Dans 10 ou 30 secondes ? Un réseau neuronal impliqué dans la mémoire temporelle 
 
L’appariement temporel d’événements conditionne leur lien mnésique, ce qui permet d’agir en conséquence au bon moment. L’équipe de Valérie Doyère à l’Institut des neurosciences de Paris-Saclay, en collaboration avec des chercheurs de la New York University (USA), révèle l’implication d’un réseau neuronal dans la mise en place d’une plasticité synaptique sous-tendant la mémoire de l’intervalle et l’adaptation de l’attente qui en résulte. Cette étude a été publiée le 9 janvier 2017 dans la revue Nature Communications.

Le temps ou l’intervalle entre deux événements est un élément crucial dans notre vie de tous les jours, même si nous n’en sommes pas conscients. Nous le mémorisons en général très rapidement, en particulier s’il implique un événement aversif ou dangereux. Un exemple facile que nous connaissons tous est l’estimation temporelle que nous faisons lorsqu’un éclair apparaît dans le ciel et que nous attendons le coup de tonnerre qui va suivre. De même, dans des situations plus dramatiques, une estimation temporelle est mémorisée en temps de guerre entre la perception de la sirène d’alerte et celle du bruit de moteur des avions à l’attaque. Même s’ils sont stressants ou douloureux, la prédictibilité de tels événements donne la possibilité de mettre en place des comportements adaptés pour en minimiser l’impact négatif ou même les éviter. Le moment attendu de leur arrivée est un élément crucial de cette prédictibilité, car il permet d’agir au bon moment, et non trop tard ou trop tôt. Cet intervalle de temps entre un signal annonciateur et l’événement négatif doit donc être mémorisé pour qu’à l’occasion suivante, on puisse juger du temps en cours et mettre en œuvre le comportement adapté au moment approprié. En fait, l’appariement temporel d’événements conditionne leur lien mnésique et la mémoire permet de suivre le temps qui passe et prédire les événements futurs. Les mécanismes cérébraux qui sous-tendent cette mémoire de la durée ou de l’intervalle et les processus d’attente temporelle restent peu connus et la majorité des études chez l’Homme ne donne pas accès à une analyse à haute résolution temporelle de réseaux neuronaux profonds.
Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés au rôle du réseau neuronal que forment le striatum dorsomédian, structure connue pour son implication dans le jugement temporel, et l’amygdale basolatérale, structure essentielle dans le traitement de l’aspect émotionnel des événements. Ils ont utilisé un protocole de conditionnement Pavlovien aversif chez le rat, dans lequel un son prédit l’arrivée d’un léger choc électrique sur les pattes 30 secondes après le début du son, de telle sorte qu’il se forme un comportement d’attente maximal du choc vers les 30 secondes.
Au travers de l’analyse de la synchronisation des oscillations d’activité neuronale, un changement dynamique au sein de ce réseau a été mis en évidence, avec une synchronisation maximale à l’approche du moment d’arrivée du choc, similaire au comportement d’anticipation. De plus, l’utilisation d’outils pharmacologiques locaux, d’électrophysiologie in vivo et d’imagerie cellulaire a permis de révéler la mise en jeu d’une plasticité synaptique au sein du striatum dorsomédian qui accompagne l’adaptation de l’anticipation à une nouvelle durée (changement de l’intervalle à 10 secondes, au lieu de 30 secondes), sous contrôle de la détection du changement par l’amygdale basolatérale. L’analyse fine des données a mis en évidence l’implication différentielle de ce réseau dans l’adaptation à la nouvelle durée et l’élimination de la durée initiale.
Cette étude, réalisée en collaboration avec des chercheurs de la New York University (NYU, New York, USA), dans le cadre du Laboratoire International Associé ‘EmoTime’ et du Partner University Fund ‘Emotion & Time’, apporte la première démonstration de l’importance de l’interaction entre structures au sein d’un réseau dans le contrôle d’une plasticité synaptique associée à l’adaptation à de nouvelles contraintes temporelles, en particulier en freinant l’élimination des acquis temporels. Le paramètre ‘temps’ étant à la clef de tout apprentissage associatif, cette étude enrichit notre compréhension des mécanismes sous-tendant l’apprentissage et les capacités de flexibilité comportementale lors de changements de l’environnement, capacités sans cesse mises en jeu dans la vie de tous les jours.
 

Figure : Illustration du modèle d’interaction entre l’amygdale et le striatum pour l’adaptation du comportement à de nouvelles règles temporelles d’arrivée d’un stimulus aversif. L’attente d’un stimulus aversif s’accompagne d’une augmentation de la synchronisation des oscillations d’activités neuronales entre le striatum et l’amygdale qui est maximale au moment attendu de son arrivée (30s ou 10s, couleur rouge dans les graphes 3D). L’amygdale contrôle la plasticité synaptique cortico-striatale (représentée par des signes + dans les boutons synaptiques) lors d’un changement du moment d’arrivée d’un stimulus aversif, révélant l’interaction entre ces deux structures dans le processus d’adaptation du comportement à un nouvel intervalle (schéma d’une coupe de cerveau de rat).
© Glenn Dallérac.
 
 

En savoir plus
* Updating temporal expectancy of an aversive event engages striatal plasticity under amygdala control. 
Dallérac G, Graupner M, Knippenberg J, Martinez RC, Tavares TF, Tallot L, El Massioui N, Verschueren A, Höhn S, Bertolus JB, Reyes A, LeDoux JE, Schafe GE, Diaz-Mataix L, Doyère V.
Nat Commun. 2017 Jan 9;8:13920. doi: 10.1038/ncomms13920.
 



 Contact chercheur
* Valérie Doyère
Institut des Neurosciences Paris-Saclay (Neuro-PSI)
CNRS UMR 9197, Université Paris-Sud, Université Paris Saclay
Bâtiment 446
Université Paris-Sud
Rue Claude Bernard
91405 Orsay Cedex                     
01 69 15 49 87

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Un lien moléculaire entre glucocorticoïdes et antidépresseurs dévoilé
 
Les effets des glucocorticoïdes et neurotrophines dans les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont complexes. Ceux-ci, tantôt positifs, tantôt négatifs, s’expliqueraient par l’existence d’un mécanisme de détection de coïncidence entre ces deux hormones. L’équipe de Freddy Jeanneteau à l’Institut de génomique fonctionnelle, éclaire ce mécanisme au travers de l’identification chez la souris d’un code de phosphorylation permettant de composer une nouvelle gamme de réponses à ces deux hormones. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des dépressions, est publiée dans la revue PNAS.


Les maladies neuropsychiatriques liées au stress sont de plus en plus fréquentes et malgré tout difficiles à traiter. Deux hypothèses classiques expliquent, en partie, le risque de développer une dépression majeure en impliquant soit une diminution de facteurs neurotrophiques, soit la perte de sensibilité aux corticoïdes, aussi appelée résistance. Une résistance aux corticoïdes est fréquemment observée dans plusieurs maladies psychiatriques liées au stress et pour lesquelles la promotion de l’activité neurotrophique par des thérapies antidépresseur est avérée. Néanmoins, des stratégies thérapeutiques visant spécifiquement l’un ou l’autre de ces deux phénomènes n’ont pas apporté satisfaction. Pis, des effets contradictoires ont même été observés. C’est parce que les effets neurotrophiques et corticoïdes sont interdépendants qu’ils sont complexes à manipuler.  
L’équipe du Freddy Jeanneteau à l’Institut de Génomique Fonctionnelle à Montpellier, en collaboration avec des chercheurs de l’université de New York, fait le lien entre ces deux hypothèses en identifiant un mécanisme moléculaire de détection de coïncidence entre les voies de signalisation indépendantes de ces deux hormones. Ainsi, ce mécanisme compose une gamme nouvelle de réponses physiologiques, distincte de la somme des deux réponses et nécessaire à l’adaptation au stress des neurones du cortex cérébral. Les chercheurs ont employé des stratégies génétiques pour casser la détection de coïncidence entre ces deux hormones au niveau d’un point de convergence moléculaire initialement identifié par criblage protéomique. Ils mettent en lumière l’importance de la phosphorylation du récepteur aux corticoïdes stimulée par l’activité neurotrophique pour distinguer des effets positifs des effets négatifs des corticoïdes qui ne peuvent se justifier ni par la dose, ni par le temps d’exposition, mais par le contexte neurotrophique au moment de la signalisation corticoïde. Ainsi, le remplacement du récepteur aux corticoïdes endogène du cortex cérébral par un récepteur mutant, incapable de composer ce code de phosphorylation au contact des neurotrophines, récapitule, sur des organismes sains, la neuroplascité négative produite par le stress et empêche, sur des organismes stressés, la neuroplasticité positive en réponse à un traitement antidépresseur
Ce mécanisme d’adaptation de la signalisation aux corticoïdes gèrerait l’adaptation de réseaux de neurones permettant une plasticité tantôt positive comme lors d’un apprentissage, tantôt négative en cas de stress chronique. Plus généralement, cette étude propose de nouvelles fonctions pour les facteurs neurotrophiques et les corticoïdes pouvant expliquer le développement de trajectoires pathologiques chroniques et peut-être confronter la résistance aux antidépresseurs.

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L’amphiphysine : chef d’orchestre du positionnement du noyau cellulaire
 
La place du noyau est importante pour l’organisation des cellules et le développement des tissus. Ce positionnement est modifié dans de nombreuses maladies telles que les myopathies centronucléaires. Les équipes de Jocelyn Laporte et Michel Labouesse à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, en collaboration avec celles  d’Edgar Gomes à l’université de Lisbonne et de Vincent Gache à l’Ecole Normale Supérieure de Lyon, identifient un acteur central dans le mécanisme de positionnement du noyau : l’amphiphysine. Cette étude, qui ouvre des perspectives nouvelles pour le traitement de certaines myopathies, est publiée dans la revue Developmental Cell.

La position du noyau au sein de la cellule peut paraître anodine mais c’est en réalité un facteur primordial du bon fonctionnement cellulaire, comme par exemple la répartition optimale et polarisée des noyaux lors de la formation des fibres musculaires multinuclées. Les fibres musculaires contiennent en effet plusieurs centaines de noyaux situés normalement en position périphérique. Ces noyaux se trouvent déplacés dans plusieurs maladies musculaires sévères comme les myopathies centronucléaires qui, comme leur nom l’indique, se caractérisent par une position anormale des noyaux au centre de la fibre musculaire. Les mécanismes qui régulent le bon positionnement des noyaux demeuraient à ce jour peu connus.
Des mutations de BIN1, le gène codant pour l’amphiphysine, sont à l’origine de myopathies centronucléaires. Il n’était pas clair si cette mauvaise position des noyaux était une conséquence primaire ou secondaire de la mutation. Pour aborder cette question, les chercheurs ont travaillé sur un animal modèle, le ver nématode Caenorhabditis elegans, qui présente des caractéristiques similaires de mauvais positionnement du noyau en cas de mutation de l’amphiphysine. Ils ont ainsi mis en évidence que l’amphiphysine permettrait d’établir un lien entre les noyaux et le cytosquelette qui assure le maintien et la bonne organisation de la cellule.
Les chercheurs montrent que l’amphiphysine a une action sur les deux réseaux majeurs du cytosquelette que sont l’actine et les microtubules. D’un côté, elle se lie aux filaments d’actine par le biais de la nesprine, une protéine ancrée dans l’enveloppe nucléaire. De l’autre, elle s’associe à la protéine de liaison aux microtubules, CLIP170. Elle est donc indispensable pour faire le lien entre l’enveloppe nucléaire et les réseaux du cytosquelette. Des défauts primaires de la nesprine conduisent également à une myopathie, la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss. Cette mise en évidence du complexe amphiphysine-nesprine relie donc deux myopathies dans un mécanisme moléculaire commun, suggérant que des approches thérapeutiques similaires pourraient être applicables à ces différentes myopathies.
Par son action sur le cytosquelette, l’amphiphysine a ainsi un rôle primordial dans le positionnement du noyau au sein de la cellule, un mécanisme conservé chez le nématode, la souris et l’homme au fil de l’évolution et qui est altéré dans certaines myopathies. Ces travaux proposent une première explication moléculaire de cette caractéristique pathologique et permettent de mieux comprendre les mécanismes menant à ces maladies. En revanche, le lien entre la position du noyau et la faiblesse musculaire également caractéristique de ces maladies n’est pas encore élucidé.

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Comment le récepteur kappa aux opiacés reconnaît-il son neuropeptide ?

Le récepteur Kappa aux opiacés est impliqué dans les mécanismes de perception de la douleur, la toxicomanie ou le sentiment de bien-être et la dépression. L’équipe d’Alain Milon à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale, en collaboration avec deux équipes américaines, a élucidé par RMN le mode de liaison de ce récepteur membranaire avec son ligand peptidique naturel, la dynorphine. Ces travaux, publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, ouvrent la voie au développement de nouvelles drogues antidouleur ou anti-dépression.

Le récepteur Kappa aux opiacés (KOR) est impliqué dans des processus physiologiques et pathologiques importants, tels que la perception de la douleur, la toxicomanie ou le sentiment de bien-être et la dépression. Ce récepteur membranaire fait partie de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui est la cible d’environ 30% des médicaments et dont le mécanisme d’action a été depuis 30 ans un défi majeur de la biologie cellulaire et structurale. Ainsi les avancées récentes dans la compréhension des structures et des mécanismes d’activation des RCPG ont-ils valu à B. Kobilka et R. Lefkowitz le prix Nobel de Chimie en 2012. Malgré la résolution depuis 2007 d’une centaine de structures tridimensionnelles de RCPG, leurs interactions avec les neuropeptides endogènes demeurent largement méconnues.
En utilisant la Résonance Magnétique Nucléaire, l’équipe d’Alain Milon, en collaboration avec les équipes de R.C. Stevens et K. Wüthrich (prix Nobel de chimie 2002) au Scripps Research Institute (USA) a résolu la structure de la dynorphine liée à son récepteur et levé le voile sur le mécanisme d’activation du récepteur KOR par la dynorphine, le ligand peptidique naturel du récepteur kappa. Des expériences de relaxation de l’azote 15 ont montré que le complexe peptide–récepteur demeure très dynamique, en accord avec les simulations par dynamique moléculaire qui montrent la coexistence de plusieurs complexes peptide–récepteur en équilibre rapide les uns avec les autres.
Ces résultats révèlent un mécanisme d’activation en plusieurs étapes, impliquant la formation d’un premier complexe peptide–récepteur suivi de réarrangements structuraux lors de l’interaction du récepteur avec les protéines G inhibitrices.
Cette étude apporte de nouveaux éléments à la connaissance fine des mécanismes moléculaires mis en jeu lors de l’activation du récepteur KOR, et permet d’entrevoir le développement de drogues antidouleur ou anti-dépression plus spécifiques, c’est-à-dire capables d’apporter le bénéfice thérapeutique désiré en évitant des effets secondaires causés par l’activation de voies de signalisation multiples.

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