Paris, 27 septembre 2013

Une nouvelle piste contre la Tuberculose ?

Une nouvelle piste pour lutter contre le bacille de la tuberculose, microorganisme qui tue encore chaque année près de 1,5 millions de personnes à travers le monde, vient d'être ouverte par une équipe franco-britannique impliquant des scientifiques du CNRS, de l'Inserm, de l'Institut Curie et de l'Université Toulouse III – Paul Sabatier. Les chercheurs viennent de découvrir qu'un acide aminé, l'aspartate, est essentiel au développement du bacille car il constitue sa principale source d'azote. Ils sont parvenus également à établir le mécanisme grâce auquel la bactérie extrait l'aspartate de son hôte. Ces résultats, publiés le 29 septembre 2013 sur le site de la revue Nature Chemical Biology, pourraient permettre de développer de nouveaux antibiotiques ainsi que de nouveaux vaccins créés à partir de souches atténuées du bacille, incapables de s'approvisionner en aspartate.
La tuberculose est une maladie infectieuse qui touche généralement les poumons. Tuant plus de 1,5 millions de personnes chaque année à travers le monde, elle est provoquée par une bactérie appelée Mycobacterium tuberculosis. Contre ce bacille, il existe un vaccin, le BCG, dont l'efficacité est trop variable, ainsi que des traitements antibiotiques. Cependant, les médecins sont de plus en plus souvent confrontés à des souches résistantes à plusieurs des antibiotiques disponibles. D'où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives.

Les chercheurs de l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier) qui ont coordonné ces travaux se sont intéressés aux mécanismes permettant à M. tuberculosis de s'approvisionner en azote, élément essentiel à la synthèse d'un grand nombre de biomolécules, protéines, acides nucléiques, et vitamines par exemple. Ils ont ainsi étudié un transporteur d'acides aminés appelé AnsP1 et montré que cette protéine transmembranaire est chargée de capturer de l'aspartate, un acide aminé, pour l'introduire dans la bactérie. En effet, un mutant du bacille inactivé génétiquement dans ce transporteur s'est révélé incapable de croître dans un milieu contenant de l'aspartate comme unique source d'azote. Dans un second temps, les chercheurs se sont demandés si l'aspartate constituait réellement une importante source d'azote pour le bacille. Pour cela, ils ont employé une technique qui permet de cartographier l'ensemble des métabolites (1) présents dans une cellule. Les chercheurs ont nourrit des bacilles avec de l'aspartate contenant un isotope lourd de l'azote. Ils ont ainsi montré, qu'effectivement, M. tuberculosis assimilait l'azote issu de l'aspartate, qui se retrouvait dans de nombreuses molécules synthétisées par le microorganisme.

Les chercheurs ont montré, grâce à une technique d'imagerie des petites molécules, que lorsque des macrophages (cellules du système immunitaire très présentes dans les voies pulmonaires) infectés par le bacille étaient mis en présence d'aspartate lourd, celui-ci se retrouvait finalement à l'intérieur du pathogène. Autrement dit, AnsP1 permet au bacille de capturer l'azote de sa cellule hôte. Lors d'expériences in vivo, les chercheurs ont infecté des souris avec un bacille dont AnsP1 était inactivé. De façon surprenante, cette souche s'est révélée fortement atténuée : elle se multipliait plus lentement et endommageait beaucoup moins les poumons des souris que les souches normales. Ceci révèle le rôle insoupçonné de ce transporteur d'aspartate dans la virulence de la mycobactérie.

AnsP1 et les autres molécules impliquées dans le métabolisme de l'aspartate pourraient alors constituer des cibles de choix pour de nouveaux antibiotiques. Par ailleurs, cette souche mutante dont AnsP1 a été inactivée pourrait être un bon candidat pour la conception de nouveaux vaccins capables de fournir une meilleure et plus longue protection que le BCG.

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Paris, 28 octobre 2008

L'excès de fer dans les cellules nerveuses impliqué dans la maladie de Parkinson

Limiter l'excès de fer dans les neurones dopaminergiques(1) pourrait protéger contre la maladie de Parkinson. Cette conclusion est issue des travaux conduits par Etienne Hirsch, directeur de recherche au CNRS et son équipe de chercheurs de l'unité mixte 679 « Neurologie et Thérapeutique Expérimentale » Inserm-UPMC/Université Pierre et Marie Curie et parus dans la revue PNAS. Ils ont montré que les rongeurs malades sur-expriment le transporteur DMT1 chargé d'importer le fer dans les cellules nerveuses. Cela provoque l'accumulation de fer et la mort des neurones. Les chercheurs ont donc inhibé l'activité de ce transporteur pour en évaluer les conséquences sur la maladie. Les souris mutées sont deux fois moins atteintes par la maladie que les autres.
La maladie de Parkinson représente la seconde affection neurodégénérative après la maladie d'Alzheimer en France. Elle est provoquée par la dégénérescence des cellules nerveuses dopaminergiques d'une zone précise du cerveau : la substance noire. Les personnes malades développent ainsi des tremblements, des raideurs et voient leurs mouvements se ralentir.

Les causes de la maladie sont encore mal connues. Cependant, l'observation de cerveaux de personnes décédées, atteintes de la maladie, montrent que les neurones qui dégénèrent renferment une concentration très importante de fer par rapport à la normale. Le fer est indispensable au bon fonctionnement de l'organisme mais son excès altère les composants cellulaires. « L'accumulation de fer entraîne un stress oxydatif qui détruit notamment les lipides et les protéines et entraîne la mort cellulaire. Nous avons donc suspecté que l'excès de fer pouvait être impliqué dans la dégénérescence des neurones chez les patients malades », précise Etienne Hirsch, directeur de l'unité Inserm-Université Pierre et Marie Curie.

Pour clarifier cela, les chercheurs ont essayé de comprendre comment le fer s'accumulait à ce point dans les cellules malades. Ils ont rapidement orienté leurs recherches vers le transporteur DMT1 chargé d'importer le fer dans les cellules nerveuses. La première étape de leurs travaux a consisté à induire chimiquement la maladie de Parkinson chez des souris afin d'observer les conséquences éventuelles sur l'expression de ces transporteurs. Ils ont constaté que leur nombre doublait chez les souris malades, un à deux jours seulement après l'injection. En parallèle, les concentrations en fer augmentaient très fortement dans les cellules nerveuses, entraînant un stress oxydatif prévisible, puis la mort neuronale au bout de cinq jours.

Cette étape franchie, les chercheurs ont voulu observer l'effet provoqué par l'inhibition de ce transporteur chez les rongeurs. Pour cela, ils ont travaillé sur des souris chez qui l'activité des transporteurs DMT1 était très altérée et ont soumis les rongeurs à une toxine provoquant la maladie de Parkinson. Ces rongeurs ont beaucoup mieux résisté à la maladie que les souris témoins. Ils étaient deux fois moins touchés, comme si l'altération du transporteur les avait protégés contre l'effet de la toxine. « Ces résultats sont très concluants. Nous avons montré qu'en inhibant l'activité du transporteur DMT1, nous protégions les rongeurs contre la maladie », conclut Etienne Hirsch.

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Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques
La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

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Paris, 29 JUILLET 2013

De nouvelles molécules aux propriétés inédites ciblant le cytosquelette
Le dysfonctionnement du cytosquelette, élément constituant de la cellule, est souvent synonyme de pathologies comme l'apparition de métastases. Pour cette raison, c'est une cible d'intérêt pour de nombreuses thérapies. Des équipes du CNRS, de l'Université de Strasbourg et de l'Inserm emmenées par Daniel Riveline(1) , Jean-Marie Lehn(2) et Marie-France Carlier(3), ont synthétisé des molécules capables de provoquer une croissance rapide des réseaux d'actine, l'un des composants du cytosquelette. C'est une première car seules des molécules stabilisant ou détruisant le cytosquelette d'actine étaient disponibles à ce jour. Ces composés aux propriétés inédites, dont l'action a été décryptée in vitro et in vivo, offrent un tout nouvel outil en pharmacologie. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communications le 29 juillet 2013.
Le cytosquelette est composé notamment de filaments d'actine et de microtubules. Constitué de polymères en assemblage dynamique, il se construit et se déconstruit toutes les minutes et conditionne de nombreux processus cellulaires comme le mouvement, la division ou le transport intracellulaire. Il participe aux étapes clés de l'embryogénèse et à d'autres processus cruciaux du vivant. Son dysfonctionnement peut ainsi conduire à des pathologies graves. Certaines métastases par exemple se manifestent notamment par une activité amplifiée du cytosquelette. Identifier de nouvelles molécules ciblant le cytosquelette représente donc un enjeu majeur.

Jusqu'à présent, les molécules connues et utilisées en pharmacologie avaient pour effet de stabiliser ou de détruire le cytosquelette d'actine. L'actine permet d'assurer des actions vitales en s'assemblant et se désassemblant spontanément, continuellement et rapidement sous la forme de filaments qui s'organisent et forment des réseaux de faisceaux parallèles ou de mailles entrecroisées (appelés réseaux lamellaires). Issus de la chimie supramoléculaire(4), les nouveaux composés mis au point par les chercheurs ont des propriétés inédites : ils provoquent en quelques minutes la croissance des réseaux lamellaires de filaments d'actine. C'est donc la première fois qu'un outil pharmacologique induit ce processus de croissance du réseau d'actine alors que le vivant l'effectue en permanence. Les chercheurs ont ainsi montré que l'action de ces composés est spécifique in vivo (sur des cellules). Ils ont de plus identifié le mécanisme de croissance du réseau d'actine par des études comparées in vivo et in vitro, afin d'en assurer la validité.
 
Pour la biologie cellulaire ou moléculaire, cet outil propose un nouveau mode d'action possible sur le cytosquelette : il ouvre ainsi de nouvelles perspectives d'étude dans le décryptage du vivant. Ce résultat est probablement le point de départ pour la conception de nouveaux composés, issus de la même chimie, et potentiellement candidats à de nouvelles thérapies ciblant le cytosquelette.

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