Les mitochondries sont essentielles à la mémoire

21 Nov 2016 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau
(c) Charlie Padgett

De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.
En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
“La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques” explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, “leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau”.
Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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Antibiorésistance : un nouveau mécanisme observé en temps réel grâce à des techniques de microscopie innovantes

15 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Bases moléculaires et structurales du vivant | Santé publique

Mieux comprendre la manière dont les bactéries acquièrent des résistances aux antibiotiques est un enjeu de recherche pour répondre à la problématique majeure de santé publique qu’est l’antibiorésistance. Le principal mécanisme de dissémination de ces résistances est appelé « transfert d’ADN par conjugaison bactérienne ». Jusqu’ici, on pensait qu’il ne pouvait se faire qu’entre bactéries en contact direct l’une avec l’autre. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’université Claude-Bernard – Lyon 1, au sein du laboratoire Microbiologie moléculaire et biochimie structurale, ont mis en lumière un nouveau mode de transfert de résistances entre bactéries, en démontrant pour la première fois, grâce à des techniques innovantes de microscopie, qu’un transfert d’ADN entre des cellules physiquement distantes est en fait possible. Ces résultats, ainsi que leurs nombreuses implications théoriques et cliniques, sont publiés dans le journal PNAS.

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du xxe siècle et ont donc constitué une avancée majeure dans le domaine de la médecine. Cependant, depuis plusieurs années, le problème de l’antibiorésistance gagne du terrain. En France, on comptabilise environ 5 500 décès liés à ce phénomène chaque année. De nombreuses équipes de recherche s’intéressent donc désormais au sujet, ce qui a permis d’accroître considérablement nos connaissances sur l’origine des résistances aux antibiotiques.

Ces résistances peuvent survenir par exemple via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, ou bien être liées à l’acquisition de matériel génétique étranger porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance en provenance d’une autre bactérie.

Dans ce second cas, le transfert d’ADN de la bactérie résistante « donneuse » à la bactérie « receveuse » peut se faire selon plusieurs mécanismes, le principal étant connu sous le nom de « conjugaison bactérienne ». Il est au cœur des travaux de recherche menés par Christian Lesterlin, directeur de recherche Inserm, et son équipe de l’unité Microbiologie moléculaire et biochimie structurale (CNRS/Université Claude-Bernard – Lyon 1).
Pendant longtemps, la conjugaison bactérienne a été décrite comme un transfert d’ADN qui ne pouvait se faire que lorsque la bactérie donneuse était en contact physique direct avec la bactérie receveuse. L’établissement de ce contact implique un « pilus de conjugaison », un petit appendice tubulaire présent à la surface des bactéries donneuses qui permet la fixation à une bactérie receveuse.
« Le pilus peut être décrit comme une sorte de “grappin moléculaire” exposé à la surface de la bactérie donneuse et capable de s’étendre pour rechercher et s’arrimer à une bactérie receveuse. Le pilus est ensuite capable de se rétracter pour établir un contact de membrane à membrane entre les bactéries, avant le transfert d’ADN. Cependant, il y a 60 ans, des scientifiques ont proposé que ce pilus puisse aussi servir de tunnel par lequel passerait l’ADN, permettant au transfert de se faire à distance entre deux bactéries qui ne seraient pas directement en contact. Mais les recherches visant à obtenir une preuve directe d’un tel transfert sont longtemps restées infructueuses, laissant cette hypothèse en suspens », explique Christian Lesterlin.

Jusqu’à récemment en effet, il n’existait pas de technique de visualisation permettant d’observer directement le transfert d’ADN entre bactéries. Avec ses collègues, le généticien à l’Inserm a donc décidé d’utiliser des approches de microscopie à fluorescence innovantes, développées au sein de son laboratoire, pour visualiser directement la conjugaison entre cellules vivantes. Ce type d’approche avait déjà porté ses fruits une première fois en 2019, quand l’équipe avait observé en direct l’acquisition de résistances aux antibiotiques par une bactérie E. Coli[1].

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont développé une technique permettant de visualiser en temps réel et pour la première fois le transfert d’ADN à travers le pilus étendu, qui établit un contact entre deux bactéries physiquement distantes.

Image de microscope à fluorescence montrant le transfert de l’ADN (en jaune) à travers le pilus de conjugaison de la bactérie donneuse (vert) à une bactérie receveuse (rouge). © Kelly Goldlust – Lesterlin LAB (MMSB, Lyon)
« Nos observations en microscopie démontrent sans équivoque que le pilus a une double fonction. Il permet d’établir un contact direct entre deux cellules, mais il peut aussi servir de conduit pour l’ADN pendant le transfert entre des cellules physiquement éloignées. Ces résultats contribuent à actualiser nos connaissances à propos du transfert de résistance par conjugaison bactérienne, en montrant que, dans certains cas, il n’est pas nécessaire que les bactéries soient en contact direct pour que l’ADN soit transféré et qu’une dissémination de résistance ait lieu », souligne Christian Lesterlin.
Ces travaux favorisent ainsi une meilleure compréhension des mécanismes de dissémination de l’antibiorésistance. En effet, le fait de savoir que deux bactéries physiquement distantes peuvent échanger leur ADN permet d’envisager que des transferts de résistance puissent avoir lieu dans différents environnements où le contact direct entre bactéries est rendu plus difficile par la complexité ou la viscosité du milieu, comme au sein de l’intestin par exemple.
Enfin, en mettant en lumière un mode de transfert de l’ADN jusqu’alors mal caractérisé, ce travail pourrait aussi à plus long terme ouvrir la voie au développement d’outils thérapeutiques visant à cibler et à inhiber ces mécanismes de transmission de la résistance aux antibiotiques entre bactéries.
Pour en savoir plus : consulter le dossier Résistance aux antibiotiques sur  inserm.fr
[1]S. Nolivos et al., Science, 24 mai 2019 ; doi : 10.1126/science.aav6390

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Maladie de Charcot : une nouvelle piste pour améliorer le diagnostic et le suivi des patients

14 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative qui entraîne une paralysie progressive puis le décès du patient. Le diagnostic est difficile à poser et aucun traitement curatif n’existe à ce jour; autant de défis pour la recherche. Dans une nouvelle étude, la chercheuse Inserm Caroline Rouaux et son équipe au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg (Inserm-Université de Strasbourg), en collaboration avec des chercheurs et chercheuses de l’Université Ludwig Maximilian à Munich, du CNRS et de Sorbonne Université, montrent que l’électroencéphalographie pourrait devenir un outil diagnostic et pronostic de la maladie. Grâce à cet examen, les scientifiques ont pu mettre en évidence un profil d’ondes cérébrales atypique qui pourrait s’avérer spécifique de la maladie. Ces travaux parus dans Science Translational Medicine, ont en outre permis de découvrir une possible cible thérapeutique. Ces avancées fondamentales pourraient à terme bénéficier aux patients.

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot demeure un véritable défi pour les cliniciens. Cette maladie neurodégénérative qui se déclare le plus souvent entre les âges de 50 à 70 ans conduit à une paralysie progressive et au décès des patients en seulement deux à cinq ans. Elle est due à la mort des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles, à la fois dans le cerveau (motoneurones centraux) et dans la moelle épinière (motoneurones périphériques).
Le diagnostic de la SLA est difficile à poser. En effet, les manifestations de la SLA sont hétérogènes au début de la maladie : faiblesses ou crampes au niveau d’un bras, d’une jambe, difficultés de déglutition ou d’articulation… Par ailleurs, il n’existe pas de biomarqueur spécifique de la maladie. Ainsi, le diagnostic résulte de l’élimination d’autres pathologies pouvant entraîner des troubles moteurs, ce qui prend généralement un à deux ans après le début des symptômes, retarde d’autant la mise en place de mesures thérapeutiques et réduit les chances d’inclusion dans des essais cliniques à un stade précoce.

C’est avec l’objectif de raccourcir ce délai que l’équipe de Caroline Rouaux au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg, en collaboration avec les équipes de Sabine Liebscher à Munich et Véronique Marchand-Pauvert, chercheuse Inserm à Paris, a testé le recours à l’électroencéphalographie1. Cette technique peu coûteuse et facile d’utilisation consiste à placer des électrodes à la surface du crâne pour enregistrer l’activité cérébrale sous forme d’ondes.
L’examen effectué chez des sujets atteints de SLA et dans des modèles animaux correspondants a révélé un déséquilibre entre deux types d’ondes respectivement associées à l’activité des neurones excitateurs et inhibiteurs. Ce déséquilibre, en faveur d’une plus grande activité des neurones excitateurs au détriment des neurones inhibiteurs, traduit une hyperexcitabilité corticale.

« Ce phénomène n’est pas une surprise et avait déjà été décrit avec d’autres méthodes d’investigation, mais celles-ci sont très peu utilisées car elles sont difficiles à mettre en œuvre et ne fonctionnent qu’en tout début de maladie. L’électroencéphalographie, au contraire, est très peu invasive, très peu couteuse, et peut s’utiliser à différents moments de la maladie. En outre, le profil d’ondes cérébrales atypique révélé par électroencéphalographie pourrait s’avérer spécifique de la maladie », explique Caroline Rouaux, chercheuse Inserm et dernière autrice de l’étude.
En effet, l’analyse de l’enregistrement de l’activité électrique du cerveau par électroencéphalographie permet de mettre en évidence divers types d’ondes cérébrales d’amplitudes et de fréquences différentes. L’une de ces ondes appelée « thêta » reflète l’activité des neurones excitateurs qui transmettent des messages stimulant les neurones, tandis qu’une autre onde appelée « gamma », reflète celle des neurones inhibiteurs qui bloquent la transmission des messages nerveux.

L’étude révèle que chez les humains et animaux atteints de SLA, l’interaction entre ces deux types d’ondes est atypique, révélant un déséquilibre entre les activités excitatrices et inhibitrices. Non seulement ce déséquilibre a été retrouvé chez tous les sujets testés, mais les scientifiques ont aussi montré que plus les symptômes de la maladie progressent, plus ce déséquilibre est important. En outre, ce profil d’ondes atypique a été détecté chez l’animal avant même l’apparition des premiers symptômes moteurs.

Si ces premiers résultats se confirmaient, l’électroencéphalographie pourrait dans le futur servir d’outil pronostic pour les patients déjà diagnostiqués afin d’évaluer par exemple la réponse à un traitement médicamenteux, voire même d’outil diagnostic en cas de symptomatologie évocatrice de la maladie.
Dans une seconde partie de ce travail, les chercheurs ont pu étudier chez les patients et les souris les mécanismes à l’origine de l’hyperexcitabilité observée. Tout d’abord, ils ont mesuré les taux des différents neuromodulateurs produits par les neurones pour communiquer entre eux, et ont constaté un déficit en l’un d’entre eux : la noradrénaline était présente en plus faible quantité dans les cerveaux des patients et souris atteints de SLA et par rapport à des cerveaux sains.
Pour vérifier le rôle de la noradrénaline, ils ont bloqué la production de ce neuromodulateur chez des animaux sains, et ont montré que cela provoque une hyperexcitabilité corticale, comme celle observée dans la maladie. Et à l’inverse, en administrant des molécules stimulant l’action de la noradrénaline dans un modèle de souris atteintes de SLA, les scientifiques ont réduit l’hyperexcitabilité et restauré une activité cérébrale équivalente à celle de souris saines.
« Cette découverte pourrait marquer l’ouverture d’une nouvelle piste thérapeutique dans la SLA sous réserve que l’hyperexcitabilité corticale soit bien associée à la progression de la maladie. En effet, à ce jour, nous observons dans notre étude une association entre les deux mais aucun lien de cause à effet n’est encore établi. C’est ce que nous allons vérifier dans les prochains mois. », conclut Caroline Rouaux.
 
1 L’électroencéphalographie est couramment utilisée à des fins de recherche en neurologie mais aussi en pratique clinique. L’examen renseigne sur l’activité cérébrale en cas de troubles du sommeil, après un accident vasculaire cérébral, ou encore en cas de coma. Il permet également de diagnostiquer une encéphalite, une épilepsie ou encore de confirmer une mort cérébrale.

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Rate

La rate1 est un organe profond, situé dans l'hypocondre gauche en regard de la 10e côte (côte splénique), accolé à la face latérale de l'estomac, la grande courbure. Elle est donc en position thoraco-abdominale. Elle joue un rôle dans l'immunité et dans le renouvellement des cellules sanguines.
Malgré sa topographie anatomique dans la cavité abdominale, recouverte de péritoine viscéral, la rate ne fait nullement partie de l'appareil digestif : elle n'a ni fonction endocrine, ni exocrine, uniquement des fonctions hématologiques et immunitaires.
Morphologie[modifier | modifier le code]   

Position de la rate (spleen en anglais) en vue antérieure (vue de face).    De couleur rouge ou pourpre foncé, la rate mesure chez l'être humain en moyenne 12 × 7 × 4 cm pour une masse moyenne de 200 g, c'est l'organe lymphoïde le plus volumineux.
* La rate comprend classiquement trois faces et une base :        •    la face médiale ou face gastrique se trouvant en regard de l'estomac. C'est sur celle-ci qu'est creusé le hile de la rate, région d'où entrent et sortent les vaisseaux ;
* la face latérale ou diaphragmatique, en regard du diaphragme;
* la face postérieure ou rénale en rapport avec le rein gauche ;
    •    la base ou face colique, petite et inconstante selon la position de l'angle colique gauche avec lequel elle est en rapport.    Le bord antérieur est crénelé dû à sa proximité avec les dernières côtes gauches, c'est celui-ci que l'on perçoit à la palpation lors d'une splénomégalie.
La rate est capable de se contracter ou de se dilater en fonction des besoins de l'organisme, la splénocontraction entraînant un retour de sang dans la circulation générale.

Constitution  La rate est entourée d'une capsule conjonctive très souple, riche en réticuline et en élastine, envoyant des cloisons conjonctives dans le parenchyme splénique. Ces cloisons partagent la rate en lobules spléniques qui sont les unités fonctionnelles de la rate.
* Elle est constituée de deux sortes de tissus :        •    la pulpe rouge ; composée de sinusoïdes veineux qui contiennent beaucoup d'érythrocytes
    •    la pulpe blanche correspondant à des follicules lymphoïdes, intervenant dans l'immunité. La rate est en effet le plus volumineux des organes lymphoïdes périphériques.    Vascularisation et innervation[modifier | modifier le code]
La vascularisation artérielle de la rate se fait principalement par l'artère splénique (artère liénale). Celle-ci étant l'une des 3 branches du tronc cœliaque qui naît de l'aorte au niveau de la 12e vertèbre thoracique. Après un trajet très sinueux sur le bord supérieur du pancréas, elle pénètre dans le parenchyme par le hile en se divisant en deux branches supérieure et inférieure ; ceci explique l'existence de la splénectomie partielle. Ensuite ces branches se divisent en artères trabéculaires qui cheminent dans les travées conjonctives. Elles-mêmes donnent les artères centrales en sortant de la travée, qui s'entourent d'un manchon de pulpe blanche (surtout lymphocytes T). L'artère centrale se poursuit et sort de la pulpe blanche pour donner des plus petites branches : les « artères pénicillées ». Celles-ci se finissent par des capillaires avec des sortes de bouchons qui entourent leur terminaison : ce sont les capillaires à housse. Ces capillaires terminaux sont obturés et il va y avoir des passages entre les cellules endothéliales terminales, et le sang va sortir des vaisseaux et traverser le parenchyme splénique pour rejoindre les sinus veineux. On a donc une circulation fermée et une circulation ouverte.
La vascularisation veineuse se fait quant à elle par la veine splénique (veine liénale), qui rentre dans la constitution du tronc porte avec les veines mésentériques supérieure et inférieure.
Les vaisseaux lymphatiques sont situés près des vaisseaux sanguins. Seuls des vaisseaux lymphatiques efférents existent à la rate.
Des canaux lymphatiques extérieurs relient la rate à l'estomac (épiploon gastro-splénique), au pancréas (épiploon pancréas-splénique). Ces canaux jouent peut-être un rôle dans l'équilibre sodium / potassium du corps.[réf. nécessaire]
Les nerfs suivent les vaisseaux et principalement les artères. Ils expliqueraient partiellement les points de côté (par ischémie de la rate) et les coupures de souffle lors de chocs dans l'hypochondre gauche. Lors d'un traumatisme de la rate, on peut observer parfois une douleur projetée dans l'épaule gauche due à l'afférence sensitive commune au niveau de la moelle épinière.

Variations anatomiques[modifier | modifier le code]
Les rates surnuméraires, dites accessoires, sont fréquentes, retrouvées dans plus de 10 % des cas des scanners abdominaux2. Elles ne causent habituellement pas de problème mais des cas de torsion, se manifestant par une douleur abdominale aiguë, ont été décrits3. Dans ce cas, on retrouve une rate principale et des secondaires.
On peut également avoir des polysplénies, on retrouve alors plusieurs rate de taille équivalente, sans une dominante. Dans ce cas, on a souvent d'autres malformations : situs invertus, mauvaise disposition des vaisseaux abdominaux…
La rate, au lieu d'être lisse, peut être polylobée. Rarement elle peut être ectopique, voire, fusionnée avec une gonade4.

Rôle[modifier | modifier le code]
* La rate a trois rôles essentiels :        •    rôle dans l'immunité, notamment l'immunité cellulaire, elle fait ainsi partie des organes lymphoïdes secondaires. Elle intervient tout particulièrement dans le contrôle des infections à bactéries encapsulées, en particulier les pneumocoques et les méningocoques ;
* rôle dans la régulation de la formation et de la destruction des éléments figurés du sang : on dit que la rate est le « cimetière des globules rouges ». La rate est le lieu de l'hématopoïèse durant la vie fœtale (3 à 7 mois), de concert avec le foie (1er au 9e mois), puis petit à petit remplacé par la moelle osseuse (à partir du 4e mois), qui devient l'organe hématopoïetique exclusif après la naissance. En cas d'atteinte de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse, on peut observer une reprise de l'hématopoïèse splénique ;
* rôle dans le stockage des globules rouges, des lymphocytes et d'autres éléments figurés du sang. Chez l'homme, jusqu'à 30 % des globules rouges sont séquestrés dans la rate et libérés en cas d'hypovolémie et d'hypoxie à la suite d'une stimulation de la splénocontraction par le système nerveux sympathique. Elle stocke aussi jusqu'à 25 % des plaquettes sanguines. En outre, un grand pourcentage de lymphocytes est stocké dans la rate à tout moment5.    Atteintes spléniques[modifier | modifier le code]        •    Absence de rate : asplénie congénitale. Très rare, elle expose à des infections sévères.
* Polysplénie : présence de plusieurs rates ; beaucoup plus fréquente en sachant que les rates surnuméraires sont en général de toute petite taille. Elles pourront en revanche se développer en cas d'ablation de la rate.
* Splénomégalie : augmentation du volume de la rate. Les causes des splénomégalies sont très nombreuses : infectieuses, hématologiques et tumorales, maladies de surcharge.
*
    •    Traumatismes de la rate. La rate est un organe fragile et très vascularisé. De ce fait les traumatismes de la rate sont très fréquents, notamment lors de traumatismes basithoraciques gauches. Ils exposent à une hémorragie qui peut être très sévère en cas de rupture de la capsule splénique : ceci peut aboutir à la formation d'un hémopéritoine avec choc hémorragique secondaire. Si la capsule est respectée, l'hémorragie sera moins abondante et se formera un hématome sous-capsulaire. La rupture de la rate après un effort violent est une complication rare mais classique de la mononucléose infectieuse.    Splénectomie[modifier | modifier le code]
Article détaillé : splénectomie.
* La rate n'est pas indispensable à la vie. Pour cette raison la splénectomie, ou ablation de la rate, peut être indiquée dans différentes situations :        •    en cas de traumatisme, pour prévenir une rupture de la rate ;
* en cas de tumeur ou d'abcès de la rate ;
* en cas d'hypersplénisme sévère ;
* dans le cadre du traitement de maladies auto-immunes comme le purpura thrombopénique idiopathique ou l'anémie hémolytique auto-immune ; c'est en effet dans la rate que sont détruites les plaquettes ou les globules rouges sensibilisés par les auto-anticorps ;
* dans le cadre du traitement d'anémies hémolytiques congénitales comme les thalassémies ou la sphérocytose héréditaire.    En dehors des éventuelles complications opératoires, les principales complications de la splénectomie sont infectieuses, en raison de l'asplénie induite, avec un risque d'infections bactériennes très sévères. Les germes en cause sont les pneumocoques, les méningocoques et l'Haemophilus influenzae. La splénectomie entraîne aussi un risque supérieur d'infection par les parasites intra-érythrocytaires (Plasmodium).

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