Paris, 2 février 2015

Première étape vers un nouvel outil pour le traitement de la myopathie
Des travaux de recherche associant des chercheurs du CNRS, de l'UVSQ et de l'Inserm au sein du laboratoire END-ICAP1, en collaboration avec une équipe de l'université de Berne, démontrent le potentiel thérapeutique d'une nouvelle classe d'oligonucléotides2 de synthèse pour le traitement de la myopathie de Duchenne (DMD) par « chirurgie » de l'ARN. Testée chez la souris, cette nouvelle génération de molécules se révèle cliniquement supérieure à toutes celles en cours d'évaluation chez les patients DMD, notamment au niveau de la récupération des fonctions cardiaque et respiratoire et du système nerveux central. Ces résultats sont publiés le 2 février 2015 dans la revue Nature Medecine.
Les maladies neuromusculaires regroupent un ensemble de plusieurs centaines de maladies, principalement d'origine génétique, définies par un défaut de commande du muscle ou par une destruction du tissu musculaire. Conjointement, elles affectent plusieurs dizaines de milliers de personnes en France et constituent un enjeu majeur de santé publique. La plus emblématique d'entre elles, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causée par des mutations qui affectent le gène codant pour la dystrophine, une protéine indispensable au bon fonctionnement des cellules musculaires. Cette myopathie particulièrement sévère et très invalidante ne bénéficie encore d'aucun traitement satisfaisant.
La « chirurgie » de l'ARN est une approche développée dans le but de corriger certaines anomalies génétiques. Cette thérapie est fondée sur l'utilisation de petites séquences d'oligonucléotides antisens (AON)3 capables de se lier et d'agir spécifiquement sur des ARN messagers, et de permettre la synthèse d'une protéine manquante. Plusieurs études sont en cours pour synthétiser différents types d'AON destinés à agir sur la production de dystrophine. Malgré les résultats encourageants de certains essais cliniques, ces AON existants présentent des limites : leur niveau de toxicité reste parfois élevé et ils ne peuvent pas agir au niveau cardiaque ou passer la barrière hémato-encéphalique. La conception d'un traitement efficace simultanément pour l'ensemble de la musculature squelettique, le cœur et le système nerveux central reste encore un défi.
Les auteurs de ces travaux ont mis au point de nouveaux nucléotides pour la synthèse des AON : les tricyclo-DNA (tcDNA). Les AON-tcDNA, analogues synthétiques de l'ADN, s'hybrident avec les ARN cibles et vont entraîner l'excision d'un fragment de l'ARN4. En agissant ainsi sur la partie du gène comportant une erreur, ils permettent la synthèse d'une dystrophine certes tronquée mais stable et fonctionnelle. Le suivi chez les souris DMD traitées par ces AON-tcDNA montre qu'ils sont plus performants que leurs équivalents des générations précédentes. Administrés par voie intraveineuse, ils sont distribués efficacement à l'ensemble de la musculature squelettique. Ils atteignent aussi le tissu cardiaque et accèdent au système nerveux central, ce qui n'était pas le cas de leurs prédécesseurs. La restauration de la production de dystrophine est également plus efficace qu'avec les AON précédents. Après une douzaine de semaines de traitement hebdomadaire, les souris présentent une amélioration très significative de la fonction musculaire et surtout des fonctions respiratoire et cardiaque, qui sont les principales cibles à atteindre chez les patients souffrant de cette myopathie.
Les chercheurs ont aussi mis en évidence une correction des réponses émotionnelles, naturellement exacerbées chez les sujets dystrophiques et pouvant entraîner des retards d'apprentissage et des défauts cognitifs. Cette partie de l'étude, menée en collaboration avec une équipe de l'Institut des neurosciences Paris Saclay (CNRS/Université Paris-Sud), démontre que la dystrophine est cruciale pour le bon fonctionnement de certains neurones et que les problèmes comportementaux observés lorsqu'il y a un déficit de cette protéine sont au moins partiellement réversibles chez la souris dystrophique adulte.
En plus de ces résultats prometteurs, les AON-tcDNA sont caractérisés par un temps long de persistance au sein des tissus ce qui permettrait à terme d'espacer les traitements. Autre avantage, ils ne sont pas dégradés mais évacués progressivement par l'organisme, permettant ainsi la réversibilité du traitement et limitant sa toxicité. Les analyses toxicologiques nécessaires sont toujours en cours mais les premiers résultats semblent en effet indiquer que ces nouveaux AON sont bien tolérés à fortes doses chez la souris.
Les mécanismes responsables de l'efficacité de ces AONs de troisième génération sont encore mal compris mais plusieurs de leurs propriétés pourraient entrer en jeu, notamment leur forte affinité pour l'ARN et leur capacité à former spontanément des agrégats de type « nanoparticules ». La chimie des tcDNA ouvre ainsi de nombreuses perspectives vers des applications pour différentes maladies génétiques. Il s'agit surtout d'une nouvelle étape dans la marche vers un médicament systémique5 pour la myopathie de Duchenne. Les premiers essais chez l'homme sont prévus d'ici un an et demi à deux ans avec le concours de la société Synthena.

Ces travaux s'inscrivent dans le cadre d'un vaste projet collaboratif international (ICE – International Collaborative Effort for DMD) à l'initiative de l'Association monégasque contre les myopathies (AMM) et du Duchenne Parent Project France (DPP-F) et sont pour partie soutenus par la Chaire d'excellence HandiMedEx – Investissements d'avenir.

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Neurologie : quand le cerveau entend ce qu’il devrait voir
Par Hervé Ratel

Publié le 20-01-2015 à 15h11

Après une greffe de cornée réussie chez une patiente aveugle, certaines zones du cortex visuel, qui avaient appris à réagir à des stimuli auditifs, ne sont pas sensibles à ce que les yeux perçoivent désormais.

NEUROLOGIE. Quand la vision d’un aveugle de naissance est corrigée par une opération chirurgicale, le cerveau a parfois du mal à se réadapter. C’est ce qui ressort du travail mené par Giulia Dormal de l’université de Louvain (Belgique) et ses collègues publié dans le Journal of Neurophysiology. En préliminaire, cette étude s’appuie sur un seul sujet, une Québécoise d’une cinquantaine d’années atteinte de cécité cornéenne et greffée avec une cornée artificielle. Mais elle n’en est pas moins intéressante. Soumise à une batterie de tests comportementaux et neurophysiologiques avant et après une chirurgie remontant à sept mois, la patiente a en effet bien récupéré une partie de sa vision. Mais – et c’est là un gros bémol – il subsiste des zones qui résistent encore à la colonisation plusieurs mois après.
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Ces zones concernent toutes les régions du cortex visuel qui, durant la cécité, avaient dû apprendre à réagir à des stimuli auditifs : selon l’étude, elles n’ont pas réussi à se réadapter totalement 7 mois après l’opération et continuent à gérer de mauvais stimuli sensoriels. Autrement dit, ces régions du cortex visuel qui devraient réagir à ce que perçoivent les yeux ne continuent à s’activer, en dépit de l’opération chirurgicale, qu’en réponse à ce que les oreilles du sujet entendent...
Pour le cerveau, "rebrousser chemin" n'a rien d'évident
L’étude remet ainsi en avant un phénomène bien connu chez les personnes dont un sens est lésé : la réorganisation sensorielle. En effet, on sait que les non-voyants ont une ouïe, un sens du toucher ou du goût supérieurs aux voyants. Rien de plus logique : le cortex occipital, la région normalement dévolue à la vision et inutilisée chez les aveugles, est alors réquisitionnée pour une autre tâche sensorielle de manière à compenser la cécité du sujet. Cette étude démontre donc que, pour un cerveau, "rebrousser chemin" et permettre à une zone visuelle de récupérer sa fonction de base n’a rien d’évident ni d’immédiat. Mais on peut également en tirer un autre enseignement positif : des études d’imagerie cérébrale, telles que celles menées par les chercheurs belges, permettent d’apporter des éclaircissements diagnostiques avant et après une opération visant à restaurer la vue.

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Paris, 23 décembre 2013

De nouvelles perspectives en radiothérapie ?

Des radiothérapies ciblées et moins nocives pour les cellules saines ? Telles sont les perspectives ouvertes par les résultats obtenus par des chercheurs français du Laboratoire de chimie physique - matière et rayonnement (CNRS/UPMC), en collaboration avec des scientifiques allemands et américains (1). En effet, jusqu'à présent, la radiothérapie employée dans la lutte contre le cancer, utilise une large gamme d'énergie en irradiant les tissus biologiques. En étudiant sur le plan fondamental le comportement de molécules soumises à un rayonnement ayant une énergie finement choisie, les chercheurs ouvrent la perspective à des radiothérapies futures, réduisant la quantité de tissus environnants affectés ou dont la dose totale d'irradiation serait considérablement réduite. Ces travaux, dont les retombées en médecine pourraient être importantes viennent d'être publiés sur le site de la revue Nature et apportent un nouvel éclairage sur le comportement de la matière à l'échelle atomique.
La radiothérapie actuellement utilisée dans près de 50 % des traitements du cancer irradie les tissus biologiques avec un rayonnement situé sur une large gamme d'énergie afin de détruire les cellules cancéreuses. Les travaux de cette équipe internationale menée par deux chercheurs du CNRS, du Laboratoire de chimie physique - matière et rayonnement  (CNRS/UPMC) devraient permettre en ciblant plus finement la gamme d'énergie utilisée d'améliorer la précision et la qualité du traitement. Leurs recherches fondamentales à l'origine visaient à étudier le comportement de la matière à l'échelle atomique soumise à un rayonnement, ici de type rayon X, dont l'énergie est choisie de manière très précise. Lorsqu'un atome absorbe des rayons X d'une énergie donnée, un processus, appelé « relaxation coulombienne interatomique », se met en œuvre, provoquant l'émission d'électrons par un des atomes au sein d'une molécule. Dans leur expérimentation, les chercheurs ont montré qu'il est possible de produire une quantité importante d'électrons de basse énergie dans l'environnement immédiat de cet atome cible. On parle alors de phénomène de résonance. En quoi ces résultats peuvent-ils être intéressants pour la radiothérapie ? Dans un environnement vivant, ces électrons de basse énergie sont capables d'induire la rupture d'un double brin d'ADN voisin. Or, les cellules vivantes, dont les cancéreuses, n'ont en général que la capacité de réparer les dommages causés sur un seul brin d'ADN, mais pas lorsque ces dommages touchent le double brin. Par ce processus, on peut donc envisager de cibler les cellules cancéreuses pour les détruire.

L'irradiation de tissus biologiques en radiothérapie se faisant sur une large gamme d'énergie, l'avantage d'utiliser une radiation d'énergie finement choisie afin de provoquer une émission résonante des électrons est double : les rayons X pénètrent profondément dans les tissus mais seuls des atomes précis au sein de de molécules choisies, administrées préalablement de façon à cibler les cellules cancéreuses sont ainsi excités, et les tissus sains plus éloignés ne sont pas affectés par l'irradiation. De plus, l'excitation résonante est dix fois plus efficace que l'excitation non résonante produite par une irradiation moins spécifique. La dose totale d'irradiation peut ainsi être considérablement réduite.

Ces résultats ont pour l'instant été obtenus sur de petites molécules constituées de moins de cinq atomes. Les chercheurs proposent maintenant de tester ce processus de production d'électrons sur des molécules plus complexes, contenant plusieurs centaines, voire des milliers d'atomes comme les molécules constituant les cellules vivantes. À terme, le but est de produire de tels électrons, toxiques pour l'ADN, au sein de cellules cancéreuses. Pour ce faire, les chercheurs envisagent d'irradier les tissus avec des rayons X ayant l'énergie adaptée, après marquage des cellules cancéreuses par un atome-cible. 

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SONAR

L'autisme est considéré actuellement comme un désordre du développement caractérisé par un large éventail de symptômes neurocomportementaux incluant des anomalies sur le plan sensoriel, cognitif, de la communication verbale et non-verbale, affective et de la relation sociale (E. Courchesne 1995). Une perturbation précoce du"réseau de développement" au départ du cervelet pourrait selon l'hypothèse de E. Courchesne (1994) induire une dysharmonie dans la croissance des différentes zones du cerveau dans une période précoce du développement. Notre approche thérapeutique consiste à stimuler nos patients à l'aide d'une mise en situation qui rappelle celle de l'enfant avant la naissance dans le liquide amniotique pour permettre une éventuelle reconnexion entre le système auditif vestibulaire, le cervelet et les régions des projections frontales. Ainsi est né le groupe thérapeutique Sonar en 1999 composé de patients présentant un diagnostic d'autisme ou de troubles autistiques associés à des diagnostiques psychiatriques. Ceux-ci présentent tous un retard mental sévère à profond et sont pour une large majorité non verbaux ou très peu verbaux. Ce groupe a lieu une fois par semaine en piscine, afin de créer un environnement de détente, accompagné de stimulations sensorielles, dont la stimulation acoustique à travers l'écoute de musique en dehors de l'eau et sous l'eau.

Origine
FILMED 2003 - 104 4903 011
Générique
Auteur : Galli-Carminati G. Co-auteurs : Legay Y. FILMED 2003 - 104 4903 011 SCD médecine

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