Épilepsie : la découverte d’un mécanisme de génération des crises ouvre des pistes pour mieux les prédire dans le syndrome de Dravet

20 Juin 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. © Adobe Stock
Les crises convulsives ont un retentissement important sur la vie des patients atteints du syndrome de Dravet, une forme d’épilepsie sévère. Afin de mieux les prendre en charge, il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui aboutissent au déclenchement de ces crises. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Côte d’Azur au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC)[1] à Sophia Antipolis ont réussi à identifier dans des modèles animaux une « signature cérébrale » annonciatrice d’une crise. Celle-ci a permis de mettre au point un outil de prédiction des crises qui pourrait avoir une réelle utilité clinique à l’avenir pour les patients. Les résultats sont publiés dans la revue PNAS.

Le syndrome de Dravet est une forme d’épilepsie sévère qui débute au cours de la première année de vie et persiste à l’âge adulte. Elle se caractérise par des crises convulsives récurrentes ainsi que par des troubles cognitifs et comportementaux. Les crises, qui sont actuellement imprévisibles, ont un impact important sur la qualité de vie des patients et celles de leurs familles. Elles peuvent de plus aggraver le phénotype de la maladie.
L’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Massimo Mantegazza au sein de l’IPMC (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) tente de percer à jour les mécanismes neuronaux qui conduisent aux crises. En plus de consolider les connaissances scientifiques sur l’épilepsie, leurs travaux pourraient à l’avenir permettre de mieux prédire les crises et développer de nouvelles approches thérapeutiques pertinentes, alors qu’actuellement le syndrome de Dravet est dans la plupart des cas résistant aux traitements.
Avec cette nouvelle étude, l’équipe avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de génération des crises dans le syndrome de Dravet, en enregistrant l’activité de neurones individuels, avant et pendant les crises, dans le cerveau de modèles murins présentant la même mutation génétique que celle décrite chez les jeunes patients atteints de la maladie. Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. Sur les enregistrements, ils ont observé que juste avant le début d’une crise, dans les secondes qui la précèdent, l’activité des neurones GABAergiques devient irrégulière.

Cette irrégularité au niveau des neurones individuels est par ailleurs corrélée à des anomalies de l’activité électrique totale du cerveau, mesurée au moyen d’un EEG (ou électroencéphalogramme) et qui se manifeste par des modifications quantitatives des oscillations du signal cérébral (on parle « d’anomalies spectrales »). L’irrégularité de l’activité neuronale est ensuite suivie, au début de la crise, par un pic d’activité des neurones GABAergiques.
« Ce résultat est surprenant quand on sait que l’activité des neurones GABAergiques est plutôt diminuée chez les patients. Nous montrons qu’au moment où la crise se déclenche, c’est justement le contraire », souligne Massimo Mantegazza, chercheur à l’Inserm et dernier auteur de l’étude.
Avec ses collègues, le chercheur a ensuite pu étudier des enregistrements EEG de l’activité cérébrale de patients atteints du syndrome de Dravet. Les scientifiques ont retrouvé la même « signature cérébrale » que chez l’animal.
Ce résultat confirme la pertinence de s’appuyer sur cette signature cérébrale en tant qu’outil de prédiction des crises. A partir des données récoltées, l’équipe a d’ailleurs pu mettre au point un algorithme de prédiction des crises. En le testant, les scientifiques ont montré que cet outil était capable de prédire le déclenchement des crises chez la souris dans 70 % des cas.

« Aujourd’hui, il n’existe pas de méthode efficace pour prédire les crises d’épilepsie. Nos travaux sont un premier pas dans la bonne direction et pourraient avoir un réel impact clinique pour les patients atteints du syndrome de Dravet, qui est une forme d’épilepsie génétique avec une cause bien déterminée et un phénotype clair. Prédire la survenue des crises constituerait en effet un progrès, car si l’on sait quand une crise va se déclencher, on pourrait essayer de la ‘bloquer’ en mettant au point des thérapies pertinentes, ou du moins d’affiner la prise en charge des patients », conclut Massimo Mantegazza.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration avec une équipe de l’Institut Imagine, de l’Hôpital Necker-Enfants Malades et de l’Epione Research team, Inria Center of Université Côte d’Azur.

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Mieux comprendre le développement de la tête humaine grâce à sa toute première cartographie 3D chez l’embryon

08 Déc 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Image 3D obtenue en microscope à feuillet de lumière d’une glande lacrymale d’embryon humain de 12 semaines transparisé. Les différents éléments de la glande ont été colorisés à l’aide d’un logiciel de réalité virtuelle. © Raphael Blain/Alain Chédotal, Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université)
Améliorer nos connaissances du développement des structures complexes qui composent la tête humaine et ainsi mieux comprendre les anomalies congénitales causant des malformations : c’est le défi auquel une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université à l’Institut de la vision, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et des Hospices civils de Lyon est en passe de répondre. Grâce à une technique innovante permettant de rendre les structures crâniennes transparentes puis de prendre des photos 3D des cellules qui les composent, cette équipe de recherche a pu établir la toute première carte tridimensionnelle de la tête humaine embryonnaire. Ces résultats, à paraître dans Cell, ont déjà permis de mieux comprendre comment se forment certaines structures complexes de la tête, comme les glandes lacrymales et salivaires ou les artères de la tête et du cou. Ils ouvrent la voie à de nouveaux outils d’étude du développement embryonnaire.

La tête est la structure la plus complexe du corps humain. Outre les muscles et la peau qui la protègent, et le cerveau qu’elle abrite dans le crâne, elle contient notamment des vaisseaux, des nerfs ainsi que des glandes endocrines (qui sécrètent des hormones directement dans la circulation sanguine), comme l’hypophyse, et exocrines (qui sécrètent des substances vers le milieu extérieur), comme les glandes salivaires, qui produisent la salive, ou les glandes lacrymales, qui sécrètent les larmes.
Les connaissances actuelles sur le développement de la tête humaine et des structures complexes qui la composent sont rudimentaires et proviennent d’études réalisées pour la plupart dans la première moitié du xxe siècle, à l’aide de simples coupes histologiques. Ainsi, bien que des malformations de la tête existent chez environ un tiers des bébés présentant des anomalies congénitales, les mécanismes qui contrôlent le développement de la tête humaine sont encore mal compris.
Une équipe de recherche dirigée par Alain Chédotal, directeur de recherche Inserm à l’Institut de la vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et professeur au laboratoire MéLiS des Mécanismes en sciences intégratives du vivant (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Hospices civils de Lyon), et par Yorick Gitton, chargé de recherche CNRS également à l’Institut de la vision, a utilisé une méthode de microscopie innovante pour apporter un nouvel éclairage sur le développement de la tête humaine.
La technologie mise en œuvre avait précédemment été utilisée chez l’embryon par l’équipe pour étudier le développement d’autres organes humains[1]. Elle est appelée transparisation car elle permet de rendre les organes transparents à la lumière. L’échantillon transparisé est ensuite imagé en 3D à l’aide d’un microscope spécial qui scanne avec une fine feuille de lumière laser. Ceci permet de localiser in situ les cellules qui constituent les tissus embryonnaires.
Les chercheuses et chercheurs sont parvenus à appliquer cette technique à des embryons à différents stades de développement, issus de la biobanque de tissus humains constituée dans le cadre du programme HuDeCA (Human Developmental Cell Atlas) coordonné par l’Inserm[2]. Grâce aux clichés obtenus, ils sont ainsi parvenus à dresser la première carte tridimensionnelle de la tête humaine embryonnaire[3].

Dans un second temps, l’équipe de recherche a utilisé la réalité virtuelle pour analyser les images 3D et « naviguer » ainsi virtuellement dans les embryons.
« Cela nous a permis de découvrir des caractéristiques jusqu’alors inconnues du développement des muscles, des nerfs et des vaisseaux sanguins crâniens, du crâne et des glandes exocrines crâniennes, indique Alain Chédotal. Par exemple, les tout premiers stades de développement des glandes salivaires et lacrymales n’avaient jamais pu être étudiés chez l’être humain. Nos travaux nous ont permis de commencer à visualiser et à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la mise en place de ces structures extrêmement complexes anatomiquement », ajoute-t-il.
 

Image 3D obtenue en microscope à feuillet de lumière d’un œil d’embryon humain transparisé de 12 semaines. Les 6 muscles oculomoteurs responsables des mouvements des yeux et les 3 nerfs moteurs (en blanc, vert et rouge), ont été colorisés à l’aide d’un logiciel de réalité virtuelle. ©Raphael Blain/Alain Chédotal, Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université)
Les scientifiques ont également mis en place une interface web (Hudeca.com) permettant non seulement d’accéder aux images obtenues dans ces travaux, mais également à des modèles pour l’impression 3D et à des reconstructions 3D interactives d’embryons humains. Cette plateforme fournit ainsi de précieuses ressources qui pourront également contribuer à la formation des étudiants en médecine.
Dans de prochains travaux, l’équipe de recherche va tenter de cartographier toutes les cellules de certains organes, comme la rétine.
« À ce stade, c’est un peu comme si nous avions cartographié les continents et les pays mais qu’il nous restait à positionner les villes et les habitants », explique Alain Chédotal, dont l’équipe va aussi collaborer avec des médecins pour appliquer la technologie à des prélèvements pathologiques.
« Les nouvelles connaissances sur l’embryologie humaine apportées par ces travaux, ainsi que les nouveaux outils qui y sont développés, ont des implications importantes pour la compréhension des malformations cranio-faciales et des troubles neurologiques, ainsi que pour l’amélioration des stratégies diagnostiques et thérapeutiques », conclut le chercheur.
 
[1] Voir à ce sujet notre communiqué de presse du 23 mars 2017 : https://presse.inserm.fr/lembryon-humain-comme-vous-ne-lavez-jamais-vu/27807/
[2] Lancé en 2019, le programme transversal HuDeCa porté par l’Inserm a pour objectif de construire le premier atlas des cellules de l’embryon et du fœtus humain. Il ambitionne également la structuration de la recherche en embryologie humaine au niveau français et le développement des bases de données. À plus long terme, ce programme devrait servir de fondement à la compréhension de l’origine des maladies chroniques ou des malformations congénitales.
[3] À l’exception spécifique du cerveau, qui n’est pas une structure étudiée dans ces travaux.

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Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Contrôler les symptômes pour retrouver une qualité de vie satisfaisante

MODIFIÉ LE : 24/11/2020
PUBLIÉ LE : 05/07/2017
TEMPS DE LECTURE : 17 MIN

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH), se caractérisent par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire. S’il n’existe pas de traitement pour guérir ces maladies, les médicaments actuels permettent la plupart du temps leur contrôle durable et une qualité de vie satisfaisante en dehors des poussées. En outre, plusieurs voies de recherche sont explorées pour améliorer encore la prise en charge des patients.


Dossier mis à jour en collaboration avec Eric Ogier-Denis, Centre de recherche sur l’inflammation (unité 1149 Inserm/Université Paris Diderot), équipe Inflammation intestinale, Paris.

MICI, chronique d’une maladie intestinale – Webconférence du 30.06.21
TABLE DES MATIÈRES
1. Comprendre les MICI
    1. Une maladie qui survient préférentiellement chez le jeune adulte
    2. Plus de 200 000 personnes concernées en France
    3. Douleurs abdominales et diarrhées, deux symptômes typiques
    4. Des complications et un risque accru de cancer
    5. Plusieurs critères pour un diagnostic
    6. Des facteurs d’environnement sur un terrain génétique
    7. Les traitements
        1. Les traitements anti-inflammatoires
        2. Les biothérapies immunomodulatrices ou immunosuppressives
        3. La chirurgie
        4. La transplantation fécale à l’étude
2. Les enjeux de la recherche
    1. Découvrir les facteurs déclenchants ou aggravants
    2. Vers de nouveaux médicaments
        1. Mieux évaluer les bénéfices des traitements disponibles
    3. Moduler le microbiote intestinal
    4. La thérapie cellulaire
    5. Une cohorte pour en savoir plus sur le Covid-19 chez les patients atteints de MICI
3. Nos contenus sur le même sujet
    1. Actualités
    2. Communiqués de presse
    3. À découvrir aussi
4. Pour aller plus loin
    1. Associations de patients
    2.
Comprendre les MICI
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Toutes deux se caractérisent par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire intestinal. Cette inflammation incontrôlée est responsable de lésions tissulaires et de la chronicité de la maladie. Son origine semble résulter de la combinaison complexe de facteurs environnementaux, associés à une susceptibilité génétique du patient et à la réactivité particulière de son système immunitaire.
Les MICI évoluent par poussées inflammatoires, de durée et de fréquence extrêmement variables selon les patients, qui alternent avec des phases de rémission. Elles se distinguent par la localisation et la nature de l’inflammation dans le tube digestif, les complications, les facteurs de risque, les symptômes, ou encore les réponses aux traitements.
*         Dans la maladie de Crohn, l’inflammation peut toucher tous les segments du tube digestif (de la bouche à l’anus), mais se localise le plus souvent au niveau de l’intestin et touche fréquemment l’iléon terminal, avec ou sans atteinte colique.
*         Dans la rectocolite hémorragique, l’inflammation affecte toujours la partie basse du rectum et remonte plus ou moins dans le côlon. L’intestin n’est jamais touché.
Une maladie qui survient préférentiellement chez le jeune adulte

Les MICI sont le plus souvent diagnostiquées entre 20 et 30 ans. Toutefois, elles peuvent survenir à tout âge et 15% des cas concernent des enfants.
Leur fréquence varie considérablement d’un pays à l’autre, les incidences les plus importantes étant retrouvées dans les pays industrialisés, notamment en Europe du Nord-Ouest et aux Etats-Unis. De manière générale, l’incidence augmente avec le niveau de développement socio-économique des pays, de sorte qu’elle croit fortement en Asie, au Moyen-Orient, en Afrique du sud ou encore en Inde.

Plus de 200 000 personnes concernées en France
En 2015, la France comptait 212 700 personnes prises en charge pour une MICI (60% de MC et 40% de RH), dont 55% étaient des femmes. D’après le registre Epimad qui suit l’incidence de ces maladies dans plusieurs départements du Nord, l’incidence de la maladie de Crohn a augmenté de 5,3 à 7,6 cas pour 100 000 habitants entre 1988 et 2014, alors que celle de la rectocolite hémorragique est restée stable, à 4,4 cas pour 100 000 habitants. Sur cette même période, la maladie a touché des sujets de plus en plus jeunes, avec une augmentation importante de l’incidence chez les adolescents (+ 126% pour la MC et +156% la RCH).

Douleurs abdominales et diarrhées, deux symptômes typiques
Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par :
*         des douleurs abdominales
*         des diarrhées fréquentes, parfois sanglantes
*         ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès)
Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou.
Les patients présentent une fatigue et parfois de la fièvre. L’état inflammatoire et la malabsorption intestinale des aliments peuvent en outre être responsables d’une anémie, de la présence de graisse dans les selles, de carences vitaminiques et d’une fuite des protéines pouvant aboutir à un état de dénutrition avec amaigrissement et œdèmes.
Dans 20% des cas, les patients présentent des manifestations extradigestives de leur maladie : arthrites (inflammation des articulations), psoriasis (inflammation cutanée) ou encore uvéites (inflammation oculaire)... Ces manifestations sont plus fréquentes en cas d’atteinte du côlon.
Chez environ 15% des patients, les crises sont sévères : leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours.

Des complications et un risque accru de cancer
Dans la maladie de Crohn, les cycles récurrents d’inflammation peuvent entrainer l’apparition d’une sténose digestive, c’est-à-dire un rétrécissement de l’intestin qui peut aboutir à son occlusion. Un traitement médical permet le plus souvent de remédier à cette complication, mais une chirurgie est parfois nécessaire.
Les cycles inflammatoires peuvent également conduire à la formation d’une fistule : un abcès qui finit par s’ouvrir, reliant le segment intestinal malade à un autre segment digestif ou à un organe du voisinage (vessie, organes génitaux chez la femme ou peau). Des cas de perforation intestinale sont possibles mais rares. Ils constituent une urgence chirurgicale en raison des risques liés à la péritonite aiguë.
Les MICI sont en outre associées à un risque accru de cancer colorectal, notamment lorsque des lésions sont présentes au niveau du côlon et étendues. Par rapport à la population générale, ce risque est multiplié par 2 à 2,5 après 10 ans d’évolution de la maladie et jusqu’à 5 après 30 ans d’évolution. Ce surrisque dépend de la sévérité de l’inflammation, du temps d’inflammation cumulé par le passé, et il augmente avec l’âge. Pour le surveiller, un examen permettant de dépister l’apparition de lésions précancéreuses ou cancéreuses est régulièrement proposé aux patients. Il s’agit d’une « chromocoloscopie » au cours de laquelle 40 prélèvements biopsiques, étagés tout au long du côlon, sont réalisés.

Plusieurs critères pour un diagnostic
Le diagnostic des MICI repose sur plusieurs critères cliniques, biologiques et d’imagerie médicale.
Lorsque des symptômes cliniques évoquent une MICI, un bilan biologique est réalisé en premier lieu. Il permet de détecter un syndrome inflammatoire grâce au dosage sanguin de la protéine CRP et de rechercher la présence de calprotectine dans les selles. En effet, cette dernière se retrouve dans les selles uniquement en cas d’inflammation sévère de l’intestin (celle-ci entraînant une destruction de l’épithélium intestinal qui permet le passage de la molécule à travers la paroi intestinale). Si l’augmentation du taux de calprotectine n’est pas spécifique aux MICI, elle permet de discriminer une MICI d’un trouble fonctionnel intestinal. Cet indicateur sert également au suivi de la maladie et à l’évaluation de l’efficacité du traitement mis en place.
L’examen de référence pour le diagnostic est néanmoins l’endoscopie digestive. Elle permet de rechercher la présence et la localisation de lésions du tube digestif, ainsi que de réaliser des prélèvements. Cet examen consiste à introduire une sonde équipée d’une caméra dans le système digestif du patient. Si nécessaire, une entéro-IRM (ou IRM abdominale) peut compléter l’examen pour étudier plus finement l’intestin grêle. L’utilisation de vidéocapsule, une gélule à avaler munie d’une mini-caméra, permet également d’observer l’intestin grêle inaccessible à l’endoscope.
Dans la rectocolite hémorragique, l’inflammation touche exclusivement le rectum et le côlon. On observe une atteinte continue avec une muqueuse rouge, fragile, saignant facilement, avec des micro-ulcérations et du pus.
Dans la maladie de Crohn, l’atteinte est discontinue : des segments de muqueuse touchée alternent la muqueuse saine. L’examen peut également révéler des rétrécissements de la lumière intestinale (sténose) ou une fistule, notamment de la région ano-périnéale. L’ensemble du tube digestif peut être concerné.
Des facteurs d’environnement sur un terrain génétique
Plusieurs facteurs de risque de MICI sont suspectés, notamment des facteurs génétiques, comportementaux et environnementaux.
Il existe une susceptibilité génétique aux MICI et le risque d’en développer une augmente de 6 à 10% en cas d’antécédents familiaux. L’analyse du génome de patients atteints a permis l’identification de plus de 170 gènes de prédisposition à ces maladies. Certains sont communs aux deux pathologies et d’autres spécifiques à l’une d’elles. A des rares exceptions près, leur impact sur la survenue d’une MICI est toutefois modéré. Néanmoins, la présence d’un polymorphisme particulier affectant le gène NOD2/CARD15 multiplierait par 40 le risque de développer la maladie de Crohn, certainement en présence d’autres facteurs déclenchants qui restent à découvrir. Ce gène code pour un récepteur cellulaire à un agent bactérien.
Le microbiote intestinal, c’est-à-dire l’ensemble des microorganismes présents dans le système intestinal, joue aussi un rôle important dans la survenue des MICI. Sa composition, sa diversité et sa fonctionnalité dépendent eux-même de facteurs génétiques, environnementaux et alimentaires. Un déséquilibre de ce microbiote (ou dysbiose) est retrouvé chez les malades : il pourrait favoriser l’initiation, le maintien ou la sévérité de l’inflammation. Chez environ 5% des patients atteints de la maladie de Crohn, on trouve par exemple une famille d’Escherichia Coli (AIEC), plus adhérente aux cellules de la paroi intestinale et plus invasives que les souches habituelles, qui facilitent une réaction inflammatoire locale. Les causes potentielles de cette dysbiose pourraient être d’origine alimentaire (régime gras et sucré, sans fibre, qui limite les bactéries productrices d’acides gras à courtes chaines bénéfiques), infectieuse (épisodes aigus de gastroentérite infectieuse), ou environnementale (traitements antibiotiques répétés, exposition insuffisante aux pathogènes pendant l’enfance).
Le tabac a des effets opposés dans la maladie de Crohn et dans la rectocolite hémorragique. Le risque de développer une rectocolite hémorragique est 2,5 fois moins élevé chez les fumeurs et la maladie est souvent moins sévère chez ces derniers. La nicotine a été initialement considérée comme le facteur bénéfique du tabagisme sur l’inflammation, mais ni les essais se fondant sur l’utilisation de patchs, ni ceux testant des lavements à base de nicotine n’ont été concluants. A l’inverse, le risque de développer une maladie de Crohn est deux fois plus élevé chez les fumeurs. De plus, le tabagisme y est associé à une évolution de la maladie est beaucoup plus sévère en termes de poussées, de recours aux traitements corticoïdes, aux immunosuppresseurs et aux interventions chirurgicales. Les récidives post-opératoires sont en outre plus fréquentes. Chez ces patients, le sevrage est bénéfique dès la fin de la première année, avec une diminution du nombre des rechutes, du recours à la chirurgie et aux traitements immunosuppresseurs.
L’appendicite a un effet protecteur vis-à-vis de la rectocolite hémorragique, si elle est survient avant l’âge de 20 ans.
Le rôle de l’environnement dans la survenue des MICI, en particulier celui de la pollution, est soutenu par l’augmentation rapide de l’incidence de ces maladies dans les pays en voie d’industrialisation et par le fait que leur prévalence est plus élevée en Europe et Amérique du Nord. Des études suggèrent l’implication de micro/nanoparticules ou encore de métaux lourds comme l’aluminium. Cependant, aucun résultat déterminant n’a apporté de preuve formelle dans ce domaine.
L’alimentation pourrait également être en cause. Récemment, une équipe Inserm a établi un lien entre l’exposition aux émulsifiants alimentaires trouvés dans les aliments transformés par l’industrie et le risque d’inflammation intestinale chez l’animal. Ces émulsifiants pourraient favoriser la présence de bactéries proinflammatoires au sein du microbiote intestinal et/ou modifier les fonctionnalités de l’épithélium intestinal, notamment en modulant sa perméabilité.

Coupe histologique du côlon d’un patient atteint par la maladie de Crohn. La pathologie est caractérisée par la diminution de la présence du mucus (bleu clair) dans la lumière des cryptes coliques (bleu foncé). Coloration au bleu Alcyan. Microscopie optique. Image réalisée à l’unité mixte de recherche 1220, Institut de recherche en santé digestive (IRSD), Toulouse. ©Inserm/Céline Deraison
Les traitements
Il n’existe pas de traitement curatif des MICI, mais les médicaments anti-inflammatoires actuels permettent dans la grande majorité des cas un contrôle durable de la maladie, pendant plusieurs années, associé à une qualité de vie satisfaisante. Ils préviennent l’apparition des poussées et prolongent les phases de rémission en favorisant la cicatrisation des lésions du tube digestif. Les approches utilisées dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn ne sont pas les mêmes. Par ailleurs, les médicaments, les modes d’administration et les doses proposées, dépendent de l’étendue des lésions, de l’intensité de la poussée et du profil évolutif de la maladie.
La fréquence et l’importance des diarrhées peuvent entraîner une carence nutritionnelle. Une supplémentation en fer, acide folique, zinc, magnésium, vitamines... peut être nécessaire, par voie orale ou intraveineuse. Chez l’enfant, il faut parfois recourir à la nutrition entérale, exclusive ou en complément.
Les traitements anti-inflammatoires
En cas de rectocolite hémorragique, des 5‑aminosalicylés (5‑ASA) sont le plus souvent prescrits dans les formes débutantes et de sévérité faible à moyenne. Mais ils ne sont pas efficaces dans la maladie de Crohn.
Dans la maladie de Crohn, les corticoïdes sont privilégiés. Mais leur utilisation doit être limitée en raison de leurs effets secondaires à moyen et long terme (prise de poids, élévation de la tension artérielle, troubles endocriniens et osseux...). La tendance actuelle est de pratiquer de courts traitements d’attaque. Il n’y a plus d’indication à la corticothérapie au long cours.
Les biothérapies immunomodulatrices ou immunosuppressives
En cas de maladie évolutive, les médecins instaurent rapidement un traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur, pour stopper les crises et éviter l’apparition de nouvelles lésions. Ces médicaments permettent de réguler l’immunité des patients et réduire l’inflammation à long terme. Les plus utilisés sont les biothérapies, en particulier les anti-TNFα qui bloquent spécifiquement des facteurs d’inflammation impliqués dans la maladie. Le TNFα est un élément clé du processus inflammatoire, produit par les cellules de l’organisme. Normalement, il favorise l’inflammation pour lutter contre certaines infections.
En cas d’échec des anti-TNFα , d’autres biothérapies existent. Dans la maladie de Crohn, l’ustékinumab (anti-cytokines Il-12/Il-23) peut être proposé. Il s’agit d’un anticorps monoclonal bivalent, conçu pour se lier à deux cytokines du système immunitaire : l’ interleukine-12 (IL-12) et l’interleukine-23 (IL-23). Ces messagers moléculaires interviennent dans l’inflammation intestinale et d’autres processus à l’origine des lésions intestinales. En les bloquant, l’ustékinumab réduit l’activité du système immunitaire et les symptômes de la maladie.
Dans la rectocolite hémorragique, une autre option est le vedolizumab. Il s’agit d’un anticorps monoclonal indiqué en cas de poussées modérées à sévères chez les adultes atteints d’une MICI non contrôlée malgré un traitement conventionnel (corticoïdes, immunosuppresseurs) et/ou à base d’anticorps anti-TNFα. Ce médicament bloque une molécule, l’intégrine, qui permet l’acheminement de cellules de l’immunité (des lymphocytes) au niveau des régions inflammées du tube digestif.
La moitié des patients répondent bien aux biothérapies à leur démarrage. Mais le traitement finit par ne plus être efficace chez la moitié d’entre eux, le plus souvent après deux ans d’utilisation : il faut alors changer de molécule. C’est pourquoi de nouvelles molécules immunosuppressives sont attendues.

La chirurgie
Pour les malades résistants à un traitement bien suivi, ou encore suite à l’apparition de complications, un traitement chirurgical peut être proposé. Après 10 ans d’évolution de la maladie, plus d’un patient sur deux a subi une intervention afin de retirer le segment de son tube digestif le plus atteint. Cette proportion devrait diminuer dans les années à venir, grâce à l’arrivée de nouveaux médicaments plus efficaces.
Dans la maladie de Crohn plusieurs segments du tube digestif peuvent être touchés de façon plus ou moins étendue. On limite au maximum la longueur des segments intestinaux retirés, notamment au niveau de l’intestin grêle qui est nécessaire à la bonne assimilation des aliments. Les extrémités saines de l’intestin sont ensuite raccordées.
Les lésions de la rectocolite hémorragique se limitent au côlon et au rectum. Le chirurgien peut pratiquer une résection quasiment complète ou complète (coloproctectomie totale) du côlon et du rectum. La continuité du tube digestif est rétablie en raccordant la partie terminale de l’intestin grêle à l’anus, à la partie supérieure du rectum, ou directement à la peau (l’anus devient alors artificiel).
Lorsque l’intervention a permis de retirer la totalité ou la plus grande partie de la zone malade, le patient retrouve généralement un bon état général. Mais si une partie importante d’intestin a dû être enlevée, ses capacités digestives sont réduites.
La transplantation fécale à l’étude
La transplantation fécale consiste à introduire les selles d’une personne saine, hébergeant de bonnes bactéries intestinales, dans le tube digestif d’un patient afin de reconstituer sa flore intestinale et de l’aider à lutter contre sa maladie. Compte tenu des anomalies du microbiote intestinal constaté chez les personnes atteintes de MICI, cette approche est évaluée dans la MC et la RCH. Le succès est relatif : moins de la moitié des patients répondent au traitement (entre 24% et 50% selon les essais), avec une efficacité supérieure dans la rectocolite hémorragique. La rémission observée chez ces patients n’est que temporaire.

Les enjeux de la recherche
Découvrir les facteurs déclenchants ou aggravants
Plusieurs facteurs, à la fois génétiques et environnementaux, ont été mis en cause pour expliquer l’inflammation de l’intestin associée à ces maladies. Depuis plusieurs années, l’équipe Inserm de Benoît Chassaing s’intéresse au rôle de l’alimentation, notamment à l’impact de certains additifs alimentaires comme les émulsifiants. Les chercheurs ont montré que des bactéries intestinales mises en contact avec les émulsifiants, surexpriment des groupes de gènes qui augmentent leur virulence et leur propension à induire l’inflammation. Ils tentent maintenant de lister les bactéries concernées.
Par ailleurs, le suivi de la française Mikinautes, en association avec Epimad et soutenue par l’association de patients François Aupetit, cherche à mettre en évidence les facteurs impliqués dans les rechutes des MICI. Les 2 000 patients de la cohorte informent régulièrement les chercheurs sur leurs habitudes de vie, notamment leurs habitudes alimentaires, ainsi que sur leur état de santé. L’objectif est de tenter d’établir des associations entre certains comportements ou expositions et le risque de rechute.

Vers de nouveaux médicaments
Les inhibiteurs de Janus kinases (JAK) et les modulateurs des récepteurs des sphingosine-1-phosphate (S1P) sont les molécules au stade le plus avancé du développement clinique.
L’inhibition de la voie de signalisation JAK-STAT permet de bloquer la production de cytokines proinflammatoires, dont le TNFα, d’inhiber d’autres voies de l’inflammation et de réguler l’immunité innée et adaptative. Les molécules inhibitrices développées sont des molécules chimiques et non des biothérapies. Au sein de cette famille, le tofacitinib est déjà commercialisé en rhumatologie, dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Une autorisation de commercialisation pour le traitement de la rectocolite hémorragique est en attente. Le filgotinib et l’upadacitinib sont quant à eux en cours d’évaluation (essais de phase III) dans la maladie de Crohn.
Le récepteur de la sphingosine-1-phosphate joue pour sa part un rôle essentiel dans la mobilité des cellules lymphocytaires activées, leur permettant de rejoindre le site inflammatoire intestinal. Des modulateurs de l’activité de ce récepteur sont en cours de développement, dont l’ozanimod qui donne des résultats encourageants dans des essais de phase II-III dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
Enfin, l’aprémilast, une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe la phosphodiestérase de type 4 (PDE4), montre aussi des résultats encourageants dans des essais de phase II conduit chez des patients atteints de rectocolite hémorragique.

Mieux évaluer les bénéfices des traitements disponibles
Un grand projet européen, I‑Care, est par ailleurs en cours pour mieux comprendre les risques et bénéfices des traitements actuels. Il s’agit d’une cohorte observationnelle de plus de 17 000 patients atteints de MICI, suivis dans 17 pays européens. Les chercheurs tentent notamment d’évaluer la fréquence d’apparition d’infections sévères et de cancers, en particulier des lymphomes dans le cas de traitements par anti-TNF, seuls ou en association avec des thiopurines. Ils cherchent aussi à établir un bilan coût/efficacité des différentes options thérapeutiques actuelles. Les patients volontaires sont suivis pendant 3 ans, avec un recueil des traitements qu’ils reçoivent (nature et doses des médicaments, éventuels traitements chirurgicaux), de l’évolution de leurs symptômes, de leurs hospitalisations et l’impact de la maladie sur leur vie socioprofessionnelle.

Moduler le microbiote intestinal
Des chercheurs poursuivent par ailleurs leurs travaux sur le microbiote intestinal, notamment en cherchant à caractériser les bactéries qui ont un effet proinflammatoire. C’est le cas de celles qui acquièrent des propriétés de migration, comme les bactéries AIEC de type E. coli décrites plus haut : cette capacité leur permet de traverser le mucus et d’induire une inflammation le long de la paroi intestinale. Certaines équipes cherchent le moyen d’éradiquer ces bactéries, grâce à des antibiotiques ou à l’aide de virus les infectant spécifiquement (bactériophages). D’autres s’intéressent aux flagelles bactériens, des sortes de cils impliqués dans la migration cellulaire. Chez des animaux prédisposés aux MICI, des molécules bloquant l’activité des flagelles protègent contre l’apparition d’une inflammation. Ces travaux pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques.
De fait, le microbiote intestinal est une cible thérapeutique en raison de ses déséquilibres observés dans les MICI. Jusqu’ici, les essais cliniques visant à rétablir un meilleur équilibre à l’aide de probiotiques/prébiotiques n’ont pas été concluants, mais ils se poursuivent avec la transplantation fécale qui apporte un bénéfice chez certains patients, en particulier ceux atteints de rectocolite hémorragique. Les effets de ce traitement ne sont pas encore bien connus. L’efficacité semble toutefois modérée, puisqu’elle est observée chez moins de la moitié des patients. Dans 15% des cas, l’approche est même associée à une aggravation des symptômes de la maladie. Des effets indésirables (douleurs intestinales ou infections) peuvent en outre survenir. Les chercheurs tentent donc de mieux définir les modalités à mettre en oeuvre et d’identifier les patients répondeurs pour améliorer l’utilisation de cette approche.
Des expérimentations portent par ailleurs sur la greffe fécale autologue. Les selles sont prélevées chez le malade lui-même pendant une phase de rémission et réadministrées lors d’une crise. Ce processus permettrait probablement une meilleure tolérance et une plus grande acceptabilité par les patients.
Enfin, des équipes essayent de créer des probiotiques génétiquement modifiées, qui permettraient d’implanter dans le microbiote des patients une espèce bactérienne d’intérêt dotée de propriétés supplémentaires, comme la sécrétion d’immunomodulateurs.
La thérapie cellulaire
Environ 20% des personnes atteintes de maladie de Crohn présentent une fistule, en particulier au niveau du périnée. Chez ces patients, le recours à la thérapie cellulaire est envisageable, même si cette pratique reste confidentielle. Une injection unique de cellules souches adipeuses au niveau de la fistule périanale permet de la refermer dès la 6e semaine. Ce traitement présente une activité immunorégulatrice qui limite la prolifération des lymphocytes activés et réduit la libération de cytokines pro-inflammatoires. Il permet la cicatrisation. Aucun traitement immunosuppresseur n’est nécessaire. Un médicament de thérapie cellulaire est disponible dans cette indication, le darvadstrocel, composé de cellules souches mésenchymateuses humaines adultes allogéniques en suspension, issues de cellules souches adipeuses prélevées chez des donneurs adultes.

D’autres approches de thérapie cellulaire sont en développement pour rééduquer le système immunitaire du patient et le rendre moins inflammatoire, par exemple à base de cellules lymphocytes T régulateurs.

Une cohorte pour en savoir plus sur le Covid-19 chez les patients atteints de MICI
Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, une cohorte multicentrique coordonnée par le CHU de Nantes, a été mise en place pour recueillir des données sur les liens entre cette nouvelle maladie infectieuse et les MICI. La cohorte IBD-COVID-19 inclut déjà 850 patients. Des analyses sanguines et un suivi sur six mois leur sont proposés afin de déterminer si les traitements contre les MICI ont une influence sur le risque de survenue et de sévérité de l’infection à SARS-CoV‑2.

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Comment les cellules souches du sang détectent un pathogène et orientent la réponse immunitaire

20 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Cellule du système immunitaire infectée par Brucella (vert), compartiment d’endocytose (bleu). © CIML
Le bon fonctionnement du système immunitaire dépend de l’approvisionnement constant en globules blancs issus des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse : les cellules souches du sang – ou cellules souches hématopoïétiques. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont désormais découvert un rôle nouveau joué par ces cellules souches du sang dans la réponse immunitaire. Dans leur article publié dans le Journal of Experimental Medicine, ils décrivent comment elles parviennent à reconnaître et à interagir directement avec une bactérie appelée Brucella dans la moelle osseuse, grâce à un récepteur présent à leur surface. Il s’agit de la première démonstration de la reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang, ce qui atteste de leur contribution très précoce à la réponse immunitaire.
Les cellules souches du sang ou cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse. Elles se multiplient et donnent naissance à toutes les cellules du sang, c’est-à-dire les globules rouges qui transportent l’oxygène et les globules blancs qui participent à la réponse immunitaire.
Jusqu’à présent, en ce qui concerne la réponse immunitaire, les cellules souches du sang n’étaient uniquement vues que comme les cellules à l’origine des globules blancs. Cependant, un ensemble croissant de preuves indiquent qu’elles peuvent également contribuer directement et activement à la réponse immunitaire : des données récentes ont par exemple montré qu’elles peuvent détecter directement les cytokines, protéines libérées lors d’une infection ou d’une inflammation.
Dans une nouvelle publication, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, placée sous la direction de Michael Sieweke, ainsi que de Jean-Pierre Gorvel[1], a souhaité approfondir les connaissances scientifiques à ce sujet. Les chercheurs ont réussi à décrire les mécanismes à l’œuvre au cours de la rencontre entre la cellule souche du sang et un agent pathogène précis : la bactérie Brucella qui est un microorganisme à déclaration obligatoire (MOT)[2].
Brucella est responsable d’une maladie infectieuse appelée brucellose (ou fièvre de Malte ou encore fièvre méditerranéenne), l’une des zoonoses les plus répandues qui représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde entier[3]. Brucella est un pathogène intrigant et très intéressant à étudier pour les scientifiques en raison de sa capacité à établir des infections persistantes et chroniques et à échapper aux réponses immunitaires de l’hôte[4].
Les scientifiques ont découvert que les cellules souches du sang présentes dans la moelle osseuse étaient en mesure de détecter Brucella. Leurs observations indiquent qu’un récepteur spécifique à la surface des cellules souches du sang, connu sous le nom de CD150, interagit avec une protéine appelée Omp25 présente à la surface de Brucella.
 

Résumé graphique de la découverte. Grâce au récepteur CD150 à leur surface, les cellules souches du sang dans la moelle osseuse peuvent détecter la bactérie Brucella. Après avoir reconnu la bactérie, les cellules souches du sang commencent à produire davantage de globules blancs. © CIML
 
« Notre étude dévoile les mécanismes par lesquels ces cellules du sang parviennent à détecter les bactéries via un récepteur spécial. On peut considérer ceci comme une poignée de main directe entre la cellule souche et la bactérie. Jamais personne n’avait imaginé que la cellule souche du sang pouvait reconnaître une bactérie vivante », explique Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-dernière autrice de l’étude.
Les scientifiques ont ensuite montré que cette « poignée de main » entraîne une réponse rapide des cellules souches du sang, qui commencent alors à produire plus de globules blancs. Il s’agit ici de la première démonstration d’une reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang et atteste d’une contribution très précoce et inattendue de ces cellules à la réponse immunitaire.
 
Comment Brucella utilise les cellules souches pour « pirater » le système immunitaire
Dans la lignée de ces travaux, les scientifiques se sont demandé si ce mécanisme était plutôt bénéfique à l’hôte ou à la bactérie.
Grâce à des observations méticuleuses, les chercheurs ont découvert que Brucella ordonne à ces cellules souches de produire les globules blancs qu’elle privilégie pour l’infection. La bactérie parvient à envahir les globules blancs produits par les cellules souches du sang et à les utiliser pour se multiplier et s’installer dans l’organisme. Dans ce cas particulier, les cellules souches contribuent donc à la propagation de la bactérie.
« Cette recherche apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sophistiqués que les agents pathogènes emploient pour échapper aux défenses du système immunitaire. Alors que la production accrue de globules blancs serait bénéfique s’ils pouvaient combattre efficacement l’infection, Brucella parvient à les exploiter pour se multiplier », explique Jean-Pierre Gorvel, co-dernier auteur de l’étude.
« Ce mécanisme peut être considéré comme une stratégie d’évasion exploitée par la bactérie pour faire progresser l’infection », résume Michael Sieweke, également co-dernier auteur de l’étude.
La publication de cette étude marque une étape importante dans la compréhension de la danse complexe entre Brucella et les cellules souches hématopoïétiques. Elle fournit non seulement des informations cruciales sur la pathogenèse de la brucellose, mais ouvre également de nouvelles voies pour le développement d’interventions thérapeutiques ciblées.
« En plus d’améliorer les connaissances sur le fonctionnement de la réponse immunitaire, notre étude permet d’envisager à terme l’élaboration d’une thérapie ciblée capable d’empêcher les interactions entre Brucella et la cellule souche du sang, empêchant la propagation de la bactérie dans l’organisme, et aidant les patients atteints par la maladie de brucellose », conclut Jean-Pierre Gorvel.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre deux équipes de recherche au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) : l’équipe Biologie de la cellule souche et du macrophage de Michael Sieweke et l’équipe Immunologie et biologie des interactions hôte pathogène de Jean-Pierre Gorvel.
[2] L’expérimentation avec Brucella a été ainsi réalisée au Centre d’immunophénomique (CIPHE) en confinement de niveau 3.
[3] L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié la brucellose comme l’une des sept zoonoses les plus négligées, contribuant à la pauvreté, entravant le développement et causant des pertes économiques substantielles dans les pays en développement.
[4] De précédentes études réalisées au sein du laboratoire de Jean-Pierre Gorvel avaient permis des découvertes cruciales dans le but d’élucider  les mécanismes sous-jacents à ces phénomènes.

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