La face cachée de la cortisone

La cortisone et ses dérivés, les corticoïdes, ont révolutionné les principaux champs de la médecine depuis les années 1950. Devenus indispensables dans le traitement de certaines pathologies, les effets secondaires de ces produits ne sont toutefois pas négligeables. Ce qui impose aux patients des contrôles réguliers.

Par La rédaction d'Allodocteurs.fr
Rédigé le 06/03/2010, mis à jour le 16/05/2016 à 11:09


Michel Cymes et Benoît Thevenet expliquent la cortisone.
La cortisone est un médicament qui a révolutionné la médecine. La cortisone et ses dérivés, les corticoïdes, sont devenus aujourd'hui indispensables dans la prise en charge de nombreuses pathologies. Qu'ils soient utilisés sur du court ou plus long terme, le but des corticoïdes est de stopper l'inflammation. La cortisone est effectivement ce qu'on appelle un anti-inflammatoire stéroïdien.

Notre organisme en produit une forme naturelle appelée le cortisol. Le cortisol est synthétisé par les glandes surrénales, situées au-dessus des reins. Ces glandes comportent deux parties : une zone médullaire au coeur de la glande, chargée de sécréter l'adrénaline, et une zone corticale périphérique chargée de produire à partir du cholestérol, le fameux cortisol ainsi que d'autres hormones. Cette production est régulée par le cerveau et plus précisément par l'hypophyse qui stimule les surrénales en fonction des besoins du corps.

Parmi ses nombreux effets, le cortisol permet de libérer de l'énergie à partir des réserves de l'organisme, il stimule la dégradation des protéines et des graisses dans la plupart des tissus et contribue à l'augmentation du taux de glucose sanguin. Ces effets combinés permettent au corps d'être mobilisé, le corps est en état de stress prêt à réagir.

L'étude de ce cortisol naturel a permis de donner naissance à toute une classe de médicaments dont la cortisone. Des médicaments utilisés en cas d'inflammation, d'allergie mais aussi pour leurs effets immunosuppresseurs. La cortisone agit sur les défenses immunitaires pour protéger par exemple, un organe greffé et diminuer ainsi les risques de rejet. Malheureusement, la cortisone a aussi des inconvénients, notamment lorsqu'elle est prescrite sur une longue période.

La découverte de la cortisone

Le point sur l'histoire de la cortisone un médicament révolutionnaire
La découverte de médicaments peut souvent passer inaperçue. Et bien ce n'est pas le cas de la cortisone.

Les effets secondaires de la cortisone

Un traitement sur de longues périodes nécessite des check-ups réguliers.
La cortisone est indispensable dans le traitement de certaines maladies, comme la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou certaines maladies de peau... Prise de poids, fragilisation de la peau, fonte musculaire ou ostéoporose sont les effets secondaires que connaissent beaucoup de patients sous cortisone à haute dose. D'autres effets, neuropsychiatriques, sont moins connus bien que fréquents.

Les effets secondaires neuropsychiatriques comme l'euphorie ne sont pas si rares. Ils touchent un patient sur deux dans ces traitements. Une prise en charge psychologique est donc souvent proposée en complément. "Si sous l'effet d'un traitement, on n'est pas complètement soi, cela a un effet angoissant. De ce fait, être accompagné durant toutes ces étapes est important", explique Maryline Adelaïde, psychologue. Les problèmes neuropsychiatriques peuvent être améliorés par une réduction progressive des doses de cortisone.

Cortisone : l'intérêt de l'éducation thérapeutique

À l'hôpital La Pitié-Salpêtrière à Paris, il existe un atelier thérapeutique pour aider les malades qui prennent de la cortisone à mieux gérer leur traitement. Les patients qui y participent, souffrent de pathologies neuromusculaires, de maladies auto-immunes rares qui nécessitent des doses de corticoïdes importantes.

Les effets des corticoïdes sont souvent mal connus même par les malades qui doivent en prendre à forte dose. Les ateliers thérapeutiques sont donc essentiels pour les malades sous corticoïdes. Ces ateliers ont été mis en place en 2011 dans le service de médecine interne de l'hôpital.

"On gagne du temps, de l'énergie pour les personnes en faisant en plus de l'exercice physique qui diminue les effets secondaires des corticoïdes mais qui accélère aussi la réparation des muscles", explique le Dr Anne Simon, médecin interniste.

Outre les exercices physiques, les patients reçoivent également des conseils nutrition. Ils sont essentiels pour mieux comprendre comment s'alimenter quand on prend des corticoïdes. "Les corticoïdes augmentent l'appétit, constate Nathalie Werner, diététicienne, et le risque c'est donc de manger plus sachant que l'on va se dépenser sûrement un peu moins du fait de la pathologie et la prise de poids va être le cheval de bataille". Et pour ne pas prendre de poids, il faut manger équilibré, autrement dit avoir quotidiennement des apports suffisants et variés. Pour cela, il faut connaître la nature des aliments.

Chasser les idées toutes faites sur la nourriture et apprendre à composer des repas équilibrés, c'est ce qu'apprennent les patients au cours de ces ateliers. Prise de poids, stress mais aussi troubles du sommeil, les patients peuvent participer à ces ateliers une fois par mois pour apprendre à mieux gérer les effets secondaires de leur traitement.

Cortisone : contrôler la densité osseuse

L'ostéodensitométrie permet de contrôler la densité osseuse.
Rhumatologie, cancérologie, maladie auto-immune... La cortisone et ses dérivés, les corticoïdes, ont révolutionné la prise en charge de nombreuses pathologies et ce depuis les années 30. Délivrés sur prescription, le but des traitements à base de corticoïdes est de stopper les inflammations.

D'une efficacité redoutable sur les douleurs, les corticoïdes peuvent entraîner, quand ils sont pris au long cours, des effets secondaires non négligeables. L'un des effets secondaires des traitements à base de corticoïdes est une fragilisation des os et le risque de développer une ostéoporose. Les patients qui utilisent les corticoïdes au long cours doivent donc être régulièrement suivis pour surveiller la bonne santé de leur squelette.

"Les corticoïdes sont très bénéfiques pour la maladie inflammatoire. Mais ils ont des conséquences sur le métabolisme de l'os, en particulier ils sont toxiques pour certaines cellules qui construisent l'os. Et en même temps, les corticoïdes diminuent l'absorption digestive du calcium avec une augmentation de la destruction osseuse. La résultante, c'est une perte osseuse", explique le Dr Catherine Cormier, rhumatologue.

Les consultations de suivi permettent de faire le point sur l'évolution de la maladie et sur le risque de développer une ostéoporose. Chutes, fractures, activité physique et surtout alimentation… l'interrogatoire est précis. Le manque de calcium additionné à la prise de corticoïdes peut entraîner une dégradation de la qualité des os du patient. Pour le savoir, il doit passer une ostéodensitométrie. Cet examen indolore permet d'évaluer la densité des os grâce à des rayons X. Les mesures sont prises au niveau des hanches et de la colonne vertébrale.

"Si l'ostéodensitométrie montre une ostéoporose et que les patients vont prendre des corticoïdes pendant plus de trois mois, on va donner des traitements qui vont contrecarrer l'effet négatif sur l'os des corticoïdes", précise le Dr Cormier.

Cortisone : prévenir la prise de poids

Atelier nutrition à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris
La prise prolongée de corticoïdes peut entraîner une prise de poids. Alors, dès la mise en place du traitement, certains hôpitaux proposent des ateliers nutrition pour aider les patients à adopter les bons réflexes.

Les corticoïdes entraînent souvent une augmentation de l'appétit. Alors pour éviter de prendre du poids, les diététiciennes rappellent aux patients les règles d'une alimentation équilibrée et variée.

Une alimentation variée doit notamment contenir des fruits, des légumes pour les vitamines, du poisson, de la viande ou des œufs pour les protéines, des produits laitiers pour le calcium, des féculents pour les glucides et des graisses pour les lipides. Mais les patients sous corticoïdes doivent particulièrement faire attention au sucre et notamment au sucre caché, et doivent aussi surveiller leurs apports en graisses.

Pour les patients, le non respect de l'équilibre alimentaire peut avoir de lourdes conséquences comme le confirme Marie-Paule Dousseaux, diététicienne : "Lorsqu'on est sous corticoïdes, si on ne respecte pas cet équilibre de dépense, on va souvent induire un diabète, on va faire augmenter le taux de mauvais cholestérol…".

En moyenne, 10% des patients traités par corticoïdes prennent plus de cinq kilos et 10% développent un diabète à cause du traitement.

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Identification d’un composé thérapeutique pour un trouble autistique d’origine génétique grâce au criblage à haut débit sur des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes : une étape vers une médecine de précision

Une équipe de chercheurs du laboratoire I-STEM (CECS/AFM-Téléthon/Inserm), dirigée par Alexandra Benchoua et Marc Peschanski, en collaboration avec les Pr Thomas Bourgeron (Institut Pasteur/Université Paris Diderot/CNRS) et Richard Delorme (Hôpital Robert Debré/AP-HP), a mis en évidence le potentiel thérapeutique du lithium chez une patiente atteinte d’un trouble autistique rare associé au gène SHANK3. Cette molécule, habituellement utilisée pour traiter les troubles bipolaires, a pu être identifiée grâce au criblage à haut débit de composés chimiques sur des neurones humains obtenus à partir de cellules souches pluripotentes dont celles de la patiente traitée. Cette étude constitue une première étape vers le développement d’outils permettant une approche médicale plus personnalisée des personnes atteintes de troubles du spectre autistique. Ces travaux ont été publiés le 27 mai 2016 dans la revue EBioMedicine.

 

Communiqué de presse
Paris, le 6 juin 2016
 

Microscopie d'un neurone. © Institut Pasteur/Christelle Durand

Les troubles du spectre autistique (TSA) forment un groupe hétérogène de troubles neuro-développementaux qui affectent 1% de la population. Ils représentent un défi pour le développement de pharmacothérapies efficaces en raison de la complexité des symptômes et des degrés de sévérité très variables des symptômes. Pour 10 à 30% des patients avec autisme et déficience intellectuelle, une cause génétique a été identifiée. On estime qu’environ 1 à 2% des enfants avec autisme et retard mental présentent une déficience du gène SHANK3, celle-ci étant responsable du syndrome de Phelan-McDermid (la très grande majorité des patients atteints de ce syndrome ont perdu un fragment du chromosome 22 portant une copie de SHANK3). C’est principalement à cette population que s’est adressée l’étude. La perte d’une des deux copies de SHANK3 cause une diminution de la quantité de la protéine SHANK3 et entraine des atteintes principalement au niveau des points de contacts entre les neurones (les synapses). L’objectif des chercheurs a donc été d’identifier les médicaments susceptibles d’accroitre l’expression du gène en activant la seconde copie toujours fonctionnelle. Toutefois, SHANK3 n’étant exprimé que dans les neurones, il a donc fallu, pour mener cette approche, franchir une barrière technologique consistant à produire in vitro des neurones humains portant les mutations des patients à traiter.

 

Les chercheurs ont donc développé un modèle permettant de produire des neurones humains à partir de cellules souches pluripotentes. Ce modèle a permis de réaliser un criblage à haut débit de composés pharmacologiques afin de choisir ceux augmentant l’expression de SHANK3 dans les neurones et donc ayant le plus de chance d’être efficace. Les composés identifiés ont ensuite été testés sur des neurones de patients porteurs de mutations SHANK3. Parmi les 202 composés testés, le lithium et l'acide valproïque ont montré la meilleure efficacité, en permettant de rétablir des niveaux corrects de SHANK3 et donc d’améliorer le fonctionnement des cellules neuronales. Une pharmacothérapie au lithium a ensuite été proposée à une des patientes pour laquelle le lithium avait prouvé son efficacité lors des tests in vitro pratiqués sur ses propres neurones. Après un an de traitement, cette étude pilote a permis de mettre en évidence chez la patiente une diminution encourageante du degré de sévérité de l’autisme. Les chercheurs envisagent aujourd’hui la mise en place d’un essai randomisé en double aveugle pour confirmer ces résultats chez un plus grand nombre de patients atteints de ce trouble autistique lié aux mutations de SHANK3.

 

Plus largement, cette étude montre que les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes offrent un modèle cellulaire exploitable et pertinent dans la recherche de traitements spécifiques pour les troubles autistiques liés à des anomalies génétiques. La méthodologie utilisée pourrait ainsi ouvrir la voie à une médecine de précision pour des maladies psychiatriques ou neurologiques.

 

Ces travaux ont été soutenus par le programme Investissements d’avenir, de l’Agence nationale pour la recherche, de la Fondation Bettencourt-Schueller, de la Fondation Conny-Maeva, de la Fondation Cognacq Jay, de la Fondation Orange, de la Fondation Fondamental, des laboratoires Servier ainsi que par l’AFM-Téléthon grâce aux dons du Téléthon.

 

Image : Microscopie d'un neurone. © Institut Pasteur/Christelle Durand

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RECONNAÎTRE  UN  PSYCHOPATHE ... 

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L'optogénétique gagne tous les organes

autre - par Pascaline Minet dans mensuel n°460 daté février 2012 à la page 62 (1695 mots)
Modifier des cellules pour les rendre sensibles à la lumière : c'est le principe de l'optogénétique. Conçue pour étudier le cerveau, cette technique est désormais utilisée dans d'autres organes. Et servira peut-être demain à soigner.

Rendre la vue à des souris aveugles : c'est aujourd'hui possible, pour une forme de cécité, liée à un mauvais fonctionnement des cellules de la rétine. En insérant dans ces dernières un gène issu d'une bactérie, des biologistes savent en effet leur redonner une sensibilité à la lumière. En 2011, ils ont démarré un essai de cette technique avec des singes. En attendant, si cela fonctionne, de passer à l'homme.

Cette approche thérapeutique novatrice est fondée sur une technique tout droit sortie des laboratoires de biologie : l'optogénétique. Celle-ci consiste à modifier génétiquement des cellules afin de les rendre réactives à la lumière. On peut alors les activer ou bloquer leur activité simplement en les éclairant.

L'optogénétique a d'abord été utilisée pour étudier le fonctionnement du cerveau, en modifiant des neurones. Mise au point il y a moins de 10 ans, elle a très vite remporté un franc succès, et des centaines de laboratoires de neurosciences l'emploient aujourd'hui. Mais les biologistes ne s'arrêtent pas là : ils commencent à étendre son usage à l'étude d'autres organes.

L'année 2011 a été particulièrement marquante de ce point de vue. Outre en ophtalmologie, des travaux ont notamment été présentés en cardiologie et en endocrinologie. Le développement est tel que certains scientifiques envisagent même d'utiliser l'optogénétique comme outil thérapeutique, comme en témoigne l'exemple de la cécité.

L'idée de contrôler l'activité des neurones pour étudier leur rôle est ancienne. Dans les années 1950 déjà, le physiologiste José Delgado implantait des électrodes dans le cerveau de différents animaux, et parvenait ainsi à modifier leur comportement. Dans une expérience célèbre, il était même parvenu à arrêter un taureau en train de charger !

Cependant, José Delgado implantait ses électrodes à l'aveugle, sans savoir précisément quels neurones il stimulait. Afin de mener des études plus fines sur le fonctionnement du cerveau, il fallait inventer une méthode qui permette d'activer spécifiquement certains neurones, sans toucher aux autres.

C'est un biologiste autrichien, Gero Miesenböck, qui trouve le moyen d'y parvenir. Au début des années 2000, ce spécialiste de la mouche drosophile travaille à l'université américaine Yale : « J'utilisais des colorants codés génétiquement, comme la protéine fluorescente GFP, qui me permettaient de suivre en direct l'activité neuronale chez les mouches ; j'ai alors pensé qu'il serait intéressant d'effectuer la démarche inverse, c'est-à-dire de contrôler directement l'activité des neurones dans le cerveau », raconte-t-il.

Protéines photosensibles
Il s'intéresse alors à une protéine issue de la rétine de la mouche, la rhodopsine. Cette protéine a la particularité de réagir à la lumière en activant l'ouverture de canaux ioniques dans la membrane des cellules rétiniennes ; le flux d'ions qui en résulte modifie la charge électrique de ces cellules. Gero Miesenböck a l'idée de transférer le gène codant la rhodopsine dans des neurones de rat en culture. En fabriquant cette protéine, les neurones deviennent eux-mêmes sensibles à la lumière : quand le biologiste expose ses boîtes de cultures à des flashs lumineux, les neurones génétiquement modifiés produisent des signaux électriques [1] .

Dans un premier temps, cette nouvelle méthode passe relativement inaperçue. Elle nécessite en effet d'insérer, en plus du gène de la rhodopsine, plusieurs gènes auxiliaires, codant d'autres protéines intervenant dans la vision de l'insecte, ce qui rend la tâche assez compliquée.

Il faut attendre 2005 pour qu'une nouvelle approche simplifiant considérablement l'usage de l'optogénétique soit mise au point. Cette année-là, Karl Deisseroth, de l'université américaine Stanford, Edward Boyden et Feng Zhang, aujourd'hui au MIT, réussissent grâce à un seul gène à rendre des neurones photosensibles. Ils utilisent pour cela la « canal-rhodopsine 2 » ou ChR2 [2] .

Cette protéine, issue de l'algue unicellulaire Chlamydomonas reinhardtii, est un canal ionique, qui traverse de part en part la membrane de la cellule ; lorsqu'il reçoit de la lumière bleue, il y ouvre un passage pour l'entrée d'ions sodium. Les neurones génétiquement modifiés pour produire cette protéine changent de polarité * sous l'effet de la lumière, ce qui donne naissance à un message nerveux. Pendant ce temps, Gero Miesenböck poursuit son travail avec ses propres « interrupteurs » optogénétiques. En 2005, il est le premier à prouver l'efficacité de sa technique chez l'animal vivant. Il transfère des protéines photosensibles chez la mouche et parvient ainsi à déclencher un réflexe de fuite grâce à un simple flash lumineux. [3]

Un seul gène
Deux ans plus tard, Karl Deisseroth et son équipe utilisent la canal-rhodopsine 2 chez des souris vivantes. Ils sensibilisent à la lumière certains de leurs neurones, impliqués dans la régulation du sommeil, et implantent une fibre optique dans leur crâne, afin d'y conduire de la lumière. Ils parviennent ainsi à les éveiller grâce à un flash lumineux dans le cerveau. [4]

Neurones impliqués dans le sommeil, l'olfaction ou la mémoire... Avec l'optogénétique, toutes sortes de fonctions nerveuses sont explorées, et les circuits de neurones qui les sous-tendent peu à peu identifiés. C'est à ce jour dans les neurosciences que cette méthode a été la plus utilisée, et les travaux se poursuivent dans ce domaine.

L'optogénétique a toutefois un potentiel beaucoup plus important. Comme l'écrivait Karl Deisseroth dans la revue Nature Methods en décembre 2010 : « Bien qu'elle provienne à l'origine des neurosciences, l'optogénétique répond à un besoin beaucoup plus large dans l'étude des systèmes biologiques : celui de contrôler des événements définis dans des types cellulaires et à des moments définis, dans un système intact . » Des biologistes issus d'horizons variés ont ainsi récemment commencé à l'utiliser dans leurs propres travaux.

Dès 2010, des études ont révélé le potentiel de l'optogénétique en cardiologie. Cette année-là, des chercheurs sont parvenus à stimuler l'activité cardiaque chez des poissons-zèbres et chez des souris vivantes. Pour cela, ils ont transféré des protéines photosensibles dans les cellules cardiaques de ces animaux.

En 2011, la biologiste Emilia Entcheva, de l'université américaine Stony Brook, a eu l'idée de coupler des cellules réactives à la lumière avec des cellules musculaires cardiaques, ce qui lui a permis de contrôler la contraction d'un tissu cardiaque de rat in vitro . Elle suggère d'utiliser cette approche pour mettre au point un nouveau type de pacemaker, qui fonctionnerait à la lumière.

Production d'insuline
L'équipe de Martin Fusseneger, du département de science et d'ingénierie des systèmes biologiques de l'École polytechnique fédérale de Zurich, a, elle, utilisé l'optogénétique pour stimuler la fabrication d'insuline chez des souris diabétiques [5] .

Dans un premier temps, ils ont conçu des cellules capables de produire, sous l'effet de la lumière, une protéine appelée GPL-1, qui stimule la fabrication d'insuline par le pancréas. Pour cela, ils ont inséré dans des cellules rénales humaines en culture deux gènes : celui de la mélanopsine, protéine photosensible issue de la rétine, et un autre gène, codant, GPL-1. Sous l'effet de la lumière bleue, la mélanopsine, qui est insérée dans la membrane cellulaire, déclenche une cascade de réactions, qui aboutit à l'activation d'une protéine présente dans le cytoplasme, NFAT. Celle-ci entre alors dans le noyau de la cellule où elle déclenche l'expression du gène GPL-1.

Dans un second temps, Martin Fusseneger et ses collaborateurs ont placé ces cellules productrices de GPL-1 dans des capsules transparentes, qu'ils ont implantées sous la peau de souris atteintes de diabète de type 2, c'est-à-dire dont les cellules du pancréas ne produisent pas suffisamment d'insuline. Ces souris ont été rasées et exposées à des flashs lumineux : elles se sont alors mises à produire de l'insuline, sous l'influence du GPL-1 libéré par les capsules. Des souris diabétiques auxquelles on avait fait absorber du glucose sont ainsi devenues capables de réguler leur glycémie.

« Nous sommes actuellement en négociation avec des partenaires industriels pour développer des lignées cellulaires, qu'on pourrait tester dans des essais cliniques » , précise Martin Fusseneger. Il est en effet nécessaire d'évaluer la possibilité d'un transfert de cette méthode vers des organismes plus gros, ainsi que ses éventuels effets secondaires.

C'est dans un autre domaine, celui de l'ophtalmologie, que l'optogénétique pourrait le plus vite aboutir à un traitement. Comme on l'a vu, cette technique a déjà permis de rétablir une perception visuelle chez des souris aveugles. Celles-ci souffraient d'une forme murine d'une maladie héréditaire, la rétinopathie pigmentaire, qui entraîne une dégénérescence de cellules de la rétine, et aboutit à une perte irréversible de la vision. En 2011, un groupe de recherche franco-suisse a démarré de nouveaux essais chez des singes, afin de vérifier que cette approche n'induit pas de réaction immunitaire majeure.

Vision plus nette
Comme l'explique Serge Picaud, de l'Institut de la vision à Paris, coorganisateur de ces essais : « Dans la rétinopathie pigmentaire, les cellules de l'oeil chargées de capter la lumière, les photorécepteurs, perdent peu à peu leur sensibilité. Cependant, elles restent connectées aux autres cellules de la rétine, celles qui traitent l'information et l'amènent au cerveau. Si on parvient à réactiver les photorécepteurs, il devient donc possible de rétablir le fonctionnement normal de la rétine. »

Son collaborateur, le biologiste Botond Roska, de l'institut Friedrich-Miescher de Bâle, a réussi en 2010 à réactiver des photorécepteurs inactifs chez la souris, en y introduisant un gène codant une protéine photosensible d'origine bactérienne, l'halorhodopsine [6] . Cette protéine, une pompe à ions chlorure, s'ouvre lorsqu'elle est exposée à la lumière et déclenche un afflux d'ions dans le photorécepteur. C'est ce même gène qui est actuellement inoculé dans la rétine des singes, à l'aide d'un virus désactivé [fig. 1] . Cette approche représenterait un grand progrès pour les personnes qui souffrent de pathologies dégénératives de la rétine, car elle devrait leur offrir une vision plus nette que les implants électroniques actuels. Reste à s'assurer de son innocuité : l'introduction d'un gène étranger dans l'oeil n'a rien d'anodin. « Cet organe a cependant l'avantage d'être relativement isolé de la circulation sanguine, ce qui devrait limiter les risques de propagation du transgène ou du vecteur viral dans le reste du corps » , précise Serge Picaud. Le fait de modifier génétiquement les cellules pour pouvoir les commander par la lumière constitue l'un des principaux obstacles au développement de thérapies optogénétiques chez l'être humain. Quoi qu'il en soit, cette méthode a déjà prouvé qu'elle était un formidable outil de compréhension des mécanismes physiologiques.

Par Pascaline Minet

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