La bactérie de la lèpre, productrice de cellules souches

Par Janlou Chaput, Futura-Sciences  Partager C’est du jamais vu dans la nature : alors qu’ils cherchaient à comprendre comment la bactérie Mycobacterium leprae, responsable de la lèpre, se répandait dans l’organisme, des scientifiques écossais ont compris qu’elle reprogrammait des cellules nerveuses en cellules souches afin d’intégrer ensuite n’importe quel tissu adulte. Une découverte qui devrait ouvrir de belles perspectives thérapeutiques.
La lèpre affecte l’humanité depuis des millénaires, pourtant elle regorge de secrets. On sait que cette maladie, caractérisée par des lésions cutanées et une perte de la sensibilité des membres, est due à une neurodégénérescence, elle-même causée par la bactérie Mycobacterium leprae. Celle-ci est particulière, car elle a perdu plus de 2.000 gènes au cours de son évolution, notamment ceux lui permettant de synthétiser un flagelle (cil locomoteur). Elle ne survit qu’en présence de son hôte et ne peut être cultivée en laboratoire.
De ce fait, les études sur la maladie ne sont menées que sur des personnes infectées, des souris génétiquement modifiées ou, étrangement, sur des tatous, sensibles à l’infection. On sait aussi que M. leprae infecte préférentiellement les cellules de Schwann, des cellules du système nerveux périphérique regroupées autour des axones des neurones. Ces cellules constituent un bon isolant électrique, pour un meilleur transfert de l’information nerveuse.
Malgré les contraintes que l’étude de la maladie impose, quelques laboratoires travaillent sur la lèpre. L’un d’entre eux, à l’université d’Édimbourg (Écosse), a tenté de comprendre comment la bactérie se répandait dans l’organisme sans appendice locomoteur. Les scientifiques ont alors fait une découverte inattendue, publiée en exclusivité dans la revue Cell.
Des cellules de Schwann devenues cellules souches
Chez des souris, des cellules de Schwann ont été récupérées et infectées par M. leprae. Après analyse, les auteurs se sont rendu compte que les gènes caractéristiques de ces cellules nerveuses étaient éteints, leur faisant perdre leur fonction. En revanche, les gènes du développement, propres aux cellules embryonnaires, étaient actifs. La bactérie semble avoir piraté ses hôtes.
Ces cellules infectées ont ensuite été réinjectées à des rongeurs. Certaines d’entre elles ont migré et se sont fixées dans les muscles quand d’autres ont montré leur aptitude à devenir du tissu osseux ou graisseux. Ainsi, M. leprae semble avoir transformé ces cellules adultes en cellules souches.

Ce schéma, issu de la publication, reprend le processus infectieux de M. leprae. Après infection des cellules de Schwann (première étape, en haut), les bactéries les reprogramment pour en faire des cellules souches (progenitor stem-like cells). Soit elles se différencient directement (en muscle lisse ou en muscle squelettique), soit elle choisit de recruter des macrophages (cellules de l'immunité) qui vont se regrouper puis être relâchés après infection. © Masaki et al., Cell
M. leprae se déplace en cellules souches
Grâce à cela, elle peut être véhiculée dans tout l’organisme, pouvant affecter n’importe quel organe. Les chercheurs ont remarqué que durant le transit, la cellule souche infectée sécrète des chimiokines, des protéines attirant vers elles des cellules immunitaires qu’elle peut aussi intégrer pour disposer de nouveaux moyens de diffusion. C’est par ce biais qu’elle se répand dans le corps humain.
Cette découverte, inédite, soulève de nouvelles questions. Comment la bactérie induit-elle ce retour des cellules différenciées à l’état juvénile ? Quel est réellement le pouvoir de ces cellules souches ? Peuvent-elles se différencier en n’importe quels tissus ou sont-elles limitées à seulement quelques-uns ? Existe-t-il d’autres bactéries qui utilisent le même procédé ? Les investigations vont se poursuivre en ce sens.
À long terme, plusieurs applications pourraient découler de cette étude. Dans la lutte contre la lèpre d’abord. Il existe bel et bien des médicaments contre cette maladie, mais ils ne sont fournis qu’une fois les symptômes visibles, quand il devient difficile de la traiter efficacement. En détectant plus tôt des marqueurs moléculaires caractéristiques de ces cellules souches, les scientifiques espèrent établir un diagnostic plus précoce et réaliser une meilleure prise en charge.
La bactérie de la lèpre au secours de l’humanité ?
D’autre part, on espère utiliser les propriétés de M. leprae pour créer des cellules souches à partir de cellules adultes afin de développer de nouvelles thérapies en médecine régénérative. La performance a déjà été réalisée par des Japonais, à l’aide de virus qui viennent moduler l’ADN nucléaire. Un exploit qui a valu le prix Nobel de médecine 2012 au chef d’équipe, Shinya Yamanaka.
M. leprae aboutirait au même résultat sans jamais entrer dans le noyau, évitant les risques de mutation génétique qui font débat. Des scientifiques chinois s'en sont rapprochés récemment en transformant des cellules récupérées dans l’urine en neurones, à l’aide d’un chromosome bactérien.
Après les initiatives originales du comité Nobel de ces dernières années, attribuant notamment le prix Nobel de la paix à l'Union européenne, oserait-il un jour décerner la récompense ultime en santé à M. leprae, pour sa contribution au développement de cellules souches utilisables dans des thérapies humaines ?

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Autisme : des électrodes dans le cerveau pour réduire les symptômes ?
Par Janlou Chaput, Futura-Sciences  Partager Un jeune garçon atteint d’autisme sévère a vu les symptômes de la maladie reculer après l’implantation d’électrodes dans son cerveau. C’est la première fois que cette technique, appelée stimulation cérébrale profonde, est utilisée contre ce trouble, à priori avec un succès relatif...
À lire, notre dossier consacré à l’autisme
L’autismehttp://www.futura-sciences.com/fr/news/t/medecine/d/autisme-le-diuretique-bumetanide-pour-attenuer-les-symptomes_43375/ recouvre de nombreux symptômes qui peuvent varier d’un individu à un autre. Il se caractérise par des déficits dans l’expression de certains comportements, dans la communication et dans les relations sociales. Il peut en outre être associé à d’autres troubles comme le retard mental ou des comportements violents autodirigés.
C’est exactement le cas d’un petit garçon, patient unique d’une nouvelle étude parue dans le journal Frontiers in Neuroscience. Atteint d’une forme sévère de la maladie, il était incapable de regarder quelqu’un dans les yeux, n’exprimait aucun mot, se réveillait au milieu de la nuit en poussant des cris, et, surtout, était capable de se blesser grièvement. Un comportement qui nécessitait une attention permanente de la part des parents.
La stimulation cérébrale profonde se trouve de nouveaux cerveaux
Les différents traitements médicamenteux utilisés n’ont donné aucun résultat probant. Pour faire face à ces échecs, des scientifiques de l’hôpital universitaire de Cologne (Allemagne) ont entrepris de tester pour la première fois une technique utilisée depuis une vingtaine d’années dans le traitement des pathologies neurologiques et appelée stimulation cérébrale profonde.
D’abord pratiquée pour atténuer les tremblements dus à la maladie de Parkinson, elle est de plus en plus utilisée pour certains problèmes mentaux ou comportementaux, comme la dépression, les troubles obsessionnels compulsifs ou l’anxiété sévère. Plus récemment encore, elle a été proposée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

L'autisme apparaît à la naissance, voire in utero, même si les symptômes ne sont diagnostiqués que vers 2 ou 3 ans. C'est donc une maladie de l'enfance qui perdure, dans la très grande majorité des cas, à l'âge adulte. © University of Leeds
L’autisme et les comportements autodestructeurs en recul
Le garçon avait 13 ans au moment de l’opération. Des électrodes ont été implantées dans des régions précises de l’amygdale, aire cérébrale impliquée dans la mémoire et les émotions. Comme il s’agit d’un travail pionnier, les auteurs n’étaient pas sûrs de l’efficacité de la tentative. Effectivement, sur les trois régions stimulées, deux semblaient ne pas réagir. En revanche, une activité électrique continue dans la région basolatérale de l’amygdale a révélé son efficacité.
Après huit semaines de stimulations électriques continues, les comportements autodestructeurs avaient diminué. Avant l’opération, l’enfant atteignait toujours des scores supérieurs à 4 sur une échelle servant à estimer la sévérité de ses agressions autodirigées. À la suite de l’opération, la violence de ses attaques était estimée comme étant inférieure à 3, et passait ainsi de sévère à modérée.
D’autres progrès de son autisme ont été constatés. Il ne refusait plus le contact visuel et contrôlait mieux son comportement. D’après les parents, son anxiété avait diminué et ses nuits se passaient mieux. Ils racontent que leur fils a même pris du plaisir à participer à des activités nouvelles, comme goûter de la nourriture inconnue, faire un tour en voiture et jouer du piano.
Des résultats à confirmer à grande échelle
Six mois après l’opération, les parents ont eu la joie d’entendre des mots simples comme « papa » et « maman ». Même si elle reste rudimentaire, la communication de l’enfant se matérialise par un vocabulaire oral et non plus seulement par des gestes.
La stimulation cérébrale semble s’avérer indispensable, au moins chez ce patient, pour observer une amélioration. Après 44 semaines, les piles n’avaient plus d’énergie. Durant un mois, le jeune garçon ne bénéficiait plus de son traitement et les symptômes se sont aggravés. Après avoir remplacé les piles, ses troubles comportementaux ont de nouveau reculé.
Il est bien trop tôt encore pour attester de l’efficacité d’une telle thérapie auprès de patients autistes, dans la mesure où un seul sujet a participé à l’étude. Un tel travail devrait être mené à plus grande échelle pour aboutir à de telles conclusions.
Cependant, cette étude originale révèle de réelles possibilités et met en avant le rôle potentiel de l’amygdale basolatérale dans la genèse de l'autisme. Des investigations ultérieures s’avèrent nécessaires pour déterminer plus précisément le rôle que joue cette région du cerveau.

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Le coeur artificiel du professeur Alain Carpentier .

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Paris, 7 septembre 2012

Observer en temps réel la réparation d'une seule molécule d'ADN
L'ADN est sans cesse endommagé par des agents environnementaux tels que les rayons ultra-violets ou certaines molécules de la fumée de cigarette. Sans arrêt, les cellules mettent en œuvre des mécanismes de réparation de cet ADN d'une efficacité redoutable. Une équipe de l'Institut Jacques Monod (CNRS/Université Paris Diderot), en collaboration avec des chercheurs des universités de Bristol en Angleterre et Rockefeller aux Etats-Unis, est parvenue à suivre en direct, pour la première fois, les étapes initiales de l'un de ces systèmes de réparation de l'ADN encore peu connu. Grâce à une technique inédite appliquée à une molécule unique d'ADN sur un modèle bactérien, les chercheurs ont compris comment plusieurs acteurs interagissent pour réparer l'ADN avec une grande fiabilité. Publiés dans Nature le 9 septembre 2012, leurs travaux visent à mieux comprendre l'apparition de cancers et comment ils deviennent résistants aux chimiothérapies.
Les rayons ultra-violets, la fumée de tabac ou encore les benzopyrènes contenus dans la viande trop cuite provoquent des altérations au niveau de l'ADN de nos cellules qui peuvent conduire à l'apparition de cancers. Ces agents environnementaux détériorent la structure même de l'ADN, entraînant notamment des dégâts dits « encombrants » (comme la formation de ponts chimiques entre les bases de l'ADN). Pour identifier et réparer ce type de dégâts, la cellule dispose de plusieurs systèmes, comme la « réparation transcriptionellement-couplée » (ou TCR pour Transcription-coupled repair system) dont le mécanisme d'action complexe reste encore aujourd'hui peu connu. Des anomalies dans ce mécanisme TCR, qui permet une surveillance permanente du génome, sont à l'origine de certaines maladies héréditaires comme le Xeroderma pigmentosum qui touche les « enfants de la Lune », hypersensibles aux rayons ultra-violets du Soleil.

Pour la première fois, une équipe de l'Institut Jacques Monod (CNRS/Université Paris Diderot), en collaboration avec des chercheurs des universités de Bristol en Angleterre et Rockefeller aux Etats-Unis, a réussi à observer les étapes initiales du mécanisme de réparation TCR sur un modèle bactérien. Pour y parvenir, les chercheurs ont employé une technique inédite de nanomanipulation de molécule individuelle(1) qui leur a permis de détecter et suivre en temps réel les interactions entre les molécules en jeu sur une seule molécule d'ADN endommagée. Ils ont élucidé les interactions entre les différents acteurs dans les premières étapes de ce processus TCR. Une première protéine, l'ARN polymérase(2), parcourt normalement l'ADN sans encombre mais se trouve bloquée lorsqu'elle rencontre un dégât encombrant, (tel un train immobilisé sur les rails par une chute de pierres). Une deuxième protéine, Mfd, se fixe à l'ARN polymérase bloquée et la chasse du rail endommagé afin de pouvoir ensuite y diriger les autres protéines de réparation nécessaires à la réparation du dégât. Les mesures de vitesses de réaction ont permis de constater que Mfd agit particulièrement lentement sur l'ARN polymérase : elle fait bouger la polymérase en une vingtaine de secondes. De plus, Mfd déplace bien l'ARN polymérase bloquée mais  reste elle-même ensuite associée à l'ADN pendant des temps longs (de l'ordre de cinq minutes), lui permettant de coordonner l'arrivée d'autres protéines de réparation au site lésé.

Si les chercheurs ont expliqué comment ce système parvient à une fiabilité de presque 100%, une meilleure compréhension de ces processus de réparation est par ailleurs essentielle pour savoir comment apparaissent les cancers et comment ils deviennent résistants aux chimiothérapies.

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