Un lien moléculaire entre glucocorticoïdes et antidépresseurs dévoilé
 
Les effets des glucocorticoïdes et neurotrophines dans les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont complexes. Ceux-ci, tantôt positifs, tantôt négatifs, s’expliqueraient par l’existence d’un mécanisme de détection de coïncidence entre ces deux hormones. L’équipe de Freddy Jeanneteau à l’Institut de génomique fonctionnelle, éclaire ce mécanisme au travers de l’identification chez la souris d’un code de phosphorylation permettant de composer une nouvelle gamme de réponses à ces deux hormones. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des dépressions, est publiée dans la revue PNAS.


Les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont de plus en plus fréquentes et malgré tout difficiles à traiter. Deux hypothèses classiques expliquent, en partie, le risque de développer une dépression majeure en impliquant soit une diminution de facteurs neurotrophiques, soit la perte de sensibilité aux corticoïdes, aussi appelée résistance. Une résistance aux corticoïdes est fréquemment observée dans plusieurs maladies psychiatriques liées au stress et pour lesquelles la promotion de l’activité neurotrophique par des thérapies antidépresseur est avérée. Néanmoins, des stratégies thérapeutiques visant spécifiquement l’un ou l’autre de ces deux phénomènes n’ont pas apporté satisfaction. Pis, des effets contradictoires ont même été observés. C’est parce que les effets neurotrophiques et corticoïdes sont interdépendants qu’ils sont complexes à manipuler.  
L’équipe du Freddy Jeanneteau à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier, en collaboration avec des chercheurs de l’université de New York, fait le lien entre ces deux hypothèses en identifiant un mécanisme moléculaire de détection de coïncidence entre les voies de signalisation indépendantes de ces deux hormones. Ainsi, ce mécanisme compose une gamme nouvelle de réponses physiologiques, distincte de la somme des deux réponses et nécessaire à l’adaptation au stress des neurones du cortex cérébral. Les chercheurs ont employé des stratégies génétiques pour casser la détection de coïncidence entre ces deux hormones au niveau d’un point de convergence moléculaire initialement identifié par criblage protéomique. Ils mettent en lumière l’importance de la phosphorylation du récepteur aux corticoïdes stimulée par l’activité neurotrophique pour distinguer des effets positifs des effets négatifs des corticoïdes qui ne peuvent se justifier ni par la dose, ni par le temps d’exposition, mais par le contexte neurotrophique au moment de la signalisation corticoïde. Ainsi, le remplacement du récepteur aux corticoïdes endogène du cortex cérébral par un récepteur mutant, incapable de composer ce code de phosphorylation au contact des neurotrophines, récapitule, sur des organismes sains, la neuroplascité négative produite par le stress et empêche, sur des organismes stressés, la neuroplasticité positive en réponse à un traitement antidépresseur
Ce mécanisme d’adaptation de la signalisation aux corticoïdes gèrerait l’adaptation de réseaux de neurones permettant une plasticité tantôt positive comme lors d’un apprentissage, tantôt négative en cas de stress chronique. Plus généralement, cette étude propose de nouvelles fonctions pour les facteurs neurotrophiques et les corticoïdes pouvant expliquer le développement de trajectoires pathologiques chroniques et peut-être confronter la résistance aux antidépresseurs.

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L’amphiphysine : chef d’orchestre du positionnement du noyau cellulaire
 
La place du noyau est importante pour l’organisation des cellules et le développement des tissus. Ce positionnement est modifié dans de nombreuses maladies telles que les myopathies centronucléaires. Les équipes de Jocelyn Laporte et Michel Labouesse à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, en collaboration avec celles  d’Edgar Gomes à l’université de Lisbonne et de Vincent Gache à l’Ecole Normale Supérieure de Lyon, identifient un acteur central dans le mécanisme de positionnement du noyau : l’amphiphysine. Cette étude, qui ouvre des perspectives nouvelles pour le traitement de certaines myopathies, est publiée dans la revue Developmental Cell.

La position du noyau au sein de la cellule peut paraître anodine mais c’est en réalité un facteur primordial du bon fonctionnement cellulaire, comme par exemple la répartition optimale et polarisée des noyaux lors de la formation des fibres musculaires multinuclées. Les fibres musculaires contiennent en effet plusieurs centaines de noyaux situés normalement en position périphérique. Ces noyaux se trouvent déplacés dans plusieurs maladies musculaires sévères comme les myopathies centronucléaires qui, comme leur nom l’indique, se caractérisent par une position anormale des noyaux au centre de la fibre musculaire. Les mécanismes qui régulent le bon positionnement des noyaux demeuraient à ce jour peu connus.
Des mutations de BIN1, le gène codant pour l’amphiphysine, sont à l’origine de myopathies centronucléaires. Il n’était pas clair si cette mauvaise position des noyaux était une conséquence primaire ou secondaire de la mutation. Pour aborder cette question, les chercheurs ont travaillé sur un animal modèle, le ver nématode Caenorhabditis elegans, qui présente des caractéristiques similaires de mauvais positionnement du noyau en cas de mutation de l’amphiphysine. Ils ont ainsi mis en évidence que l’amphiphysine permettrait d’établir un lien entre les noyaux et le cytosquelette qui assure le maintien et la bonne organisation de la cellule.
Les chercheurs montrent que l’amphiphysine a une action sur les deux réseaux majeurs du cytosquelette que sont l’actine et les microtubules. D’un côté, elle se lie aux filaments d’actine par le biais de la nesprine, une protéine ancrée dans l’enveloppe nucléaire. De l’autre, elle s’associe à la protéine de liaison aux microtubules, CLIP170. Elle est donc indispensable pour faire le lien entre l’enveloppe nucléaire et les réseaux du cytosquelette. Des défauts primaires de la nesprine conduisent également à une myopathie, la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss. Cette mise en évidence du complexe amphiphysine-nesprine relie donc deux myopathies dans un mécanisme moléculaire commun, suggérant que des approches thérapeutiques similaires pourraient être applicables à ces différentes myopathies.
Par son action sur le cytosquelette, l’amphiphysine a ainsi un rôle primordial dans le positionnement du noyau au sein de la cellule, un mécanisme conservé chez le nématode, la souris et l’homme au fil de l’évolution et qui est altéré dans certaines myopathies. Ces travaux proposent une première explication moléculaire de cette caractéristique pathologique et permettent de mieux comprendre les mécanismes menant à ces maladies. En revanche, le lien entre la position du noyau et la faiblesse musculaire également caractéristique de ces maladies n’est pas encore élucidé.

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Comment le récepteur kappa aux opiacés reconnaît-il son neuropeptide ?

Le récepteur Kappa aux opiacés est impliqué dans les mécanismes de perception de la douleur, la toxicomanie ou le sentiment de bien-être et la dépression. L’équipe d’Alain Milon à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale, en collaboration avec deux équipes américaines, a élucidé par RMN le mode de liaison de ce récepteur membranaire avec son ligand peptidique naturel, la dynorphine. Ces travaux, publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, ouvrent la voie au développement de nouvelles drogues antidouleur ou anti-dépression.

Le récepteur Kappa aux opiacés (KOR) est impliqué dans des processus physiologiques et pathologiques importants, tels que la perception de la douleur, la toxicomanie ou le sentiment de bien-être et la dépression. Ce récepteur membranaire fait partie de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui est la cible d’environ 30% des médicaments et dont le mécanisme d’action a été depuis 30 ans un défi majeur de la biologie cellulaire et structurale. Ainsi les avancées récentes dans la compréhension des structures et des mécanismes d’activation des RCPG ont-ils valu à B. Kobilka et R. Lefkowitz le prix Nobel de Chimie en 2012. Malgré la résolution depuis 2007 d’une centaine de structures tridimensionnelles de RCPG, leurs interactions avec les neuropeptides endogènes demeurent largement méconnues.
En utilisant la Résonance Magnétique Nucléaire, l’équipe d’Alain Milon, en collaboration avec les équipes de R.C. Stevens et K. Wüthrich (prix Nobel de chimie 2002) au Scripps Research Institute (USA) a résolu la structure de la dynorphine liée à son récepteur et levé le voile sur le mécanisme d’activation du récepteur KOR par la dynorphine, le ligand peptidique naturel du récepteur kappa. Des expériences de relaxation de l’azote 15 ont montré que le complexe peptide–récepteur demeure très dynamique, en accord avec les simulations par dynamique moléculaire qui montrent la coexistence de plusieurs complexes peptide–récepteur en équilibre rapide les uns avec les autres.
Ces résultats révèlent un mécanisme d’activation en plusieurs étapes, impliquant la formation d’un premier complexe peptide–récepteur suivi de réarrangements structuraux lors de l’interaction du récepteur avec les protéines G inhibitrices.
Cette étude apporte de nouveaux éléments à la connaissance fine des mécanismes moléculaires mis en jeu lors de l’activation du récepteur KOR, et permet d’entrevoir le développement de drogues antidouleur ou anti-dépression plus spécifiques, c’est-à-dire capables d’apporter le bénéfice thérapeutique désiré en évitant des effets secondaires causés par l’activation de voies de signalisation multiples.

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Les bases neurobiologiques de l’anxiété
19 juin 2012
CP DEVANX 19 juin 2012 (76,6 ko) 

Une journée scientifique intitulée "Neurobiological basis of Anxiety disorders" réunit lundi 18 juin à Paris les scientifiques des 6 organismes partenaires de DEVANX (1), projet européen coordonné par l’Inserm, démarré en 2008. L’occasion de faire un point sur l’état des connaissances acquises sur les bases neurobiologiques de l’anxiété.

© Inserm, Emmanuel Eugène
La connaissance des circuits cérébraux et les molécules-clés impliqués dans les manifestations de l’anxiété a fait de grand progrès depuis quelques années. L’utilisation de modèles animaux a beaucoup contribué à cette compréhension. Chez la souris, il est ainsi possible d’observer les changements comportementaux qui interviennent dans les situations de conflit émotionnel, par exemple comment l’animal va choisir entre l’exploration d’un espace neuf (curiosité) et le repli sur soi (peur). L’étude de l’animal dans une situation de peur apprise a aussi été bien décrite : comment l’animal va apprendre à associer un environnement neutre avec un danger potentiel.
La sérotonine et le GABA sont les 2 principales molécules "messagères" entre les neurones ("neurotransmetteurs") qui sont impliquées dans les états anxieux. Ce sont de fait les cibles communes des médicaments « anxiolytiques ».
Mais le rôle exact de ces molécules, leurs interactions avec l’environnement sont encore à préciser. L’apport de la génétique et les nouvelles données concernant la plasticité du cerveau doivent s’intégrer à la compréhension chaque jour plus fine des mécanismes en jeu. Patricia Gaspar et Laurence Lanfumey, directrices de recherche Inserm - coordinatrices du projet DEVANX - et leurs collègues, ont cherché à aborder l’étude des bases neurobiologique de l’anxiété sous divers angles.

Les aspects pharmacologiques
Les récepteurs GABAb, présents sur les neurones, sont des cibles de nouvelles molécules dont le mode d’action est complètement différent des anxiolytiques classiques (benzodiazépines) qui, quant à eux, agissent sur les récepteurs GABAa. La connaissance de la structure et de la fonction des récepteurs GABAb, ainsi que leurs interactions avec le système sérotoninergique permet de proposer des nouvelles cibles thérapeutiques.
En particulier l’équipe de Benny Bettler, membre du consortium DEVANX localisé en Suisse, a montré que les récepteurs GABAb sont des hétérodimères (assemblage de 2 sous unités différentes de récepteurs) qui possèdent des protéines partenaires pouvant modifier leurs propriétés de couplage. Les propriétés pharmacologiques des récepteurs GABAb varient en fonction de l’organisation des protéines partenaires. D’un point de vue thérapeutique, la modulation positive de ces récepteurs représente une possible stratégie pour le développement de nouveaux anxiolytiques. John Cryan, partenaire du consortium DEVANX en Irlande, a montré que le blocage des récepteurs GABAb induit en effet la diminution d’un comportement dépressif. Dans ce cadre, l’équipe de Laurence Lanfumey à Paris a étudié le lien entre les récepteurs GABAb et le système sérotoninergique.
Sous unités du récepteur GABAB : GABAB1a, GABAB1b et GABAB2

© Gassmann et Bettler, 2012
Ces sous unités sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplées aux protéines G via la sous unité GABAB2. Les sous unités GABAB1a et GABAB1b diffèrent entre elles par la présence de deux domaines terminaux (sushi-domain) sur la sous unitéGABAB1a.

Le rôle de la sérotonine
Chez les personnes souffrant de dépression, d’attaques de panique, d’anxiété, ou de phobies, un traitement permettant d’augmenter le niveau de sérotonine réduit ces pathologies.
Cependant, peu de données étaient disponibles sur la cause initiale de ce manque de sérotonine, déclencheur de ces troubles. C’est pourquoi différents modèles animaux sont nécessaires aux chercheurs pour découvrir et analyser les différentes situations d’un cerveau "pauvre" en sérotonine.
La sérotonine est impliquée dans de nombreux rôles physiologiques : rythmes veille-sommeil, impulsivité, appétit, douleur, comportement sexuel, et anxiété. Son action est médiée par près d’une quinzaine de sous-types de récepteurs différents.
Le système sérotoninergique est en fait multiple : il est présent dans le système nerveux central (dans les noyaux du raphé dans le cerveau) et périphérique (dans les cellules entérochromaffines du tube digestif).
La "spécialisation" de neurones en "neurones à sérotonine" est contrôlée par différents facteurs moléculaires, selon leur localisation, et ne se fait pas aux mêmes moments du développement.
Une des études réalisées par les spécialistes de la génétique au sein du projet DEVANX a consisté à cibler de manière conditionnelle la production de sérotonine à un temps donné, dans une localisation choisie. L’équipe de Dusan Bartsch, partenaire DEVANX localisé à Mannheim, a par exemple produit des modèles de souris génétiquement modifiées qui permettent de diminuer la sérotonine à différents temps de la vie, en créant des modèles dits inductibles (l’extinction d’un gène peut être induite par l’administration d’une drogue). L’équipe de Patricia Gaspar à Paris a caractérisé des mutations dans lesquelles seule une partie des neurones sérotoninergiques est atteinte (mutation d’un facteur de transcription pet1). Chez ces souris, l’équipe a observé que l’anxiété spontanée était diminuée, mais leur conditionnement à la peur accru. Ainsi, le défaut de sérotonine centrale pourrait contribuer à associer plus facilement une réaction de panique avec des situations neutres.

Les autres circuits en jeu : circuits de la peur
Les connexions avec des travaux sur la peur et les derniers enseignements d’un point de vue neurocomportemental permettent de croiser les approches.
Il apparaît de plus en plus que ce sont des circuits neuronaux normaux de réaction à l’environnement qui sont détournés ou amplifiés de manière pathologique dans l’anxiété. Dès lors, il est très important de comprendre et d’analyser le fonctionnement de ces circuits chez les animaux "en situation". A terme, l’objectif consiste à trouver les moyens de "déconditionner" certains circuits cérébraux anormalement ou excessivement activés.

Les nouvelles approches de la physiologie sur l’animal vigile et de pharmacogénétique ont permis des avancées dans ce domaine. Par exemple le laboratoire d’Agnés Gruart à Séville, une des équipes partenaires de DEVANX, a enregistré différents neurones des circuits hippocampiques dans des situations d’apprentissage de la peur et ont observé l’effet de la modification du message médié par le GABAb et la sérotonine. Le laboratoire de Cornelius Gross à l’EMBL de Rome, a montré que l’on pouvait utiliser des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A) exprimés dans différentes régions cérébrales pour abolir transitoirement l’activité des circuits neuronaux très spécifiques. Ceci lui a permis de préciser les circuits hippocampiques et amygdaliens impliqués dans le phénomène de généralisation de la peur.
La recherche dans le domaine de l’anxiété, comme dans de nombreux domaines des Neurosciences, met à profit des approches intégrées, qui nécessitent des expertises multiples. Les études moléculaires doivent à présent impérativement s’intégrer dans le contexte de l’animal entier qui exprime des comportements les plus proches possibles de situations physiologiques, tout en étant rigoureusement contrôlées sur le plan expérimental. Les outils génétiques donnent une puissance inégalée pour rechercher la fonction d’une molécule déterminée ou d’un assemblage moléculaire dans un circuit donné et dans une fenêtre temporelle précise. Ce type d’approche est appelé à se développer dans les années à venir avec des outils qui permettront d’activer ou de rendre silencieux certains circuits neuronaux sélectionnés.
La résolution, pas à pas, de ces processus élémentaires imbriqués, devrait permettre d‘expliquer les mécanismes sous-tendant l’anxiété pathologique.

Note :
(1) DEVANX : “Serotonin and GABA-B receptors in anxiety : From developmental risk factors to treatment”, projet soutenu par la Commission Européenne, démarré en 2008, dont les partenaires sont l’Inserm (coordinateur), University College Cork, Irlande, European Molecular Biology Laboratory, Italie/Allemagne, Central Institute of Mental Health, Mannheim, Allemagne, Universitaet Basel, Suisse, Universidad Pablo de Olavide, Espagne


En savoir plus
DEVANX http://devanx.vitamib.com/
"Serotonin and GABA-B receptors in anxiety: From developmental risk factors to treatment"
Projet soutenu par la Commission Européenne, démarré en 2008 (FP7), dont les partenaires sont :
Inserm (coordinateur), France : http://www.inserm.fr/
University College Cork, Irlande : http://www.ucc.ie/en/
European Molecular Biology Laboratory, Italie/Allemagne : http://www.embl.org/
Central Institute of Mental Health, Mannheim, Allemagne : http://www.zi-mannheim.de/
Universitäet Basel, Suisse : http://www.unibas.ch/
Universidad Pablo de Olavide, Espagne : http://www.upo.es/portal/impe/web/portada
Bibliographie
Berger SM , Weber T, Perreau-Lenz S, Kutscherjawy S, Vogt MA, Maser-Gluth C, Lanfumey L, Gass P, Spanagel R, Bartsch DA (2012)
Functional Tph2 C1473G polymorphism causes an anxiety phenotype via compensatory, developmental changes in the serotonergic system
Neuropsychopharmacology 2012 Apr 11. [Epub ahead of print]
Gassmann M, Bettler B.
Regulation of neuronal GABA(B) receptor functions by subunit composition.
Nat Rev Neurosci. 2012 May 18;13(6):380-94
Markou A, Cryan JF.
Stress, anxiety and depression: toward new treatment strategies.
Neuropharmacology. 2012 Jan;62(1):1-2.
Narboux-Nême N, Sagné C, Diaz S, Martin C, Angenard G, Hamon M, Martres MP, Giros B, Lanfumey L, Gaspar P, Mongeau R (2011)
Severe serotonin depletion, growth and behavioral abnormalities in conditional vesicular monoamine transporter 2 knockout mouse
Neuropsychopharmacology 36:2538-2550.
Contacts chercheurs
Patricia Gaspar
Unité Inserm 839 institut du fer à Moulin
Tél. : 01 45 87 61 11
Laurence Lanfumey-Mongrédien
UMR Inserm 894 Site Pitié Salpêtrière
Tél. : 01 40 77 97 07
Contact presse
Séverine Ciancia
Service de presse de l’Inserm
Tél. : 01 44 23 60 86

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