Kétamine et dépression : un mécanisme de l’effet antidépresseur dévoilé

05 OCT 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent. Crédits : Adobe Stock

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et médecins de l’AP-HP à l’Institut du Cerveau ont identifié l’un des mécanismes d’action de la kétamine qui permet d’expliquer ses effets antidépresseurs. L’équipe a testé ce traitement innovant, utilisé habituellement comme anesthésique, chez des patients atteints de dépression résistante d’intensité sévère. Grâce à la kétamine, ces derniers présentaient une capacité accrue à dépasser les croyances négatives qu’ils ont sur eux-mêmes et sur le monde – qui constituent un des symptômes de la maladie – lorsque des informations positives leurs étaient présentées. Ces résultats, publiés dans la revue JAMA Psychiatry, ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques dans la prise en charge des troubles de l’humeur résistants aux antidépresseurs.

La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent : on estime que 5 à 15 % de la population française fera un épisode dépressif caractérisé au cours de sa vie. Toutes les tranches d’âge et tous les milieux sociaux sont touchés.

La maladie se caractérise par une tristesse et une perte des sensations hédoniques ne s’améliorant pas lors de l’expérience d’événements positifs. Les patients déprimés développent progressivement des croyances négatives sur eux-mêmes, le monde et le futur, évoluant parfois vers des idées suicidaires. Ces croyances négatives demeurent même lorsque le patient reçoit des informations positives.

Environ un tiers des personnes souffrant de dépression ne répondent pas aux antidépresseurs les plus couramment prescrits, conduisant au diagnostic de dépression résistante au traitement (TRD). Pour ces personnes, la recherche de nouveaux traitements efficaces une priorité.

La kétamine, un anesthésique couramment utilisé, a montré un effet sur la dépression résistante. Alors que les traitements antidépresseurs classiques mettent du temps avant d’agir (en moyenne trois semaines), la kétamine entraine un effet antidépresseur rapide, seulement quelques heures après son administration. Les mécanismes associés à cet effet antidépresseur d’action rapide sont encore méconnus.

Dans le but d’identifier ces mécanismes, le Dr. Hugo Bottemanne et l’équipe de recherche codirigée à l’Institut du Cerveau par le Pr. Philippe Fossati et la Dr Liane Schmidt, chercheuse Inserm, ont coordonné une étude clinique portant sur 26 patients résistants aux antidépresseurs (TRD) et 30 sujets contrôle.

Dans le protocole proposé, les patients et les sujets sains devaient d’abord estimer la probabilité de survenue dans leur vie de 40 évènements « négatifs » (par exemple, avoir un accident de voiture, être atteint d’un cancer, ou perdre son portefeuille).

Après avoir été informés des risques réels de leur survenue dans la population générale, patients et sujets sains étaient à nouveau interrogés pour estimer la probabilité que ces évènements surviennent dans leur vie. L’équipe de recherche s’est intéressée à la mise à jour des croyances face aux informations que les participants avaient reçues. Elle a montré que les sujets sains avaient tendance à mettre davantage à jour leurs croyances initiales après avoir reçu des informations factuelles et positives, ce qui n’était pas le cas dans la population de patients déprimés.

Dans la suite de l’étude, les patients TRD ont reçu trois administrations de kétamine à une posologie subanesthésique (0.5 mg/kg en 40 minutes) en une semaine. Seulement quatre heures après la première administration, la capacité des patients à mettre à jour leurs croyances face à des informations positives était accrue. Ils devenaient moins sensibles aux informations négatives, et retrouvaient une capacité à mettre à jour leurs connaissances comparable à celle des sujets témoins.

Par ailleurs, l’amélioration des symptômes dépressifs après le traitement par kétamine était prédite par ces changements dans la mise à jour des croyances, suggérant qu’il y aurait un lien entre l’amélioration clinique et les modifications de ce mécanisme cognitif. « Autrement dit, plus la capacité de mise à jour des croyances des patients était augmentée, plus l’amélioration des symptômes était importante », expliquent les chercheurs.

En conclusion, dans cette étude, les patients atteints de dépression résistante aux antidépresseurs présentent une diminution significative de leurs symptômes et deviennent plus réceptifs aux expériences « positives » après une semaine de traitement à la kétamine.

Ces travaux mettent pour la première fois en évidence un mécanisme cognitif potentiellement impliqué dans la temporalité d’action précoce de la kétamine. Ils ouvrent la voie vers de nouvelles recherches de thérapies antidépressives modulant les mécanismes de mise à jour des croyances.

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Une stratégie métabolomique multimodale intégrative pour prédire le déclin cognitif chez les personnes âgées

*         PUBLIÉ LE : 21/03/2024 TEMPS DE LECTURE : 2 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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La détection précoce de la maladie d’Alzheimer (AD) est cruciale d’un point de vue clinique et sociétal. Actuellement, l’AD n’est diagnostiquée qu’aux stades avancés, moment où l’intervention n’est généralement pas efficace. La détection précoce pourrait permettre l’utilisation de stratégies préventives pour lutter contre la perte de mémoire, le déclin cognitif et l’altération fonctionnelle.

Une équipe de scientifiques pluridisciplinaire, dirigée par Isabelle Ader chercheuse Inserm, exerçant dans l’équipe Metabolink au sein du laboratoire Restore (Inserm/CNRS/ENVT/Université Toulouse III – Paul Sabatier), a utilisé une stratégie de multi-métabolomique sur des échantillons sanguins de personnes présentant une positivité à l’amyloïde pour différencier ceux qui ont développé un déclin cognitif de ceux qui sont restés mentalement intacts.
Dans cette étude, les scientifiques ont utilisé une stratégie de multi-métabolomique couplée à une approche originale d’intégration des données ce qui leur a permis d’identifier une signature métabolique minimale de 9 métabolites plasmatiques capable de prédire le début du déclin cognitif avant l’apparition de tout signe clinique.
Trois messages clés :
* La multi-métabolomique non ciblée associée à l’intégration de plusieurs ensembles de données a permis d’identifier une signature métabolique dans le plasma, prédictive du déclin cognitif chez les sujets amyloïdes-positifs, plusieurs années avant l’apparition des premiers signes de déclin cognitif.
* Parmi les 392 métabolites identifiés, nous avons trouvé une empreinte métabolique robuste de seulement 9 métabolites (3‑hydroxybutyrate, citrate, succinate, acétone, méthionine, glucose, sérine, sphingomyéline d18:1/C26:0 et triglycéride C48:3) capables de prédire le déclin cognitif.
* En raison de la prévalence élevée de la positivité à l’amyloïde chez les personnes âgées, l’identification de ceux qui auront un déclin cognitif permettra le développement d’interventions médicales personnalisées et opportunes.
Ce travail a été effectué dans le contexte de l’IHU Health Age récemment obtenu à Toulouse et publié le 7 mars 2024 dans The journals of Gerontolgy.
Cette avancée n’aurait pas été possible sans un effort collectif et soutenu d’une équipe pluridisciplinaire incluant des biologistes de Restore, des cliniciens du Gérontopole de Toulouse, de biostatisticien de l’INRAe et de 2 plateformes de métabolomique Toulousaine appartenant au réseau MetaToul (MetaToul lipidomique et MetaToul Axiom), comme le souligne Isabelle Ader.
Contact chercheuse : Isabelle Ader-Perarnau
Crédit photo : Image de atlascompany sur Freepik

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Paris, le 9 octobre 2015

La dynamique inédite du transport d’une molécule dans le noyau d’une cellule

Le mécanisme du transport d’une molécule à l’intérieur du noyau cellulaire, sanctuaire de l’information génétique, a été mis en évidence par une collaboration internationale impliquant des chercheurs de l’Institut de biologie structurale (IBS, CEA/CNRS/Université Joseph Fourier). En combinant des observations in vitro et in vivo, cette équipe a montré que les nucléoporines, protéines flexibles présentes dans les pores de l’enveloppe du noyau, constituent une barrière sélective grâce à des interactions faibles, mais très rapides et très spécifiques, avec des protéines chargées du transport de molécules. Ces résultats sont publiés dans Cell le 8 octobre 2015.
Dans une cellule, le noyau contient l’essentiel de l’ADN, support de la précieuse information génétique. À ce titre, il joue le rôle de centre de contrôle, orchestrant toutes les réactions se déroulant dans la cellule et nécessaires au bon fonctionnement d’un organisme. La double membrane qui délimite le noyau assure également un rôle protecteur de l’ADN. Pourtant, la réalisation des réactions cellulaires exige que certaines molécules puissent être échangées entre le cytoplasme et le nucléoplasme (intérieur du noyau). Ainsi, certaines d’entre elles franchissent de façon très sélective la double membrane qui constitue l’enveloppe du noyau. Elles sont pour cela acheminées par des protéines appelées ‘’transporteurs’’, qui passent par des pores formant des tunnels à travers l’enveloppe nucléaire. Ces tunnels sont tapissés de nucléoporines désordonnées, c’est-à-dire très flexibles car changeant de conformation en permanence. Ces nucléoporines constituent un filtre sélectif pour le transit de molécules grâce à leurs interactions avec les transporteurs. Le mécanisme de ces interactions, à la fois rapides (quelques millisecondes) et très spécifiques, était resté largement incompris jusqu’à présent.
Les auteurs de l’étude ont combiné différentes techniques expérimentales de visualisation (fluorescence, simulation, résonance magnétique nucléaire – RMN – à très hauts champs) pour comprendre ce mécanisme.Ils ont pu ainsi identifier et suivre une multitude
d’interactions faibles, mais très spécifiques, entre les nucléoporines et les transporteurs.
Schéma d’un pore nucléaire et du transit d’une molécule (en bleu) entre le cytoplasme et le noyau. En rouge, les transporteurs, en jaune, les nucléoporines. Ces dernières jouent un rôle de filtre dans le pore de l’enveloppe nucléaire. A droite : les expériences en RMN ont permis d’identifier les zones d’interactions entre les transporteurs et les nucléoporines. En haut, une illustration de
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l’interaction, en bas un zoom dans les spectres RMN montrant l’interaction par acide aminé de la nucléoporine. © Sigrid Milles / CEA
Une approche multi-technique pour reconstituer les mécanismes d’interaction
Les chercheurs ont utilisé la RMN afin d’identifier, à une résolution atomique, les zones et les mécanismes d’interactions des nucléoporines avec les transporteurs. Malgré la très grande flexibilité de ces protéines, ils ont constaté que des zones de quelques acides aminés seulement sont mises en jeu dans ces interactions. Ces dernières sont de très courte durée, et leur grande spécificité est directement liée à une composition en acides aminés spécifique des petites zones d’interactions. Le reste de la nucléoporine ne participe pas ou peu à l’interaction.

L’équipe a ensuite cherché à identifier, par fluorescence, les dynamiques moléculaires d’interaction (repliement, changement de configurations...) entre les nucléoporines et les transporteurs. Ils ont alors eu la surprise de constater que les interactions avaient lieu de façon très rapide, et que la configuration des protéines n’évoluait pratiquement pas à ce moment-là.
Les chercheurs ont donc pu déterminer que les transporteurs et les nucléoporines interagissent très rapidement et superficiellement en des points spécifiques, ce qui permet d’assurer un passage rapide et sélectif à travers l’enveloppe du noyau. Cette efficacité physiologique est basée sur la plasticité des nucléoporines (pouvant adopter différentes configurations) et la multiplicité de leurs sites d’interactions.
Références : "Plasticity of an ultrafast interaction between nucleoporins and nuclear transport receptors", Sigrid Milles et. al., Cell, 8 octobre 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.047
Contact presse
Nicolas Tilly - +33 1.64.50.17.16 / nicolas.tilly@cea.fr

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L'IMAGERIE MÉDICALE

Quelles innovations en imagerie médicale ?

L'innovation autour de l'imagerie médicale a des enjeux importants en permettant le diagnostic précoce de maladies ou la validation des effets des thérapies. Pour y arriver trois axes d'innovations existent : sur les traceurs, sur les techniques d'imagerie médicale et dans le traitement des données (Big Data).

Publié le 3 mars 2017


DU CÔTÉ DES THÉRAPIES
Nouveaux agents d’imagerie
Les agents d’imagerie jouent un rôle majeur en imagerie moléculaire (TEP et TEMP) puisque la précision du diagnostic et du suivi thérapeutique dépendent de leur choix. Tout comme pour un médicament, le développement d’un nouveau radiopharmaceutique demande plusieurs années avant sa commercialisation. Par exemple, des agents ciblant les protéines s’accumulant de manière anormale dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont aujourd’hui en phase avancée de développement.

Des chercheurs ont également conçu des vecteurs nanométriques furtifs pour le ciblage et la délimitation visuelle de tumeurs. Les micelles sont des assemblages sphériques amphiphiles dont le cœur peut servir de réservoir pour un agent thérapeutique ou d’imagerie. Leur surface est conçue pour leurrer le système immunitaire et éviter leur destruction. Ainsi, elles peuvent s’accumuler autour de la masse tumorale via les vaisseaux poreux qui irriguent la tumeur, permettant d’en visualiser la taille et la forme. Ce résultat pourrait trouver son utilité dans la chirurgie assistée par imagerie, rendant possible l’ablation des tumeurs tout en préservant les tissus sains.

DEFINITIONS

AMPHIPHILE : solvant permettant de mélanger dans la même solution des molécules hydrophiles et des molécules hydrophobes pour les faire réagir ensemble.


STRIATUM : structure nerveuse située sous le cortex, impliquée notamment dans le contrôle des mouvements.

ANTIGÈNE : macromolécule naturelle ou synthétique qui, reconnue par des anticorps ou des cellules du système immunitaire, est capable de déclencher une réponse immunitaire.

HERCEPTINE : anticorps monoclonal.

DEFINITION
PHÉNOTYPE : ensemble des caractères observables d’un individu.

Bureaux en open-space à NeuroSpin. © A. Gonin/CEA
De nouveaux agents permettent d’envisager de traiter de manière ciblée les foyers tumoraux et de vérifier, simultanément par imagerie, qu’ils atteignent leur cible. C’est l’approche théranostique qui allie la thérapie au diagnostic. Dans ce cas, le suivi peut se faire par imagerie moléculaire grâce à l’intégration d’un élément traceur tel un isotope radioactif ou une sonde fluorescente.

Évaluation des candidats médicaments
L’utilisation de l’imagerie in vivo, très tôt dans le processus d’évaluation des candidats médicaments, accélère le développement des molécules thérapeutiques. Ces études sont menées chez le petit animal de laboratoire, le rongeur principalement. On peut ainsi vérifier que le candidat médicament atteint sa cible plus efficacement que lorsqu’on ne disposait que d’imagerie post-mortem. Dès les premières phases, la tomographie par émission de positons (TEP) permet de visualiser la distribution du médicament dans le corps entier et d’en suivre la dynamique temporelle.

Nouvelles thérapies
L’imagerie pour la validation des thérapies géniques
Les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à une insuffisance de dopamine (dont le précurseur est la L-Dopa). En 2014, une quinzaine de patients a participé à un essai de thérapie génique : des "gènes correcteurs", qui produisent des enzymes qui permettent la synthèse de la dopamine à partir de L-Dopa, ont été introduits dans les neurones du striatum des patients. Six mois et plus après l’intervention, la TEP a mis en évidence une reprise de la production de dopamine. Si la thérapie génique n’empêche pas la maladie de progresser, elle permet néanmoins de ralentir son évolution et d'atténuer l'incidence des effets secondaires du traitement médicamenteux.

L’immunothérapie
L’immunothérapie utilise des anticorps qui visent à empêcher la prolifération cellulaire. Comme les cellules tumorales sont peu antigéniques, l’immunothérapie des cancers n’est jamais le traitement dominant, mais peut aider à éradiquer les tumeurs. Pour les dépister, les patients passent des TEP dont le radiopharmaceutique est un analogue de l’herceptine. Puis, l’administration de cette molécule sous sa forme thérapeutique, associée à la chimiothérapie, permet une réduction plus importante de la tumeur. Ces traitements, appliqués notamment dans certains cas de cancer du sein, sont suivis par TEP, fournissant des images moléculaires de haute sensibilité et résolution.


DU CÔTÉ DES TECHNOLOGIES
Imagerie microscopique in vivo 11,7 T
Dans le cadre du projet baptisé Iseult, le centre NeuroSpin accueillera, en 2017, un aimant à 11,7 T de 132 tonnes, 5 mètres de diamètre et de long. De par sa qualité d’image unique et son champ magnétique intense, le scanner IRM basé sur cet aimant donnera aux scientifiques la possibilité de visualiser à une résolution inégalée la structure et le fonctionnement du cerveau sain ou malade chez l’Homme et de dévoiler l’organisation du code neural, une première mondiale !


Multimodalité d’imageries
Les techniques d’imagerie réalisées in vivo donnent accès à des informations différentes. Les combiner offre un aperçu plus détaillé et plus précis de l’organe et de son fonctionnement. C’est la stratégie adoptée par les systèmes couplant TEP et imagerie par rayons X. Puisqu’il n’y a qu’un seul lit d’examen, ils permettent facilement la mise en correspondance des différentes images. Dans certains cas, il est même possible d’acquérir les images simultanément ; non seulement la mise en correspondance spatiale est simplifiée mais les phénomènes physio-pathologiques sont explorés en même temps.

Depuis peu, des systèmes multimodaux couplant TEP et IRM ont vu le jour. Le SHFJ est équipé d’un tel système depuis mi-2015, c’est le troisième en France.


Imagerie moléculaire
L'imagerie moléculaire s’appuie sur l’association de différentes techniques ; elle permet de visualiser in vivo le fonctionnement cellulaire et les processus moléculaires (vitaux ou non, intra ou intercellulaires…).

De nouveaux tomographes optiques permettront de suivre en temps réel la distribution de médicaments marqués par fluorescence et guidés par des nanoparticules vers l’organe ciblé. Ils permettront aussi la détection précoce, et de plus en plus précise, de tumeurs cancéreuses, à un stade indécelable via les méthodes classiques, ainsi que le guidage des biopsies et de certains gestes chirurgicaux.

UN RÉSEAU D’IMAGERIE EN NEUROSCIENCES  
Le centre d’acquisition et de traitement d’images pour la maladie d’Alzheimer (CATI) a été créé par les chercheurs de NeuroSpin et plusieurs équipes de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Une cinquantaine d’imageurs IRM et TEP, installée sur le territoire, alimente cette plateforme consacrée aux études de neuro-imagerie. L’objectif est de faire émerger des biomarqueurs spécifiques de démences et de toutes maladies cérébrales. Une quinzaine d’études françaises sont en cours, dont le suivi d’une cohorte de 2 300 patients, ainsi qu’un essai thérapeutique international.

TRAITEMENT DES DONNÉES ET ANALYSE DES IMAGES - BIG DATA
Le monde est entré dans l’ère des big data et la recherche aussi bien que la prise en charge des patients n’échappent pas à l’explosion du volume des données, de leur multiplicité et leur complexité. En imagerie médicale, elles sont souvent multimodales. Par ailleurs, pour mieux expliciter le lien entre profil génétique et phénotype, la recherche recourt désormais à de grandes cohortes.

Ces données d'imagerie, complémentaires de la génétique, comprennent des phénotypes riches issus de l'imagerie IRM (structurale, fonctionnelle ou de diffusion) et des mesures moléculaires à haut débit (génotypage, expression des gènes). L'objectif est d'étudier le rôle de la génétique et celui des perturbations environnementales dans la variabilité des phénotypes, les effets comportementaux ou médicaux. Avec, à plus long terme, la production de biomarqueurs originaux, la proposition et l'étude de nouvelles thérapies. Les méthodes d'intégration de données d'imagerie génétique trouvent des applications en neurosciences, psychiatrie, pour l'étude des maladies neurodégénératives ou encore l’oncologie.

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