Comment le virus Zika induit la microcéphalie congénitale

COMMUNIQUÉ | 11 DÉC. 2017 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


 Une équipe de chercheurs regroupés au sein de ZIKAlliance  découvre un mécanisme spécifique de l’infection
 
Liège–Paris, 11 décembre 2017 – Les études épidémiologiques montrent que le fœtus infecté in utero par le virus Zika encourt un risque de microcéphalie, une malformation congénitale du cerveau irréversible caractérisée par un développement incomplet du cortex cérébral. Cependant le mécanisme de la microcéphalie associée au virus Zika reste méconnu. Pour la première fois, une équipe internationale de chercheurs, réunis au sein du consortium européen  ZIKAlliance   (coordonné   par  l’Inserm),   a  identifié   un  mécanisme   spécifique entraînant cette microcéphalie. Leurs travaux sont publiés cette semaine dans Nature Neuroscience.
Pour comprendre ce mécanisme, l’équipe scientifique menée par le Dr Laurent Nguyen (frs- F.N.R.S., GIGA Neuroscience,  Université de Liège) et le Pr Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, Université Paris Descartes, hôpital Necker-Enfants  Malades, AP-HP) a combiné des analyses de fœtus humains infectés par le virus Zika, de cultures de cellules-souches neuronales humaines et d’embryons de souris. Les résultats montrent  qu’une infection  par le virus Zika des cellules souches neuronales qui  contrôlent  la neurogenèse déclenche le stress du  réticulum endoplasmique (siège de la synthèse de certaines des protéines et des lipides de la cellule) dans les cerveaux embryonnaires, en induisant des signaux en réponse à la conformation incorrecte des protéines.
Lorsqu’il atteint le cerveau, le virus Zika infecte d’une part les cellules-souches neuronales qui vont ainsi générer moins de neurones, et d’autre part, en induisant un stress chronique du réticulum endoplasmique, il favorise l’apoptose, c’est-à-dire la mort précoce de ces cellules neuronales. Ces deux mécanismes cumulés expliquent pourquoi le cortex cérébral des fœtus infectés devient déficitaire en neurones et est donc de taille réduite.

« Ces  découvertes  démontrent une hypothèse  que nous avions émise  à  la  suite  d’une étude fondamentale réalisée au préalable au sein de notre laboratoire, et confirme ainsi l’importance physiologique de la réponse à la conformation incorrecte des protéines  dans le contrôle de la neurogenèse  », explique Laurent Nguyen.

Les chercheurs ont poursuivi leurs études chez la souris en administrant des inhibiteurs de la réponse au repliement incorrect des protéines au sein de cellules souches neuronales, et ils ont constaté que cette opération empêchait le développement de la microcéphalie d’embryons de souris infectés par le virus Zika.
Par ailleurs, les défauts observés sont spécifiques à l’infection par le virus Zika, car d’autres virus neurotropes de la famille des flavivirus (virus du Nil occidental, de la fièvre jaune, …) ne causent pas de microcéphalie.
Pour  le  Pr Marc Lecuit, « ces  résultats  illustrent  combien l’étude des  processus  biologiques fondamentaux est une étape indispensable à la compréhension  des mécanismes des infections, et permettent d’entrevoir des débouchés thérapeutiques. »

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Les cellules souches dépendent du rythme circadien

PUBLIÉ LE : 16/02/2016
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

        ACTUALITÉ SCIENCE
Une équipe Inserm vient de montrer que le rythme circadien intervient dans la biologie des cellules souches mésenchymateuses humaines. Une avancée importante dont l’application clinique reste toutefois lointaine.
De nombreuses fonctions de l’organisme – l’alternance veille/sommeil, mais aussi différents processus métaboliques ou physiologiques – fluctuent spontanément selon un rythme d’environ 24 heures appelé rythme circadien. Cette horloge interne, recalée tous les jours sur le cycle solaire, est essentielle à l’adaptation des organismes à leur milieu. « Des travaux récents suggèrent une influence du rythme circadien sur la biologie de certaines cellules souches » souligne Jérôme Larghero, qui dirige une équipe Inserm* spécialisée à la fois dans l’étude fondamentale et l’utilisation clinique de ces cellules. Toutefois, aucun résultat ne concernait jusqu’ici les cellules souches mésenchymateuses humaines (hMSCs). Présentes dans différents tissus adultes (moelle osseuse, tissu adipeux, etc.) et capables de se différencier en cellules graisseuses, osseuses ou cartilagineuses, les hMSCs sont très étudiées en vue de leur utilisation en thérapie cellulaire.

Des perturbations chimiques ou génétiques
L’équipe a exploré, in vitro, l’influence du rythme circadien sur des hMSCs issues de la moelle osseuse de donneurs sains. Après les avoir synchronisées et vérifié que les gènes impliqués dans le rythme circadien s’expriment bien chez elles, les chercheurs ont perturbé ce rythme et observé l’impact de cette opération sur leurs « performances ». Ils se sont intéressés à leurs capacités de prolifération, de migration et de différentiation en cellules adipeuses ou osseuses, ainsi qu’à leur cycle de division.
L’équipe a utilisé deux méthodes de blocage du cycle. La voie chimique consistait à ajouter au milieu de culture un inhibiteur d’une enzyme clé, la GSK-3β. Cependant la GSK-3β n’intervient pas que dans le rythme circadien. Pour agir de manière plus spécifique, il a fallu bloquer – ou plus exactement fortement diminuer – l’expression de deux gènes constitutifs du rythme circadien : CLOCK et PER2. Pour cela, les chercheurs ont utilisé de petits ARN interférents spécifiques de chaque gène.
Résultat : que ce soit par voie chimique ou génétique, le blocage du rythme circadien inhibe la différenciation des hMSCs en cellules adipeuses. Il a va de même, de manière moins nette, pour la transformation en cellules osseuses. Les capacités de migration sont également amoindries, et le cycle de division altéré. « Nous n’avons pas pu intervenir sur tous les composants connus du rythme circadien, mais il semble d’ores et déjà clair qu’interférer avec ce rythme altère les propriétés fonctionnelles des cellules souches mésenchymateuses » conclut Jérôme Larghero.

Pas encore d’application clinique
Première observation in vitro de ce type d’impact sur des hMSCs natives, ce résultat constitue une indéniable avancée de la connaissance. En revanche, il n’ouvre guère de perspectives cliniques en l’état actuel. « Si nous avions obtenu une augmentation de la prolifération, ou une amélioration de la différentiation, nous aurions pu envisager d’utiliser l’inhibiteur chimique en culture, en vue d’une réimplantation. Ce n’est pas le cas, bien au contraire » regrette le chercheur.
L’équipe étend désormais ses travaux à d’autres types de cellules souches. Elle a en particulier entamé un travail sur les progéniteurs endothéliaux, des cellules circulantes qui participent à la réparation des vaisseaux sanguins lésée, ou la création de nouveaux vaisseaux. Il s’agit alors de vérifier in vitro l’impact du rythme circadien sur la formation des vaisseaux sanguins.

Note
* unité 1160 Inserm/Université Paris Diderot et CIC Biothérapie, hôpital Saint-Louis, Paris

Source
H Boucher et coll., Circadian Clock Genes Modulate Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Differentiation, Migration and Cell Cycle, PLoS One du 7 janvier 2016
DOI:10.1371/journal.pone.0146674

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Le développement précoce du cœur mieux compris

PUBLIÉ LE : 13/10/2022

        ACTUALITÉ SCIENCE
Deux équipes de recherche, française et belge, ont décrit les mécanismes génétiques qui permettent à un amas de cellules indifférenciées de devenir, au cours du développement embryonnaire, un cœur composé de plusieurs types cellulaires. Ces mécanismes sont contrôlés par une protéine nommée Mesp1 qui joue plusieurs rôles et agit de concert avec d’autres partenaires moléculaires.

Suivre le développement précoce du cœur, pas à pas : c’est ce que sont parvenues à accomplir les équipes de Fabienne Lescroart, au Centre de génétique médicale de Marseille, et de Cédric Blanpain, au Laboratoire des cellules souches et du cancer de l’Université libre de Bruxelles en Belgique. Réalisé sur des cellules souches embryonnaires et dans un modèle de souris, ce travail était destiné à mieux comprendre l’orchestration de l’étape fondamentale pour l’organisme, qui conduit un amas de cellules progénitrices indifférenciées à former un cœur constitué de différents types cellulaires.
Les scientifiques ne sont pas partis de rien. De précédents travaux avaient montré qu’un facteur de transcription appelé Mesp1 était indispensable à cette transition qui se produit à un stade du développement nommé « gastrulation », environ 4 à 5 semaines après le début d’une grossesse chez l’humain. Seulement, les chercheurs ne savaient ni où, ni comment Mesp1 agissait sur le génome pour déclencher la différenciation des progéniteurs cardiaques de l’embryon en plusieurs types cellulaires. À grand renfort de techniques de biologie moléculaire de pointe (séquençage d’ARN pour connaître le profil d’expression des gènes dans une cellule à un moment donné, ChIP sequencing pour savoir où Mesp1 se lie sur le génome, ou encore ATAC-seq qui renseigne sur les régions du génome actives), les chercheurs ont exploré les activités et le rôle de Mesp1 au cours du temps.

Un lien avec des malformations congénitales

Ils ont constaté que Mesp1 avait une double fonction. Dans certaines cellules, la protéine se fixe directement sur des régions régulatrices du génome pour déclencher l’expression de gènes spécifiques. Dans d’autres, elle agit comme un « pionnier », défrichant la chromatine (composée d’ADN et de protéines) et libérant ainsi l’accès à des gènes qui étaient enfouis, pour permettre leur accès à d’autres facteurs de transcription impliqués dans le développement cardiaque. En étudiant ces régions décondensées, les chercheurs ont découvert deux partenaires importants de Mesp1 : Zic2 et Zic3. L’absence de l’un peut être partiellement compensée par la présence de l’autre, mais si ces deux facteurs sont manquants, la différenciation des progéniteurs cardiaques n’a pas lieu. « Si certains facteurs restent à identifier, notre étude a déjà permis de construire la base du réseau de régulation génique spatial et temporel qui régit le développement cardiaque », expliqueFabienne Lescroart.
Ce travail a en outre permis de faire le lien avec des malformations cardiaques congénitales humaines associées à des mutations sur les gènes mesp1 ou zic3. « Nos travaux fondamentaux ne permettent pas d’envisager la prévention de ces malformations, mais ils pourraient avoir une autre utilité clinique. En effet, dans le cadre du traitement de certaines maladies cardiaques comme l’infarctus du myocarde, les scientifiques expérimentent des techniques de thérapie cellulaire : leur objectif est de reconstituer des amas de cellules différenciées et fonctionnelles pour restaurer les fonctions cardiaques défaillantes chez les patients. Mieux connaître les mécanismes de différenciation des progéniteurs cardiaques ne peut que contribuer à cette démarche », entrevoit-elle. Et peut-être un jour s’attaquer à la prise en charge de certaines malformations ?

Fabienne Lescroart est responsable de l’équipe Spécification normale et pathologique du mésoderme cardiopharyngé au Centre de génétique médicale de Marseille (unité 1251 Inserm/Aix-Marseille Université).

Source : X Lin et coll. Mesp1 controls the chromatin and enhancer landscapes essential for spatiotemporal patterning of early cardiovascular progenitors. Nat Cell Biol du 11 juillet 2022. DOI : 10.1038/s41556-022–00947‑3

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Maladie de Huntington : restaurer la transmission neuronale à la naissance pourrait prévenir l’apparition de la maladie à l’âge adulte

COMMUNIQUÉ | 22 SEPT. 2022 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Neurones pyramidaux du cortex à 21 jours après la naissance dont l’activité et la morphologie sont similaires chez les souris contrôles et modèles de la maladie de Huntington alors qu’une semaine après la naissance des altérations sont observées. © Barbara Yal Braz (BY Braz)

Si les symptômes de la maladie de Huntington se manifestent généralement entre 30 et 50 ans, des travaux ont montré que la maladie impactait le développement cérébral dès le stade embryonnaire. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes, au sein du Grenoble Institut des Neurosciences, a mis en évidence, chez la souris, un impact de la maladie sur la qualité de la transmission nerveuse dans certains neurones très tôt après la naissance avec des conséquences anatomiques et comportementales. Ces travaux à paraître dans Science montrent aussi l’intérêt d’un traitement précoce avec une molécule favorisant la transmission nerveuse, qui restaure les défauts néonataux observés et retarde l’apparition de la maladie à l’âge adulte. Ils ouvrent ainsi de nouvelles pistes de recherche sur la prise en charge thérapeutique de la maladie de Huntington chez l’humain.

La maladie de Huntington est une maladie génétique rare et héréditaire du système nerveux central qui se manifeste par des troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs qui s’aggravent progressivement. Elle est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée « huntingtine », essentielle au bon fonctionnement des neurones. La maladie se déclenchant tardivement – habituellement entre les âges de 30 et 50 ans, l’impact de la mutation de la huntingtine sur le neurodéveloppement pré- et postnatal a été jusqu’à présent peu étudié.
En 2020, Sandrine Humbert, directrice de recherche Inserm, a codirigé des travaux mettant en évidence des anomalies cérébrales dans des cerveaux d’embryons humains porteurs de la mutation responsable de la maladie de Huntington. Plusieurs fonctions régulées par l’activité neuronale apparaissaient impactées, suggérant une altération de la transmission nerveuse.
Forte de ces observations, l’équipe de Sandrine Humbert au Grenoble Institut des Neurosciences (Inserm/Université Grenoble-Alpes) s’est intéressée à la mise en place des circuits neuronaux et aux comportements cognitifs et sensori-moteurs chez des souriceaux modèles de la maladie de Huntington.
Les chercheuses et chercheurs ont observé différentes altérations chez les souriceaux Huntington : les neurones pyramidaux (voir encadré) de leur cortex cérébral présentaient des défauts morphologiques et de transmission synaptique, associés à des altérations du comportement. Toutefois, après 21 jours de vie, ils retrouvaient une physiologie et une morphologie apparemment similaires à celle des souris saines.
« Ces observations témoignent, dans la maladie de Huntington, de l’altération précoce de la transmission excitatrice des neurones pyramidaux, précise Sandrine Humbert, mais cette déficience temporaire est corrigée pendant le premier mois de vie. »
Pour autant ces compensations ne fonctionneraient qu’un temps puisqu’à partir de 4 à 5 semaines les souris Huntington développent certains signes de la maladie.

À propos des neurones pyramidaux
Ces neurones jouent un rôle majeur dans le contrôle des mouvements volontaires. Ils tiennent leur nom de leur corps triangulaire d’où partent de longues et nombreuses ramifications (appelées « dendrites ») leur donnant une forme rappelant un arbre (d’où l’expression « arbre dendritique ») et qui leur permet de recevoir des signaux excitateurs. À leur base, un long prolongement appelé « axone », permet de transmettre l’information nerveuse à d’autres neurones par son extrémité appelée « synapse ».

Les scientifiques ont ensuite émis l’hypothèse qu’une restauration des défauts transitoires observés au cours de la première semaine de vie pourrait influencer l’apparition de la maladie à l’âge adulte. Pour vérifier cette supposition, ils ont utilisé une molécule thérapeutique de la classe des ampakines, le CX516, connue pour faciliter la transmission nerveuse. Ce traitement néonatal a permis de restaurer l’activité neuronale et les capacités cognitives et sensori-motrices des souriceaux Huntington, et surtout, il les a empêchés de développer les signes caractéristiques de la maladie à l’âge adulte.

« Ces travaux montrent une altération précoce de la transmission nerveuse et de la morphologie des neurones du cortex cérébral dans la maladie de Huntington, associée à des altérations de comportements cognitif et moteur, précise Sandrine Humbert.  Contrecarrer ces déficits temporaires par traitement avec une ampakine au cours de la première semaine postnatale exerce des effets bénéfiques durables chez la souris, puisque les adultes ne développent pas la maladie », ajoute-t-elle.

Si ces résultats obtenus chez l’animal plaident en faveur d’un traitement précoce des personnes portant le gène de la maladie de Huntington pour modifier l’évolution de la maladie à l’âge adulte, ils invitent également à approfondir la compréhension du développement cérébral dans le contexte de cette pathologie. Ils appellent aussi à découvrir les liens entre les anomalies causées par la maladie et les mécanismes compensatoires mis en place par l’organisme avant l’apparition des symptômes.

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