Décryptage d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau

15 AVR 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Des produits dérivés du microbiote intestinal se retrouvent dans la circulation sanguine et modulent les processus physiologiques de l’hôte, tels que l’immunité, le métabolisme et les fonctions cérébrales. Des scientifiques de l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), de l’Inserm et du CNRS ont découvert dans un modèle animal que des neurones de l’hypothalamus détectent directement les variations de l’activité bactérienne et adaptent l’appétit et la température corporelle en conséquence. Ces résultats montrent l’existence d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau, une découverte qui pourrait être exploitée pour de nouvelles approches thérapeutiques contre les troubles métaboliques, tels que le diabète ou l’obésité. Ces résultats seront publiés dans Science le 15 avril 2022.

Le microbiote intestinal constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal sont dépendants l’un de l’autre, et soulignent l’importance de l’axe intestin-cerveau.

A l’Institut Pasteur, des neurobiologistes de l’unité Perception et mémoire (Institut Pasteur/CNRS)[1], des immunobiologistes de l’unité Microenvironnement et immunité (Institut Pasteur/Inserm), et des microbiologistes de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne (Institut Pasteur/CNRS/Inserm)[2] ont mis en commun leurs expertises pour comprendre comment les bactéries de l’intestin peuvent avoir un effet direct sur l’activité de certains neurones du cerveau.

Les scientifiques se sont intéressés particulièrement au récepteur NOD2 (Nucleotide Oligomerization Domain) qui est présent à l’intérieur des cellules, en particulier des cellules immunitaires. Ce récepteur détecte la présence de muropeptides, des composés des parois bactériennes, qui peuvent être considérés comme les produits dérivés du microbiote intestinal.

Par ailleurs, il était déjà connu que des variants du gène codant pour le récepteur NOD2 sont associés à certaines maladies du système digestif, telles que la maladie de Crohn, mais aussi à certaines maladies neurologiques ou troubles de l’humeur.

Ces données ne permettaient pas encore de conclure à un rapport direct entre le fonctionnement des neurones du cerveau et l’activité bactérienne de l’intestin. C’est ce qu’a mis en lumière dans cette nouvelle étude le consortium de scientifiques.

Grâce à des techniques d’imagerie cérébrale, les scientifiques ont tout d’abord observé, chez la souris, que le récepteur NOD2 est exprimé par des neurones de différentes régions du cerveau, et en particulier dans un centre nommé l’hypothalamus. Ils ont ensuite découvert que ces mêmes neurones voient leur activité électrique réprimée lorsqu’ils rencontrent des muropeptides bactériens issus de l’intestin. Les muropeptides sont libérés par les bactéries lorsqu’elles prolifèrent. « Les muropeptides présents dans l’intestin, le sang et le cerveau sont considérés comme les marqueurs de la prolifération bactérienne », explique Ivo G. Boneca, responsable de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne à l’Institut Pasteur (CNRS/Inserm).

À l’inverse, dans le cas où le récepteur NOD2 est défaillant, ces neurones ne sont plus réprimés par les muropeptides ; le cerveau perd alors le contrôle de la prise alimentaire et de la température corporelle.

En conséquence, les souris prennent du poids et sont plus susceptibles à développer un diabète de type 2, en particulier chez les femelles âgées.

Chose étonnante, les scientifiques ont montré ici que ce sont les neurones qui perçoivent directement les muropeptides bactériens, alors que cette tâche est généralement dévolue aux cellules du système immunitaire. « Il est stupéfiant de découvrir que des fragments bactériens agissent directement sur un centre nerveux aussi stratégique que l’hypothalamus, connu pour gérer des fonctions vitales comme la température corporelle, la reproduction, la faim, ou la soif » commente Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS et responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur.

Ainsi, les neurones semblent détecter l’activité bactérienne (la prolifération et la mort) pour mesurer directement l’impact de la prise alimentaire sur l’écosystème intestinal. « Il est possible qu’une prise alimentaire excessive ou un aliment particulier favorise l’expansion exagérée de certaines bactéries ou de pathogènes, et mette ainsi en danger l’équilibre intestinal », souligne Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et immunité à l’Institut Pasteur (Inserm).

Étant donné l’impact des muropeptides sur les neurones de l’hypothalamus et le métabolisme, on peut s’interroger sur leur rôle dans d’autres fonctions du cerveau, et ainsi comprendre l’association entre certaines maladies du cerveau et les variants génétiques de NOD2. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux projets interdisciplinaires pour les trois équipes de recherche et à terme, à de nouvelles approches thérapeutiques contre les maladies du cerveau, ou les maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité.

 

[1] Unité de recherche portant aussi le nom de « Gènes, synapses et cognition » (Institut Pasteur/CNRS).
A également participé à ces résultats, l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/Sorbonne Université/AP-HP).

[2] Autre nom de l’unité CNRS : « Microbiologie intégrative et moléculaire », autre nom de l’unité Inserm : « Interactions hôte-microbes et pathophysiologie » (Institut Pasteur/CNRS/Inserm).

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La douleur chronique
Qu'est-ce qu'une douleur chronique?

Une douleur chronique est une douleur qui dure depuis plus de six mois sans répondre aux traitements usuels. Contrairement à la douleur aiguë provoquée par une fracture, une brûlure ou une coupure, qui sert à nous indiquer que quelque chose ne va pas, la douleur chronique est inutile. De par sa persistance dans le temps, elle affecte considérablement notre comportement et notre bien-être. Elle devient alors la maladie à traiter, indépendamment de sa cause initiale.
La douleur chronique peut apparaître à tout âge, de la petite enfance à la vieillesse. Elle touche les hommes comme les femmes. La douleur chronique peut être liée à une maladie, à une déficience, à une infection ou encore à une opération. Elle peut aussi apparaître suite à un accident.
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Quelles sont les mesures diagnostiques?

La détermination du type de douleur à traiter nécessite un examen clinique et neurologique. L’imagerie radiologique et l’électroneurophysiologie, soit l'étude de l’activité électrique dans le système nerveux, peuvent aussi faire partie de l’évaluation clinique.
Pour quantifier la douleur, on s'appuie sur des échelles visuelles ou verbales reconnues. La plus utilisée s'appelle l’échelle visuelle analogique (EVA). Pour qualifier la douleur, on soumet le ou la patient-e à un questionnaire.
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Quels sont les traitements envisageables?
Il existe deux façons de traiter la douleur chronique: avec ou sans médicaments. Le choix du traitement dépend de l'analyse de la douleur (son type, ses composantes, son intensité et sa qualité), mais également de l’expérience passée du ou de la patient-e.
*         Avec médicaments: les analgésiques sont des médicaments qui permettent d’atténuer, voire de supprimer, la douleur. On les assortit souvent d’anticonvulsivants, de myorelaxants, d’anxiolytiques, de corticoïdes, d’antispasmodiques ou d’antidépresseurs. En cas d'échec, on réévaluera le traitement, voire même le diagnostic.
*         Sans médicaments: les traitements non médicamenteux regroupent les interventions médicales et paramédicales, mais également les médecines parallèles (acupuncture, massage, chiropractie, ostéopathie, réflexologie, etc.).
Il ne faut pas non plus négliger l’aspect psychologique dans la prise en charge de la douleur chronique. Comme cette maladie comprend une part de subjectivité, la personne qui en souffre se sent souvent seule et incomprise. Parfois, elle a même l'impression que son entourage ou les professionnels de la santé ne la croient pas. Une approche psychologique peut l'aider à améliorer sa qualité de vie.

Lorsque les traitements conventionnels s’avèrent inefficaces, on peut envisager un traitement neurochirurgical en ultime recours. Celui-ci est en général du type réversible (stimulation électrique de certaines structures nerveuses ou administration directe de médicaments). Plus rarement, il peut être irréversible.

Le neurochirurgien discutera avec vous des détails de l’intervention qu’il préconise en relation avec votre état ainsi que des risques et bénéfices associés. N’hésitez pas à lui poser des questions.

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Être exposé à la pollution atmosphérique augmenterait le risque d’avoir de moins bonnes performances cognitives

10 MAR 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | SANTÉ PUBLIQUE

La pollution de l’air est associée en France à des milliers de décès tous les ans. © Unsplash

40 % des cas de démences pourraient être évités ou retardés en agissant sur des facteurs modifiables, facteurs au sein desquels figure la pollution de l’air[1]. Pour aller plus loin et obtenir des données précises sur ce facteur de risque, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Rennes 1 et de l’École des hautes études en santé publique (EHESP) à l’Irset ont voulu identifier l’impact sur les performances cognitives de trois polluants liés au trafic routier (particules fines de diamètre inférieur à 2,5 microns, dioxyde d’azote et carbone suie). Ils ont ainsi comparé les résultats de tests cognitifs d’un large échantillon de personnes selon leur niveau d’exposition à ces différents polluants. Les résultats de l’étude suggèrent un lien entre une exposition à de plus fortes concentrations de polluants et un niveau plus faible des performances cognitives, lien qui diffère selon les polluants. Ils font l’objet d’une publication dans The Lancet Planetary Health.

Les effets nocifs des polluants atmosphériques sur la santé, même à de faibles niveaux d’exposition sont bien documentés. De récentes recherches ont notamment suggéré qu’en plus d’accroître le risque de développer des maladies cardiovasculaires et pulmonaires, la pollution de l’air pourrait accélérer le déclin cognitif, un des symptômes annonciateurs d’une pathologie neurodégénérative comme la maladie d’Alzheimer[2] et d’autres démences.

Depuis quelques années, la pollution de l’air est ainsi reconnue comme un facteur de risque « modifiable » de la démence, c’est-à-dire sur lequel il est possible d’agir via des changements dans la réglementation qui encadre les niveaux de pollution tolérés. Cependant, aucune étude ne s’est jusqu’alors intéressée simultanément à plusieurs types de polluants et à leurs potentiels effets respectifs sur les différents domaines de la cognition.

Des chercheurs de l’Inserm, de l’université de Rennes 1 et de l’École des hautes études en santé publique (EHESP) à l’Irset ont étudié comment le niveau d’exposition aux polluants atmosphériques impacte les performances cognitives. Une étude ayant révélé qu’une baisse des performances cognitives pouvait survenir dès l’âge de 45 ans[3], l’équipe de recherche s’est appuyée sur les données de plus de 61 000 participants de la cohorte épidémiologique Constances, âgés de 45 ans et plus.

Tous ont participé à une série de tests mesurant leurs performances cognitives dans trois grands domaines de la cognition : la mémoire, la fluidité d’expression orale (ou fluence verbale) et la capacité à prendre des décisions (ou fonctions exécutives[4]). Les chercheurs ont établi un score des performances cognitives pour chacun des tests, en tenant compte du sexe, de l’âge et du niveau d’étude de chaque participant.

Pour mesurer l’exposition de chaque participant à la pollution, l’équipe de recherche a utilisé des cartes dites « d’exposition » qui estiment la concentration de polluants à l’adresse du domicile. Ces cartes prennent en compte plusieurs variables comme la densité du trafic routier ou encore la proximité du domicile aux routes. Trois polluants liés au trafic routier ont été considérés dans le cadre de l’étude : les particules fines de diamètre inférieur à 2,5 microns (PM2,5), le dioxyde d’azote (NO2) et le carbone suie.

En croisant les résultats des tests cognitifs avec le niveau d’exposition aux trois polluants atmosphériques, l’étude indique que l’exposition à de plus grandes concentrations de ces polluants serait associée significativement à un plus bas niveau de performances dans les trois domaines cognitifs étudiés.

Pour les participants les plus exposés, les chercheurs ont constaté une différence allant de 1 à près de 5 % du score des performances cognitives par rapport aux participants moins exposés.

« Les capacités les plus impactées sont la fluence verbale et les fonctions exécutives, précise Bénédicte Jacquemin, la chercheuse Inserm qui a dirigé ces travaux. Le dioxyde d’azote et les particules PM2,5 impactent d’avantage la fluence verbale, tandis que le carbone suie a un plus grand impact sur les fonctions exécutives. »

Elle conclut : « La prochaine étape de nos recherches consiste à observer l’évolution dans le temps des fonctions cognitives de ces adultes, afin de voir si l’exposition à la pollution est aussi associée à une baisse du fonctionnement cognitif avec le temps, baisse qui peut refléter les premiers signes de démences, tant de la maladie d’Alzheimer que d’autres formes de démences du sujet âgé. »

[1] Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care:

2020 report of the Lancet Commission. The Lancet 2020; 396: 413–46.

[2] Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. The Lancet 2020

[3] Singh-Manoux A, Kivimaki M, Glymour M M, Elbaz A, Berr C, Ebmeier K P et al. Timing of onset of cognitive decline: results from Whitehall II prospective cohort study, BMJ 2012

[4] Ensemble de processus cognitifs (raisonnement, planification, résolution de problèmes…) qui nous permettent de nous adapter au contexte, aux situations nouvelles.

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Les cellules souches hématopoïétiques se déforment pour se différencier

02 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION


Le réseau demicrotubules (en jaune) d’une CSH (à gauche) s’est « branchée » sur une cellule de la moelle osseuse (à droite). © Manuel Thery/CEA

 
Une équipe conjointe CEA et Inserm, avec le soutien de l’Hôpital Saint-Louis, de l’Université Paris Diderot et de la Fondation Bettencourt Schueller, a pu observer le début de la différenciation de cellules souches en cellules du sang. En s’appuyant sur une « moelle osseuse sur puce », les chercheurs ont mis en contact des cellules souches avec d’autres types de cellules présentes dans la moelle osseuse. Résultat : certaines d’entre elles changent de forme et d’architecture intérieure. Une découverte inattendue qui ouvre des pistes nouvelles pour étudier de nombreuses maladies du sang. Les résultats de cette étude paraissent dans The journal of Cell Biology lundi 1er novembre.

Les cellules souches hématopoiétiques (CSH), présentes dans la moelle osseuse, sont à l’origine de toutes les cellules du sang (macrophages, lymphocytes, neutrophiles, globules rouges, plaquettes, etc.). Le moindre défaut dans ce processus de différenciation peut entrainer des maladies graves (leucémies, déficit immunitaire, lymphopénies, myélodisplasies). Mais ces erreurs sont difficiles à étudier car les CSH opèrent au cœur de la moelle osseuse, un terrain difficile à observer en raison de l’opacité de l’os.
 
Pour y parvenir, les chercheurs du CEA ont mis au point une puce microfluidique transparente avec différents compartiments contenant chacun des types cellulaires présents dans la moelle. Or, en y injectant les CSH via des micro-canaux, les chercheurs ont découvert que celles-ci se déplacent et rendent « visite » aux cellules qui tapissent la structure de l’os.

Puce microfluidique
 
En zoomant sur la structure interne des CSH, les chercheurs constatent que le noyau des CSH non différenciées ou destinées à devenir des lymphocytes (voie lymphoïde) est entouré de façon homogène par les constituants du cytosquelette (microtubules). En revanche, le noyau des CSH destinées à devenir des macrophages ou des cellules dendritiques (voie myéloïde) est comme étranglé et fortement déformé. Les biologistes montrent alors que l’architecture intérieure des cellules dirige la différenciation des CSH (publication précédente).
Lorsque les CSH arrivent au contact des cellules de la moelle osseuse, il se produit un phénomène totalement inattendu : elles s’ancrent et s’allongent en réorganisant totalement leur architecture intérieure.

Pour mieux comprendre ce nouveau mécanisme de « polarisation » des CSH sur les cellules osseuses, les chercheurs ont réalisé une nouvelle puce comprenant un réseau de micropuits, permettant le contact entre une cellule de moelle et une CSH uniques. La polarisation des CSH peut alors être observée sous différents angles.

Cette découverte, ainsi que le développement de « moelles osseuses sur puce » qui l’a permise, ouvrent de toutes nouvelles voies de recherche sur les maladies liées à des dysfonctionnements des cellules souches hématopoïétiques, et en particulier les leucémies.

Les cellules souches leucémiques se polarisent-elles normalement au contact de la moelle ? Si ce n’est pas le cas, quel est l’impact de ce défaut sur la prolifération des cellules cancéreuses ? Les puces permettront d’analyser l’effet de nouveaux composés sur la migration, l’ancrage, la polarisation et la prolifération des cellules souches et des cellules tumorales et ainsi d’identifier de futurs médicaments.

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