Produire de nouveaux neurones en toutes circonstances : un défi à portée de souris…
02 avril 2013

CP radiation vieillissement, 2 avril 2013 (122,6 ko) 

Améliorer la production de neurones chez les personnes âgées présentant un déclin cognitif est un défi majeur face à une société vieillissante et l’émergence de pathologies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs de l’Inserm et du CEA viennent de montrer que le blocage pharmacologique de la molécule TGFβ améliore la production de nouveaux neurones dans un modèle de souris. Ces résultats encouragent le développement de thérapies ciblées qui permettraient d’améliorer la production de neurones pour pallier le déclin cognitif chez les personnes âgées et de limiter les lésions cérébrales causées par la radiothérapie.
Ces travaux sont publiés dans la revue EMBO Molecular Medicine.

De nouveaux neurones se forment régulièrement dans le cerveau adulte afin de garantir le maintien de l’ensemble de nos capacités cognitives. Cette neurogenèse peut être altérée dans différentes situations et en particulier :
- au cours du vieillissement,
- après traitement d’une tumeur cérébrale par radiothérapie. (L’irradiation de certaines zones du cerveau est effectivement un traitement adjuvant central pour les tumeurs cérébrales adultes et pédiatriques).

D’après certaines études, la diminution de notre capital « neurones » contribuerait à un déclin cognitif irréversible. Chez la souris par exemple, les chercheurs ont rapporté que l’exposition du cerveau à radiations de l’ordre de 15 Gy (1) est accompagnée d’une perturbation de la mémoire olfactive et d’une diminution de la neurogenèse. ll en est de même au cours du vieillissement où une diminution de la neurogenèse serait associée à une perte de certaines facultés cognitives. Chez les patients subissant une radiothérapie consécutive à l’élimination d’une tumeur cérébrale, on observe les mêmes phénomènes.

Les chercheurs étudient comment préserver ce « capital neurones ». Pour cela, ils ont tenté de savoir quels étaient les acteurs responsables de l’altération de la neurogenèse.
Contrairement à ce que l’on aurait pu croire, leurs premières observations montrent que ni les fortes doses d’irradiation, ni le vieillissement, ne font disparaître complètement les cellules souches neurales capables de reformer des neurones (à l’origine donc de la neurogenèse). Celles qui survivent restent localisées dans une petite zone particulière du cerveau (la zone sous-ventriculaire).Toutefois, elles semblent ne pas pouvoir fonctionner correctement.

Des expériences complémentaires ont permis de constater que dans les deux situations, irradiation et vieillissement, des niveaux élevés de la cytokine (2) TGFβ, provoquent la dormance des cellules souches, augmentent leur susceptibilité à l’apoptose et diminuent le nombre de nouveaux neurones.
« Notre étude conclut que, bien que la neurogenèse diminue pendant le vieillissement et après une irradiation à forte dose, beaucoup de cellules souches ont survécu pendant plusieurs mois en conservant leurs caractéristiques « souche » explique Marc-André Mouthon, l’un des principaux auteurs, avec Jose Pineda et François Boussin.
La seconde partie de ce travail a permis de montrer que le blocage pharmacologique de TGFβ restaure la production de nouveaux neurones chez des souris irradiées ou âgées.
Pour les chercheurs, ces résultats encouragent le développement de thérapies ciblées pour bloquer le TGFβ afin de limiter les lésions cérébrales causées par la radiothérapie ou améliorer la production de neurones chez les personnes âgées présentant un déclin cognitif.

Notes :
(1) La dose reçue par la matière vivante en radiothérapie se mesure en gray (Gy) : 1Gy correspond à un transfert d’énergie de 1 joule à 1 kilogramme de matière.
(2) Molécule synthétisée par les cellules du système immunitaire, essentielle à la communication des cellules.

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L’évolution de notre cerveau décryptée !
 
Comment les différentes régions de notre cerveau ont-elles évoluées au cours du temps ? Pour la première fois, une étude conduite par Michel Thiebaut de Schotten à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, montre que les aires du cerveau les plus variables anatomiquement sont celles qui se sont développées le plus récemment dans l’évolution. Inversement, plus les structures du cerveau sont anciennes, plus elles sont stables. Ainsi l’évolution de notre cerveau fonctionne comme les strates géologiques qui se figent avec le temps. Cette étude a été publiée le 13 octobre 2017 dans la revue Cerebral Cortex.

Grâce à l’imagerie cérébrale, des chercheurs de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, du Friedman Brain Institute à New-York et du King’s College à Londres, ont exploré la variabilité, intra-espèce et inter-espèces, des cerveaux humains et simiens. Cette variabilité correspond aux différences de structure observables d’un cerveau à un autre.

Ils ont montré que certaines zones du cerveau sont plus variables que d’autres, c’est-à-dire qu’elles présentent des différences de structure entre les individus. Cette distribution des régions très variables est très comparable entre le singe et l’homme, même si elles sont moins visibles chez le singe, son cerveau étant plus petit.

Afin de comprendre comment ces régions variables sont distribuées dans le cerveau, les chercheurs ont comparé les cartes de variabilité établies avec des cartes estimées de l’expansion des régions cérébrales sur l’arbre de l’évolution, développées à la Washington & St Louis University par David Van Essen.

Les scientifiques montrent ainsi, pour la première fois, que les aires les plus variables anatomiquement sont les mêmes aires qui se sont développées le plus tardivement sur l’arbre de l’évolution, alors que les aires les plus stables sont aussi les plus anciennes d’un point de vue évolutif. L’évolution du cerveau pourrait être schématisée comme la sédimentation en géologie ou comme la croissance d’un arbre. Le centre du tronc, la partie la plus ancienne de l’arbre, est très dure et immuable, puis les couches s’ajoutent jusqu’à l’écorce qui, elle, est friable et facile à changer.

Les régions identifiées comme très variables semblent correspondre aux fonctions cognitives supérieures, comme la conscience, le langage, la créativité.... Chez l’homme, la variabilité est très présente au niveau des aires du langage, plutôt dans l’hémisphère gauche, alors que chez le singe, la variabilité est localisée dans les aires de l’orientation dans l’espace, plutôt dans l’hémisphère droit.
Les chercheurs ont également montré que le degré de variabilité est plus élevé chez l’homme que chez le singe au niveau de certaines régions spécifiques. Ces résultats renforcent le concept d’une spécialisation des hémisphères plus importante dans le cerveau humain, qui pourrait être une des raisons de la divergence entre les humains et les autres primates. La variabilité du cerveau pourrait ainsi constituer une dimension supplémentaire dans l’étude des mécanismes de l’évolution.
 

 

En savoir plus
* Structural Variability Across the Primate Brain: A Cross-Species Comparison.
Paula L. Croxson, Stephanie J. Forkel, Leonardo Cerliani, Michel Thiebaut de Schotten
Cerebral Cortex, https://doi.org/10.1093/cercor/bhx244. Published:13 October 2017
 



 Contact chercheur
* Michel Thiebaut de Schotten 

BCBlab
Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière – ICM
CNRS UMR 7225, Inserm UMRS 1127, Université P. et M. Curie
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière
47, boulevard de l'Hôpital 
75013 Paris


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Construire la carte d’identité de toutes les cellules

Le lancement du projet Cell Atlas* par la Fondation Zuckerberg vient de révéler au grand public la possibilité de séquencer le génome d'une cellule individuelle, et d’y détecter les gènes qui y sont activés ou désactivés, pour ainsi établir le type de la cellule et son état. Ceci implique le développement de nouvelles technologies. L’équipe de Pascal Barbry, à l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire de Sophia Antipolis, a élaboré une approche simple et d’un coût réduit pour identifier les ARN messagers d’une seule cellule, susceptible d’être utilisée par de nombreux laboratoires de biologie. Cette étude a été publiée le 9 décembre 2016 dans la revue Nucleic Acids Research.

Depuis les travaux précurseurs de Leeuwenhoeck, Schwann et Virchow, la cellule apparait comme l'élément constitutif de tout organisme vivant. Chaque cellule est issue par biogénèse d'une autre cellule mère, avec laquelle elle partage certains traits, et en diffère par d’autres. Son profil d’expression génique peut constituer une carte d’identité extrêmement précise, qui révèle des informations sur son destin, traçant sa bifurcation vers de nouveaux états normaux (différenciation de cellules souches, développement, etc…) ou pathologiques (cellules souches cancéreuses, …). La mesure individuelle des profils d’expression génique de toutes les cellules présentes dans un échantillon reste cependant un vrai défi méthodologique. Il s’agit de mesurer l’expression du plus grand nombre possible de gènes sur le plus grand nombre possible de cellules, afin d’affiner les mesures effectuées jusqu’à présent par des technologies classiques, avec lesquelles des populations «moyennes» de cellules apparemment identiques sont analysées et comparées. De nouvelles méthodes de mesure quantitative des acides nucléiques fonctionnent désormais à partir de quelques picogrammes (i.e. un millionième de millionième de gramme) d'ADN ou d'ARN, ce qui correspond aux quantités contenues dans une seule cellule eucaryote. Ces améliorations ont été portées par l’émergence de nouveaux outils de séquençage et d'analyse quantitative des acides nucléiques, très performants, et par l’arrivée à maturité de technologies micro-fluidiques qui permettent d’améliorer les rendements des différents protocoles.
L’équipe « Physiologie Génomique des Eucaryotes » de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire de Sophia Antipolis et la plateforme UCA GenomiX, dirigées par Pascal Barbry, ont élaboré un protocole expérimental simplifié qui est utilisable sur différentes plateformes d’isolement de cellules. Sa compatibilité avec la plupart des séquenceurs moyen-débit (Illumina, Life Technologies, etc), désormais fréquemment disponibles dans tous les laboratoires de biologie, permet d’ouvrir ces approches d’analyse massive de l’expression génique sur cellule unique à de nombreux laboratoires. L’amélioration principale apportée par l’équipe de Sophia Antipolis porte sur le contrôle des biais expérimentaux liés au très grand nombre de cycles d’amplification par PCR, requis du fait de l’utilisation de très faibles quantités de matériel. Le marquage des molécules d'acides nucléiques avant cette étape d’amplification permet à présent de s'affranchir des biais d'amplification.
On peut maintenant anticiper que le développement de nombreuses approches sur cellule unique va permettre d’accéder à des informations très fines sur l’expression génique de chaque cellule. Elles fourniront une nouvelle description du vivant qu’il s’agira d’exploiter.
Ce travail a été réalisé dans le cadre d’un projet de développement cofinancé par la Cancéropôle PACA, et l’infrastructure nationale France Génomique, auxquelles UCA GenomiX de l’IPMC est rattachée.
(*) https://czbiohub.org/projects/cell-atlas/
 



En savoir plus
* A cost effective 5’ selective single cell transcriptome profiling approach.
Marie-Jeanne Arguel, Kevin LeBrigand, Agnès Paquet, Sandra Ruiz García, Laure-Emmanuelle Zaragosi, Pascal Barbry, Rainer Waldmann. 2016. 
Nucleic Acids Research, 2016 1–11. doi: 10.1093/nar/gkw1242 
 



 Contact chercheur
* Pascal Barbry
Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
CNRS UMR 7275-Université Côte d’Azur
660 route des lucioles 
F06560 Sophia Antipolis 
Tel: 04 93 95 77 00

Mise en ligne le 12 décembre 2016

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Dans 10 ou 30 secondes ? Un réseau neuronal impliqué dans la mémoire temporelle 
 
L’appariement temporel d’événements conditionne leur lien mnésique, ce qui permet d’agir en conséquence au bon moment. L’équipe de Valérie Doyère à l’Institut des neurosciences de Paris-Saclay, en collaboration avec des chercheurs de la New York University (USA), révèle l’implication d’un réseau neuronal dans la mise en place d’une plasticité synaptique sous-tendant la mémoire de l’intervalle et l’adaptation de l’attente qui en résulte. Cette étude a été publiée le 9 janvier 2017 dans la revue Nature Communications.

Le temps ou l’intervalle entre deux événements est un élément crucial dans notre vie de tous les jours, même si nous n’en sommes pas conscients. Nous le mémorisons en général très rapidement, en particulier s’il implique un événement aversif ou dangereux. Un exemple facile que nous connaissons tous est l’estimation temporelle que nous faisons lorsqu’un éclair apparaît dans le ciel et que nous attendons le coup de tonnerre qui va suivre. De même, dans des situations plus dramatiques, une estimation temporelle est mémorisée en temps de guerre entre la perception de la sirène d’alerte et celle du bruit de moteur des avions à l’attaque. Même s’ils sont stressants ou douloureux, la prédictibilité de tels événements donne la possibilité de mettre en place des comportements adaptés pour en minimiser l’impact négatif ou même les éviter. Le moment attendu de leur arrivée est un élément crucial de cette prédictibilité, car il permet d’agir au bon moment, et non trop tard ou trop tôt. Cet intervalle de temps entre un signal annonciateur et l’événement négatif doit donc être mémorisé pour qu’à l’occasion suivante, on puisse juger du temps en cours et mettre en œuvre le comportement adapté au moment approprié. En fait, l’appariement temporel d’événements conditionne leur lien mnésique et la mémoire permet de suivre le temps qui passe et prédire les événements futurs. Les mécanismes cérébraux qui sous-tendent cette mémoire de la durée ou de l’intervalle et les processus d’attente temporelle restent peu connus et la majorité des études chez l’Homme ne donne pas accès à une analyse à haute résolution temporelle de réseaux neuronaux profonds.
Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés au rôle du réseau neuronal que forment le striatum dorsomédian, structure connue pour son implication dans le jugement temporel, et l’amygdale basolatérale, structure essentielle dans le traitement de l’aspect émotionnel des événements. Ils ont utilisé un protocole de conditionnement Pavlovien aversif chez le rat, dans lequel un son prédit l’arrivée d’un léger choc électrique sur les pattes 30 secondes après le début du son, de telle sorte qu’il se forme un comportement d’attente maximal du choc vers les 30 secondes.
Au travers de l’analyse de la synchronisation des oscillations d’activité neuronale, un changement dynamique au sein de ce réseau a été mis en évidence, avec une synchronisation maximale à l’approche du moment d’arrivée du choc, similaire au comportement d’anticipation. De plus, l’utilisation d’outils pharmacologiques locaux, d’électrophysiologie in vivo et d’imagerie cellulaire a permis de révéler la mise en jeu d’une plasticité synaptique au sein du striatum dorsomédian qui accompagne l’adaptation de l’anticipation à une nouvelle durée (changement de l’intervalle à 10 secondes, au lieu de 30 secondes), sous contrôle de la détection du changement par l’amygdale basolatérale. L’analyse fine des données a mis en évidence l’implication différentielle de ce réseau dans l’adaptation à la nouvelle durée et l’élimination de la durée initiale.
Cette étude, réalisée en collaboration avec des chercheurs de la New York University (NYU, New York, USA), dans le cadre du Laboratoire International Associé ‘EmoTime’ et du Partner University Fund ‘Emotion & Time’, apporte la première démonstration de l’importance de l’interaction entre structures au sein d’un réseau dans le contrôle d’une plasticité synaptique associée à l’adaptation à de nouvelles contraintes temporelles, en particulier en freinant l’élimination des acquis temporels. Le paramètre ‘temps’ étant à la clef de tout apprentissage associatif, cette étude enrichit notre compréhension des mécanismes sous-tendant l’apprentissage et les capacités de flexibilité comportementale lors de changements de l’environnement, capacités sans cesse mises en jeu dans la vie de tous les jours.
 

Figure : Illustration du modèle d’interaction entre l’amygdale et le striatum pour l’adaptation du comportement à de nouvelles règles temporelles d’arrivée d’un stimulus aversif. L’attente d’un stimulus aversif s’accompagne d’une augmentation de la synchronisation des oscillations d’activités neuronales entre le striatum et l’amygdale qui est maximale au moment attendu de son arrivée (30s ou 10s, couleur rouge dans les graphes 3D). L’amygdale contrôle la plasticité synaptique cortico-striatale (représentée par des signes + dans les boutons synaptiques) lors d’un changement du moment d’arrivée d’un stimulus aversif, révélant l’interaction entre ces deux structures dans le processus d’adaptation du comportement à un nouvel intervalle (schéma d’une coupe de cerveau de rat).
© Glenn Dallérac.
 
 

En savoir plus
* Updating temporal expectancy of an aversive event engages striatal plasticity under amygdala control. 
Dallérac G, Graupner M, Knippenberg J, Martinez RC, Tavares TF, Tallot L, El Massioui N, Verschueren A, Höhn S, Bertolus JB, Reyes A, LeDoux JE, Schafe GE, Diaz-Mataix L, Doyère V.
Nat Commun. 2017 Jan 9;8:13920. doi: 10.1038/ncomms13920.
 



 Contact chercheur
* Valérie Doyère
Institut des Neurosciences Paris-Saclay (Neuro-PSI)
CNRS UMR 9197, Université Paris-Sud, Université Paris Saclay
Bâtiment 446
Université Paris-Sud
Rue Claude Bernard
91405 Orsay Cedex                     
01 69 15 49 87

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