'optogénétique a d'abord été utilisée pour étudier le fonctionnement du cerveau, en modifiant des neurones. Mise au point il y a moins de 10 ans, elle a très vite remporté un franc succès, et des centaines de laboratoires de neurosciences l'emploient aujourd'hui. Mais les biologistes ne s'arrêtent pas là : ils commencent à étendre son usage à l'étude d'autres organes.

L'année 2011 a été particulièrement marquante de ce point de vue. Outre en ophtalmologie, des travaux ont notamment été présentés en cardiologie et en endocrinologie. Le développement est tel que certains scientifiques envisagent même d'utiliser l'optogénétique comme outil thérapeutique, comme en témoigne l'exemple de la cécité.

L'idée de contrôler l'activité des neurones pour étudier leur rôle est ancienne. Dans les années 1950 déjà, le physiologiste José Delgado implantait des électrodes dans le cerveau de différents animaux, et parvenait ainsi à modifier leur comportement. Dans une expérience célèbre, il était même parvenu à arrêter un taureau en train de charger !

Cependant, José Delgado implantait ses électrodes à l'aveugle, sans savoir précisément quels neurones il stimulait. Afin de mener des études plus fines sur le fonctionnement du cerveau, il fallait inventer une méthode qui permette d'activer spécifiquement certains neurones, sans toucher aux autres.

C'est un biologiste autrichien, Gero Miesenböck, qui trouve le moyen d'y parvenir. Au début des années 2000, ce spécialiste de la mouche drosophile travaille à l'université américaine Yale : « J'utilisais des colorants codés génétiquement, comme la protéine fluorescente GFP, qui me permettaient de suivre en direct l'activité neuronale chez les mouches ; j'ai alors pensé qu'il serait intéressant d'effectuer la démarche inverse, c'est-à-dire de contrôler directement l'activité des neurones dans le cerveau », raconte-t-il.

Protéines photosensibles
Il s'intéresse alors à une protéine issue de la rétine de la mouche, la rhodopsine. Cette protéine a la particularité de réagir à la lumière en activant l'ouverture de canaux ioniques dans la membrane des cellules rétiniennes ; le flux d'ions qui en résulte modifie la charge électrique de ces cellules. Gero Miesenböck a l'idée de transférer le gène codant la rhodopsine dans des neurones de rat en culture. En fabriquant cette protéine, les neurones deviennent eux-mêmes sensibles à la lumière : quand le biologiste expose ses boîtes de cultures à des flashs lumineux, les neurones génétiquement modifiés produisent des signaux électriques [1] .

Dans un premier temps, cette nouvelle méthode passe relativement inaperçue. Elle nécessite en effet d'insérer, en plus du gène de la rhodopsine, plusieurs gènes auxiliaires, codant d'autres protéines intervenant dans la vision de l'insecte, ce qui rend la tâche assez compliquée.

Il faut attendre 2005 pour qu'une nouvelle approche simplifiant considérablement l'usage de l'optogénétique soit mise au point. Cette année-là, Karl Deisseroth, de l'université américaine Stanford, Edward Boyden et Feng Zhang, aujourd'hui au MIT, réussissent grâce à un seul gène à rendre des neurones photosensibles. Ils utilisent pour cela la « canal-rhodopsine 2 » ou ChR2 [2] .

Cette protéine, issue de l'algue unicellulaire Chlamydomonas reinhardtii, est un canal ionique, qui traverse de part en part la membrane de la cellule ; lorsqu'il reçoit de la lumière bleue, il y ouvre un passage pour l'entrée d'ions sodium. Les neurones génétiquement modifiés pour produire cette protéine changent de polarité * sous l'effet de la lumière, ce qui donne naissance à un message nerveux. Pendant ce temps, Gero Miesenböck poursuit son travail avec ses propres « interrupteurs » optogénétiques. En 2005, il est le premier à prouver l'efficacité de sa technique chez l'animal vivant. Il transfère des protéines photosensibles chez la mouche et parvient ainsi à déclencher un réflexe de fuite grâce à un simple flash lumineux. [3]

Un seul gène
Deux ans plus tard, Karl Deisseroth et son équipe utilisent la canal-rhodopsine 2 chez des souris vivantes. Ils sensibilisent à la lumière certains de leurs neurones, impliqués dans la régulation du sommeil, et implantent une fibre optique dans leur crâne, afin d'y conduire de la lumière. Ils parviennent ainsi à les éveiller grâce à un flash lumineux dans le cerveau. [4]

Neurones impliqués dans le sommeil, l'olfaction ou la mémoire... Avec l'optogénétique, toutes sortes de fonctions nerveuses sont explorées, et les circuits de neurones qui les sous-tendent peu à peu identifiés. C'est à ce jour dans les neurosciences que cette méthode a été la plus utilisée, et les travaux se poursuivent dans ce domaine.

L'optogénétique a toutefois un potentiel beaucoup plus important. Comme l'écrivait Karl Deisseroth dans la revue Nature Methods en décembre 2010 : « Bien qu'elle provienne à l'origine des neurosciences, l'optogénétique répond à un besoin beaucoup plus large dans l'étude des systèmes biologiques : celui de contrôler des événements définis dans des types cellulaires et à des moments définis, dans un système intact . » Des biologistes issus d'horizons variés ont ainsi récemment commencé à l'utiliser dans leurs propres travaux.

Dès 2010, des études ont révélé le potentiel de l'optogénétique en cardiologie. Cette année-là, des chercheurs sont parvenus à stimuler l'activité cardiaque chez des poissons-zèbres et chez des souris vivantes. Pour cela, ils ont transféré des protéines photosensibles dans les cellules cardiaques de ces animaux.

En 2011, la biologiste Emilia Entcheva, de l'université américaine Stony Brook, a eu l'idée de coupler des cellules réactives à la lumière avec des cellules musculaires cardiaques, ce qui lui a permis de contrôler la contraction d'un tissu cardiaque de rat in vitro . Elle suggère d'utiliser cette approche pour mettre au point un nouveau type de pacemaker, qui fonctionnerait à la lumière.

Production d'insuline
L'équipe de Martin Fusseneger, du département de science et d'ingénierie des systèmes biologiques de l'École polytechnique fédérale de Zurich, a, elle, utilisé l'optogénétique pour stimuler la fabrication d'insuline chez des souris diabétiques [5] .

Dans un premier temps, ils ont conçu des cellules capables de produire, sous l'effet de la lumière, une protéine appelée GPL-1, qui stimule la fabrication d'insuline par le pancréas. Pour cela, ils ont inséré dans des cellules rénales humaines en culture deux gènes : celui de la mélanopsine, protéine photosensible issue de la rétine, et un autre gène, codant, GPL-1. Sous l'effet de la lumière bleue, la mélanopsine, qui est insérée dans la membrane cellulaire, déclenche une cascade de réactions, qui aboutit à l'activation d'une protéine présente dans le cytoplasme, NFAT. Celle-ci entre alors dans le noyau de la cellule où elle déclenche l'expression du gène GPL-1.

Dans un second temps, Martin Fusseneger et ses collaborateurs ont placé ces cellules productrices de GPL-1 dans des capsules transparentes, qu'ils ont implantées sous la peau de souris atteintes de diabète de type 2, c'est-à-dire dont les cellules du pancréas ne produisent pas suffisamment d'insuline. Ces souris ont été rasées et exposées à des flashs lumineux : elles se sont alors mises à produire de l'insuline, sous l'influence du GPL-1 libéré par les capsules. Des souris diabétiques auxquelles on avait fait absorber du glucose sont ainsi devenues capables de réguler leur glycémie.

« Nous sommes actuellement en négociation avec des partenaires industriels pour développer des lignées cellulaires, qu'on pourrait tester dans des essais cliniques » , précise Martin Fusseneger. Il est en effet nécessaire d'évaluer la possibilité d'un transfert de cette méthode vers des organismes plus gros, ainsi que ses éventuels effets secondaires.

C'est dans un autre domaine, celui de l'ophtalmologie, que l'optogénétique pourrait le plus vite aboutir à un traitement. Comme on l'a vu, cette technique a déjà permis de rétablir une perception visuelle chez des souris aveugles. Celles-ci souffraient d'une forme murine d'une maladie héréditaire, la rétinopathie pigmentaire, qui entraîne une dégénérescence de cellules de la rétine, et aboutit à une perte irréversible de la vision. En 2011, un groupe de recherche franco-suisse a démarré de nouveaux essais chez des singes, afin de vérifier que cette approche n'induit pas de réaction immunitaire majeure.

Vision plus nette
Comme l'explique Serge Picaud, de l'Institut de la vision à Paris, coorganisateur de ces essais : « Dans la rétinopathie pigmentaire, les cellules de l'oeil chargées de capter la lumière, les photorécepteurs, perdent peu à peu leur sensibilité. Cependant, elles restent connectées aux autres cellules de la rétine, celles qui traitent l'information et l'amènent au cerveau. Si on parvient à réactiver les photorécepteurs, il devient donc possible de rétablir le fonctionnement normal de la rétine. »

Son collaborateur, le biologiste Botond Roska, de l'institut Friedrich-Miescher de Bâle, a réussi en 2010 à réactiver des photorécepteurs inactifs chez la souris, en y introduisant un gène codant une protéine photosensible d'origine bactérienne, l'halorhodopsine [6] . Cette protéine, une pompe à ions chlorure, s'ouvre lorsqu'elle est exposée à la lumière et déclenche un afflux d'ions dans le photorécepteur. C'est ce même gène qui est actuellement inoculé dans la rétine des singes, à l'aide d'un virus désactivé [fig. 1] . Cette approche représenterait un grand progrès pour les personnes qui souffrent de pathologies dégénératives de la rétine, car elle devrait leur offrir une vision plus nette que les implants électroniques actuels. Reste à s'assurer de son innocuité : l'introduction d'un gène étranger dans l'oeil n'a rien d'anodin. « Cet organe a cependant l'avantage d'être relativement isolé de la circulation sanguine, ce qui devrait limiter les risques de propagation du transgène ou du vecteur viral dans le reste du corps » , précise Serge Picaud. Le fait de modifier génétiquement les cellules pour pouvoir les commander par la lumière constitue l'un des principaux obstacles au développement de thérapies optogénétiques chez l'être humain. Quoi qu'il en soit, cette méthode a déjà prouvé qu'elle était un formidable outil de compréhension des mécanismes physiologiques.

Par Pascaline Minet

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La respiration
back to basic - par Sandrine Etien, Daniel Isabey, Philippe Le Rouzic dans mensuel n°422 daté juillet 2008 à la page 75 (2540 mots)

L'homme peut vivre quelques jours sans boire et sans manger, mais seulement quelques minutes sans respirer ! L'absorption d'oxygène permet aux êtres vivants de produire de l'énergie, suivant des processus complexes qui varient selon l'organisme considéré.

Tous les êtres vivants respirent-ils ?

Oui, ce phénomène est présent chez tous les êtres vivants, bactéries, archéobactéries, plantes et animaux. La plupart pratiquent la respiration aérobie : ils absorbent de l'oxygène O2 et rejettent du dioxyde de carbone CO2. Avant de comprendre cela, quel chemin parcouru ! Au IIe siècle, le médecin grec Galien pressentait qu'un être vivant puisait dans l'air un « principe », qui lui servait à former des composés vitaux. Au XVIe siècle, inspiré de ses travaux, l'anatomiste bruxellois André Vésale montra que le renouvellement de l'air dans les poumons était vital. Un siècle plus tard, le physicien Robert Boyle prouva que les animaux placés dans une enceinte à très basses pressions mouraient. Puis au XVIIIe siècle, Antoine Lavoisier nomma oxygène la fraction « vitale » de l'air et affirma que les gaz échangés lors de la respiration étaient de l'oxygène et de « l'air fixé » gaz carbonique. Avec Pierre-Simon Laplace, il réalisa les premières mesures de ces échanges chez des animaux. Leur méthode, dite de confinement, consistait à placer un petit animal dans une enceinte étanche de volume interne connu et à analyser l'air en fin d'expérience, afin de déterminer la quantité d'oxygène consommé. Des mesures plus précises ont ensuite montré que l'air inspiré contient 21 % d'O2 et 0,03 % de CO2, tandis que l'air expiré, chez les mammifères, contient 16 % d'O2 et 5 % de CO2. La concentration de l'azote 78 % de l'air et des autres gaz n'est pas modifiée par la respiration. Ces échanges gazeux entre un organisme et son milieu sont appelés respiration « externe ». L'oxygène ainsi puisé est utilisé comme comburant * par les cellules, au cours des réactions chimiques qui leur permettent de produire de l'énergie sous forme d'ATP * . Chez les organismes eucaryotes, cette « respiration cellulaire » se déroule dans les mitochondries.

Lorsque le milieu est pauvre en oxygène, ce mécanisme aérobie de production d'énergie peut, chez certains organismes, céder la place à une respiration dite anaérobie : c'est la fermentation, mise en oeuvre par des bactéries, des levures, mais aussi les muscles sous-oxygénés. D'autres organismes, enfin, utilisent exclusivement une respiration anaérobie, la présence d'oxygène pouvant même leur être fatale.

Tous les animaux ont-ils des poumons ?

Non, ces organes respiratoires, en forme de sacs plus ou moins subdivisés, existent seulement chez les vertébrés aériens, et chez quelques poissons, les dipneustes. Chez les organismes plus simples, comme les éponges ou les vers, tous les échanges gazeux se font par la surface du corps, le tégument. Les insectes, eux, respirent grâce à de petites ouvertures à la surface du corps qui ouvrent sur un système de tubes, les trachées. Très ramifiées, celles-ci apportent directement l'oxygène aux différents organes. Quant aux poissons à l'exception des dipneustes, ils respirent par des branchies. Composées de nombreux filaments et de fines lamelles richement vascularisés, les branchies ne sont pas rigides et ont besoin du soutien de l'eau qui y circule pour conserver leur forme. C'est pour cela qu'un poisson sorti de l'eau meurt asphyxié : les branchies s'affaissent, et la surface d'échange gazeux devient insuffisante. Enfin, un dernier mode de respiration est à l'oeuvre chez bon nombre de vertébrés : la respiration par la peau. Elle peut compléter la respiration par les branchies chez les poissons sans écailles, tel le turbot, ou venir en complément des poumons chez les vertébrés aériens. C'est en particulier le cas chez les amphibiens, dont la peau est assez humidifiée et perméable pour permettre les échanges gazeux. Certaines espèces de salamandres et une espèce de grenouille sont même dépourvues de poumons et respirent uniquement par la peau. Leur sang s'oxygène en circulant dans les nombreux vaisseaux capillaires cutanés. Chez l'homme et les autres mammifères, en revanche, ce mode de respiration est négligeable.

Comment l'air entre-t-il et sort-il des poumons ?

L'air entre dans l'organisme par le nez ou la bouche, puis il arrive aux poumons par les voies aériennes supérieures [fig. 1] . Grâce au passage dans ces voies tapissées de cils microscopiques et de mucus, l'air pénètre dans les poumons réchauffé, humidifié, filtré et purifié. La ventilation des poumons s'effectue en cycles de deux phases : l'inspiration et l'expiration. Lors de l'inspiration, les poumons se dilatent grâce à la contraction du diaphragme et des muscles intercostaux externes qui soulèvent les côtes. La pression dans les poumons devient alors inférieure à la pression atmosphérique, ce qui fait que l'air s'y engouffre. L'expiration, elle, découle en général du relâchement des muscles. C'est seulement lors d'une expiration forcée que les intercostaux internes et les abdominaux se contractent, pour chasser davantage d'air.

Plus un poumon est élastique, plus le volume d'air qu'il contient pour une même pression est élevé. Lors d'une respiration normale, les poumons contiennent 2,5 à 3 litres d'air et 0,5 litre d'air est inspiré, puis expiré à chaque respiration. Mais lors d'une inspiration forcée, on peut inspirer 1,5 à 3 litres d'air en plus. Inversement, une expiration forcée permet de chasser 1,5 litre d'air supplémentaire. L'ensemble de ces volumes d'air échangeables est la capacité vitale, une mesure clinique utile pour diagnostiquer des maladies respiratoires. Enfin, environ 1 litre d'air reste dans les poumons même après une expiration forcée : c'est le volume résiduel.

Pourquoi respire-t-on automatiquement ?

Le rythme de la respiration est généré de façon automatique par plusieurs centres nerveux situés à différents endroits du tronc cérébral. On respire environ douze fois par minute. La contraction du diaphragme et des muscles intercostaux externes est déclenchée par des influx nerveux provenant du « centre bulbaire », situé dans le bulbe rachidien. L'expiration a lieu dès que ces muscles ne sont plus excités. Deux autres centres nerveux ajustent la fréquence et l'amplitude des mouvements respiratoires en fonction des besoins de l'organisme : les centres pneumotaxique et apneustique. Sans eux, la respiration serait saccadée. Par ailleurs, le centre bulbaire reçoit, via le nerf vague, des signaux nerveux provenant des poumons et qui l'informent de l'état d'inflation de ces derniers. Ce mécanisme a été mis en évidence en 1868 : les physiologistes Ewald Hering et Josef Breuer ont découvert que, si l'on gonflait les poumons d'un lapin vivant en y insufflant de l'air, on provoquait un réflexe expiratoire, sauf si l'on avait au préalable sectionné le nerf vague. Le réflexe de Hering-Breuer limite l'étirement excessif des poumons et raccourcit la phase d'inspiration durant un exercice.

Avec tout cela, peut-on oublier inconsciemment de respirer ? Eh bien oui ! Lorsque l'on dort, le rythme de la respiration est plus lent. Notre organisme est moins sensible à certains signaux chargés d'accélérer le rythme respiratoire, comme l'augmentation de la pression partielle * en CO2 dans le sang. C'est alors un moment propice à l'apnée du sommeil. Heureusement, la respiration ne s'arrête qu'une ou deux minutes au maximum. Mais certaines personnes, qui ont jusqu'à 500 apnées par nuit, risquent d'avoir un mauvais sommeil et une fatigue chronique.

Comment l'oxygène arrive-t-il aux cellules ?

L'oxygène est transporté du poumon aux cellules par le sang. Les échanges gazeux entre les poumons et le sang ont lieu au niveau de petits sacs situés aux extrémités des bronchioles : les alvéoles. Chez l'homme, il y en a 300 millions, ce qui représente une superficie d'échange d'environ 80 mètres carrés - soit la superficie d'un court de tennis. Les alvéoles ont une paroi très mince 0,2 micromètre et sont entourées de capillaires sanguins dont les parois sont également très minces. L'O2 passe par simple diffusion des alvéoles au sang, grâce aux différences de pressions partielles pour ce gaz. Le sang oxygéné part vers le coeur par les veines pulmonaires, avant d'être distribué à tout l'organisme par l'aorte. Le CO2, lui, diffuse en sens inverse, lorsque le sang appauvri en oxygène et enrichi en CO2 arrive aux poumons par les artères pulmonaires, en provenance du coeur.

Dans le sang, l'oxygène est, à plus de 99 %, lié à une molécule contenue dans les globules rouges : l'hémoglobine, un pigment comportant du fer. Chaque molécule d'hémoglobine peut fixer quatre molécules d'O2 - et chacun de nos quatre à cinq millions de globules rouges par millimètre cube de sang contient 250 millions de molécules d'hémoglobines. Lorsqu'elle est combinée à l'O2, l'hémoglobine est rouge, et lorsqu'elle perd son oxygène elle est violette couleur du sang veineux. Dans les tissus où la respiration cellulaire est intense tels les muscles au cours d'un exercice, l'hémoglobine libère l'oxygène. Elle devient alors disponible pour transporter le CO2 jusqu'aux poumons, bien que ce gaz soit surtout véhiculé par le sang sous forme dissoute.

L'hémoglobine est le pigment respiratoire le plus représenté dans le monde animal. Mais on trouve aussi un pigment vert dans l'hémolymphe sorte de sang des vers segmentés les annélides et un pigment bleu dans l'hémolymphe de certains mollusques et arthropodes. Enfin, les animaux très simples comme les éponges n'ont pas de sang. L'oxygène parvient à leurs cellules par simple diffusion depuis le milieu extérieur.

Comment le foetus respire-t-il dans le ventre de sa mère ?

Le sang du foetus est oxygéné et débarrassé de son CO2 au niveau du placenta, où sa circulation sanguine est reliée à celle de sa mère. Il n'utilise pas ses propres poumons. Ceux-ci se développent tout au long de la vie intra-utérine, et à la naissance, le bébé prend sa première inspiration. Le liquide amniotique est alors éliminé des poumons, et les alvéoles se dilatent pour permettre les échanges gazeux. Le surfactant, une substance produite par certaines cellules des poumons, est indispensable à cette dilatation. Mais, chez les grands prématurés, ces cellules sécrétrices sont trop immatures pour accomplir leur fonction. Le nouveau-né est alors en détresse respiratoire. La mise au point de surfactant artificiel au début des années 1990, ainsi que l'usage de la ventilation artificielle ont contribué à accroître les chances de survie.

Pourquoi dit-on qu'il ne faut pas dormir dans une pièce emplie de plantes vertes ?

Parce que les plantes respirent, et donc absorbent de l'oxygène, de jour comme de nuit. Les tissus jeunes ont plus de besoins pour leur croissance, leur respiration est donc plus intense. Elle varie aussi beaucoup avec les conditions extérieures. Par exemple, elle croît exponentiellement avec la température entre 5 °C et environ 25 °C. Cela dit, la quantité d'oxygène absorbée n'est de toute façon pas suffisante pour rendre l'air asphyxiant !

Par ailleurs, le jour, à la lumière, les plantes ne sont pas seulement consommatrices d'oxygène, elles en émettent également : à partir de CO2, d'eau et d'énergie lumineuse, elles produisent en effet, par photosynthèse, du glucose, de l'ATP et de l'O2. Les échanges gazeux s'effectuent principalement via de petits pores répartis à la surface des feuilles, les stomates. Et au final, sur une journée, les plantes absorbent plus de CO2 qu'elles n'en rejettent, et elles émettent plus d'O2 qu'elles n'en puisent.

Pourquoi s'essouffle-t-on en altitude ?

Parce que la baisse de la pression atmosphérique en altitude s'accompagne d'une baisse de la pression partielle en O2 dans l'air. Du coup, lors d'une ascension à 3 000 mètres d'altitude ou plus, la fréquence de la ventilation augmente pour compenser le manque d'oxygène et maintenir une oxygénation du sang suffisante, d'où l'essoufflement. Au bout de quelques jours, le corps s'adapte, grâce à l'augmentation, entre autres, du nombre de globules rouges. Reste qu'un humain, même entraîné, est bien moins adapté à la respiration en altitude que les oiseaux, les plus performants de tous les animaux dans ce domaine. Grâce à leurs poumons en forme de tubes, plus efficaces pour les échanges de CO2 et d'O2, certains survolent même les parties hautes de l'Himalaya, où les grimpeurs ont du mal à marcher sans apport d'oxygène en bouteille.

À l'opposé, la plongée en profondeur a, elle aussi, des effets sur la respiration. La pression qui règne en milieu aquatique étant supérieure à la pression atmosphérique, la pression partielle des gaz - dont l'azote - augmente. Or, l'azote pose problème, car il est toxique pour le système nerveux. Et s'il se dissout peu dans l'organisme, sa capacité à passer dans le sang augmente en profondeur, et il entraîne une perte de connaissance vers 100 mètres de profondeur. C'est pourquoi il est en partie remplacé dans les bouteilles de plongée par d'autres gaz, l'hélium et l'hydrogène. Cela ne résout pas tous les problèmes, en particulier ceux qui se posent lors de la remontée en surface. En effet, lors de la remontée, la solubilité des gaz diminue. Si la remontée est trop rapide, des bulles gazeuses microscopiques se forment dans les vaisseaux et entraînent des accidents circulatoires. C'est pourquoi il faut remonter lentement, par paliers. Les mammifères plongeurs, tel le phoque, échappent à cela en expulsant tout l'air des poumons avant de plonger. La perte d'oxygène résultant n'est pas un problème puisque, chez eux, l'essentiel de l'oxygène est stocké dans le sang et les tissus.

Un fumeur s'essouffle-t-il plus vite qu'un non-fumeur ?

L'essoufflement est une des principales conséquences du tabagisme. Le monoxyde de carbone inhalé avec la fumée de cigarette se fixe sur l'hémoglobine à la place de l'oxygène. Elle ne peut donc plus temporairement transporter l'oxygène. Par ailleurs, le tabac contient des substances irritantes, des goudrons, qui créent une inflammation dans les voies respiratoires. Peu à peu, elles détruisent les cils vibratiles qui tapissent les voies aériennes supérieures. Or, sans eux, les poussières et les bactéries piégées par le mucus ne peuvent plus remonter vers le nez ou la bouche. Elles pénètrent alors dans les poumons. Pour se protéger, les bronches produisent plus de mucus, qui malgré la toux fréquente, a du mal à être évacué. Il gêne alors le passage de l'air dans les bronches et devient une sorte de bouillon de culture pour les microbes, d'où le risque d'infection... et de bronchite. Lorsqu'une bronchite dure longtemps et se répète, on parle de bronchite chronique. Cette maladie coexiste souvent chez le fumeur avec une autre, l'emphysème : les alvéoles sont détruites par l'exposition prolongée à de la fumée de cigarette ou à d'autres irritants chimiques. Résultat : la surface disponible pour les échanges gazeux diminue. Les deux affections sont regroupées sous le nom de broncho-pneumopathie chronique obstructive BPCO. La BPCO est réversible, tant que les tissus des voies aériennes et des poumons ne sont pas trop endommagés. Après que ce stade a été franchi, arrêter de fumer évite l'aggravation de la maladie.

Comment les maladies comme l'asthme ou la mucoviscidose gênent-elles la respiration ?

Lors d'une crise d'asthme souvent en réaction à un allergène*, les muscles des voies aériennes se contractent. Ce phénomène se double d'une sécrétion excessive de mucus dans les bronches, qui gêne, elle aussi, le passage de l'air. Pour réduire l'inflammation et éviter les crises, les asthmatiques peuvent prendre des médicaments anti-inflammatoires en traitement de fond.

Quant à la mucoviscidose, découverte en 1936, c'est la maladie génétique récessive la plus fréquente en France : un enfant sur 4 000 naît atteint de cette affection. Les glandes muqueuses de l'organisme produisent des sécrétions trop visqueuses. Au niveau des poumons, cela entraîne une obstruction importante des bronches et des infections fréquentes. Au fil des années, les poumons sont de plus en plus endommagés, et il devient très difficile de respirer. Avec l'amélioration des traitements au cours des dernières années, l'espérance de vie est aujourd'hui de 35 ans environ

Par Sandrine Etien, Daniel Isabey, Philippe Le Rouzic

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Notre cerveau a le sens de l'effort

neurosciences - par Gilles Lafargue dans mensuel n°428 daté mars 2009 à la page 52 (1740 mots) | Gratuit
Sans lui, nous serions comme des spectateurs passifs de nos propres actions. L'existence du « sens de l'effort » et son fonctionnement n'ont pourtant été formellement démontrés que dans les cinq dernières années.

Prendre une tasse de café, la porter à sa bouche. Le geste peut paraître banal. Et pourtant, un mouvement un peu rapide et brusque, et nous voilà éclaboussés ! Comment évaluons-nous le poids de la tasse ? Que percevons-nous réellement de ce poids ? Et, surtout, comment cette perception naît-elle ?

La question divisait déjà philosophes, physiologistes et psychologues au XIXe siècle. Certains pensaient que la perception de la force développée par nos muscles - c'est-à-dire la sensation nous permettant d'apprécier le poids de la tasse - découlait simplement de l'activation des capteurs sensoriels les « mécanorécepteurs * » nichés dans les muscles, les tendons et la peau. Pour d'autres, cette perception prenait sa source dans le cerveau et résultait du processus dit « volitionnel »par lequel la contraction est produite. L'idée était qu'un sens interne nous permettait de percevoir la force musculaire volontaire indépendamment de la contraction musculaire elle-même, et donc de la proprioception * .

Le philosophe français Maine de Biran qualifia, en 1805, ce nouveau sens de « sens de l'effort ». Il fallut cependant attendre le milieu du XXe siècle pour que son existence soit confirmée. Son fonctionnement et ses bases cérébrales, eux, commencent seulement à être compris dans le détail. On sait ainsi qu'il joue un rôle central dans la conscience de soi. Son dysfonctionnement semble d'ailleurs être en partie responsable de certains symptômes de la schizophrénie.

Perception préservée
Le premier argument en faveur de l'existence d'un sens interne de l'effort fut apporté par les personnes paralysées. Elles ont, lorsqu'elles tentent de mobiliser un membre, l'impression de soulever des charges considérables. Et ce, alors que les muscles concernés se contractent très faiblement, voire pas du tout. Tout se passe donc comme si la force musculaire volontaire et la perception de l'effort qui l'accompagne étaient dissociées, cette dernière étant préservée. Sur la base de tels témoignages, le physicien et physiologiste allemand Herman von Helmholtz déduisit, dès 1866, que la perception de la force musculaire volontaire ne découle pas du muscle lui-même mais de la sensation d'effort il parle de « sensation d'innervation » qui accompagne l'intention de se mouvoir.

En 1993, Robert Lansing et Robert Banzet, de l'université Harvard, aux États-Unis, ont cherché à isoler cette sensation d'effort. Ils se sont donc injecté, avec deux de leurs collègues, une substance voisine du curare [1] . Ce produit, qui bloque la transmission nerveuse entre les motoneurones * et les muscles, induit une paralysie temporaire de l'ensemble du corps mais n'affecte pas le cerveau.

À chaque tentative de mouvement, les chercheurs eurent la sensation d'émettre correctement les commandes motrices vers les muscles visés. Ils ressentaient dans leur esprit la « force mentale », l'« effort de volonté » destiné à mobiliser le membre paralysé. Pourtant, rien ne se passait...

Commandes motrices
Bien que qualitatives, ces observations confortaient l'idée selon laquelle nous percevons la force volontaire par le biais d'un effort de volonté. Mais ce dernier émanait-il, ou non, d'un sens indépendant de la contraction des muscles et du mouvement effectif ? La réponse est venue en 2003.

Cette année-là, nous avons eu, avec le groupe d'Angela Sirigu du centre de neurosciences cognitives de Lyon, l'opportunité de travailler avec G. L., une patiente dépourvue de proprioception et de sens du toucher, après une perte définitive de certaines fibres sensorielles [2, 3] . Son système moteur est en revanche totalement intègre : le cerveau envoie des commandes motrices aux muscles, qui répondent normalement. Nous avons demandé à G.L. et à sept sujets valides de produire, en serrant un dynamomètre, des forces cibles d'intensités données. Tous bénéficiaient d'un contrôle visuel les informant en temps réel de l'écart entre la force produite et celle à atteindre. Une fois atteinte, cette force devait être maintenue constante pendant qu'ils la reproduisaient avec l'autre main, cette fois sans aide visuelle.

Alors qu'elle ne disposait d'aucune information tactile ni proprioceptive, les performances de G.L. ont été comparables à celles des sujets valides. Seule explication possible : cette femme perçoit la force volontaire au travers d'un sens interne de l'effort indépendant du toucher et de la proprioception, et ce sens est tout aussi efficace chez elle que chez les sujets valides.

Ce sens précède le mouvement et permet de s'informer sur celui-ci par anticipation, car l'activité neurale qui provoque et donc précède la contraction du muscle est celle-là même qui engendre la sensation d'effort. La quantité d'effort fournie peut ainsi être perçue et utilisée pour moduler l'intensité de la commande avant que le mouvement ne démarre.

D'autres expériences ont depuis confirmé l'existence du sens de l'effort. Mais comment fonctionne-t-il et quelles sont ses bases cérébrales ? L'hypothèse la plus solide a été formulée en 1950 par le neurobiologiste américain Roger Sperry, et les physiologistes allemands Erich von Holst et Horst Mittelstaedt : une copie de la commande motrice émanant du cortex moteur - la zone cérébrale impliquée dans les mouvements volontaires - est envoyée vers un centre de contrôle on la nomme « copie d'efférence ». Grâce à cette information, ce dernier prédit et anticipe, sur la base d'associations probabilistes, les conséquences sensorielles attendues de la contraction musculaire. Cette représentation préalable est à l'origine de la sensation d'effort lire : « Ce que le cerveau dit au muscle », p. 53.

Des expériences menées en 2002 par Richard Carson et ses collègues, de l'université du Queensland, en Australie, suggèrent que ces copies d'efférence sont produites dans le lobe frontal, à l'avant du cortex moteur primaire « M1 » [4] . Les chercheurs ont demandé à des adultes de produire des forces de référence avec l'un de leurs bras puis de les reproduire avec l'autre. Mais, au préalable, celui-ci avait été contracté de nombreuses fois de façon à le fatiguer. Résultat, les forces produites ont été moins importantes avec le bras fatigué qu'avec le bras de référence. Les sujets avaient pourtant eu la sensation de développer un même effort des deux côtés.

Surtout, les chercheurs ont suivi grâce à la stimulation magnétique transcrânienne * l'activité cérébrale des sujets lorsqu'ils cherchaient à égaliser leurs efforts d'un côté sur l'autre, sans y parvenir. Ils ont ainsi découvert que l'intensité des commandes motrices adressées au bras affaibli était systématiquement supérieure d'environ 30 % à celle des commandes arrivant à l'autre bras. En d'autres termes, la sensation d'effort ne reflète pas directement l'intensité de la commande motrice telle qu'elle pourrait être mesurée par une copie d'efférence engendrée au moment ou après son départ de M1. Des zones cérébrales, situées en amont de M1, sont impliquées comme différentes expériences l'ont montré depuis lors.

Ainsi, en 2004, Hakwan Lau et ses collègues, de l'université d'Oxford, en Angleterre, ont demandé à des individus d'appuyer, lorsqu'ils le voulaient, sur un bouton et de se focaliser sur l'effort de volonté fourni au moment d'amorcer cet acte [5] . L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle IRMf leur a permis de montrer que la prise de conscience de l'effort de volonté est également associée à une augmentation de l'activité dans l'aire motrice supplémentaire AMS et dans le cortex pariétal inférieur de l'hémisphère opposé au membre mobilisé. Ces deux zones sont connues pour leur implication dans le contrôle prédictif de l'action.

Action cérébrale
Les patients présentant des lésions de ce même cortex pariétal inférieur ne sont d'ailleurs plus capables, au moment où ils démarrent une action, d'appréhender consciemment leur effort de volonté [6] . La prise de conscience de leur volonté d'agir n'intervient qu'au moment où le mouvement commence, ce qui laisse penser qu'ils sont privés de sens de l'effort.

Toutes les expériences de laboratoire réalisées ces dernières années l'attestent : lorsque nous effectuons un acte moteur volontaire, le cortex préfrontal la partie la plus antérieure du cerveau s'active en premier. Puis c'est au tour de l'AMS. Or celle-ci est interconnectée à la fois à M1 et au cortex pariétal inférieur. Elle envoie ses ordres à M1, tout en transmettant en parallèle des copies d'efférence au cortex pariétal inférieur qui, sur la base de ces copies, simule par anticipation les caractéristiques des sorties motrices. L'expérience consciente de l'effort de volonté, qui est la marque perceptive des actes volontaires, est ainsi engendrée par l'activité des neurones à l'intérieur d'un circuit passant par l'AMS et le cortex pariétal inférieur.

Mais pour que l'effort soit pleinement ressenti comme un « effort moteur », les informations neurales en partance du cerveau doivent interagir avec les signaux nerveux issus des contractions musculaires. Cette fusion intervient dès le début du mouvement, certainement dans les ganglions de la base * , un ensemble de structures nerveuses situées sous le cortex et avec lequel elles forment des boucles fonctionnelles impliquées dans différentes fonctions cognitives apprentissage, motivation... et sensorimotrices.

Le sens de l'effort n'accompagne pas seulement le mouvement du corps. Au début des années 1800 déjà, Maine de Biran défendait l'idée selon laquelle « le moi se structure autour de la sensation d'effort volontaire. Sans sentiment d'effort l'individu ne connaîtrait rien, ne soupçonnerait aucune existence... Il n'aurait même pas d'idée de la sienne propre » [7] . Sans l'expérience subjective de l'effort, il n'y aurait probablement pas de conscience de soi. Nous aurions l'impression d'être les initiateurs et les observateurs passifs de nos propres actes.

C'est ce qui se passe vraisemblablement dans certains troubles neurologiques ou psychiatriques. Par exemple, une lésion de l'AMS conduit souvent au syndrome dit de la « main anarchique ». Le patient est incapable de contrôler la main opposée à l'hémisphère cérébral endommagé, qui semble alors agir de façon indépendante, selon des motivations propres cachées.

Autre exemple, le sens de l'effort est altéré chez des patients souffrant de schizophrénie et touchés par un « syndrome d'influence » : ils entendent des voix, ont l'impression que des pensées leur sont dérobées ou se sont introduites dans leur esprit, ou qu'on les force à faire quelque chose lire : « Un déficit des schizophrènes », p. 52 [8] . Selon toute vraisemblance, ce syndrome d'influence n'est donc pas un trouble de la pensée à proprement parler, et on pourrait le traiter en améliorant la stabilité comportementale du réseau cérébral du sens de l'effort.

EN DEUX MOTS Lorsque nous réalisons un geste volontaire, l'aire motrice supplémentaire, zone de notre cerveau qui envoie les instructions au cortex moteur, en crée une copie.

Celle-ci arrive dans le cortex pariétal, qui l'utilise pour anticiper les conséquences sensorielles de l'effort accompli. Cela suffit à nous donner une sensation d'effort, sensation qu'éprouvent aussi des personnes paralysées.

Par Gilles Lafargue

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