Restaurer la vision grâce à une nouvelle interface cerveau-machine : la thérapie sonogénétique

03 AVR 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. © Alexandre Dizeux/Physics for Medicine Paris

Restaurer la vision grâce à une thérapie associant génétique et ultrasons ? Tel est l’objectif poursuivi par une équipe internationale dirigée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud, associant respectivement le laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS) et l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) à Paris en partenariat avec l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle. Dans une nouvelle étude, ils ont apporté la preuve de concept de cette thérapie dite « sonogénétique » chez l’animal. Celle-ci consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Les résultats montrent que, lorsqu’elle est utilisée sur les neurones de rongeurs, la sonogénétique permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. Cette découverte permet d’envisager à plus long terme une application chez les personnes aveugles atteintes d’atrophie du nerf optique. L’étude est publiée dans Nature Nanotechnology.

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Cette technologie avait préalablement été testée en culture et les premiers tests in vivo n’avaient pas permis de prendre conscience de son potentiel thérapeutique lié à sa très haute résolution spatiotemporelle. La modification génétique en question consiste à introduire le code génétique d’un canal ionique mécanosensible dans les cellules. Les neurones qui expriment ce canal peuvent alors être activés à distance par des ultrasons de faible intensité appliqués à la surface du cerveau sans nécessiter de contact (cf. schéma ci-dessous).



Les ondes ultrasonores peuvent en effet accéder à des tissus en profondeur, comme dans le cortex visuel, même depuis la surface de la dure-mère[1] qui entoure le cerveau, et cibler des zones très précises. Ce sont ces ondes qui sont à la base des technologies d’échographie ou d’imagerie du cerveau à haute résolution. Dans le cas présent, elles permettent une activation très sélective, puisque seuls les neurones porteurs du canal mécanosensible et ciblés par le faisceau ultrasonore sont stimulés.

Dans une récente étude, une équipe de chercheurs et chercheuses menée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud a testé l’efficacité de cette thérapie sonogénétique chez l’animal. L’objectif de cette recherche est d’apporter une solution pour redonner la vue aux patients qui ont perdu la connexion entre leurs yeux et leur cerveau au cours de pathologies comme le glaucome, la rétinopathie diabétique, ou les neuropathies optiques héréditaires ou alimentaires.

Leurs résultats indiquent que la stimulation sonogénétique du cortex visuel permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. L’animal apprend un comportement associatif dans lequel il cherche à boire dès qu’il perçoit la lumière. La stimulation ultrasonore de son cortex visuel induit le même réflexe uniquement si les neurones du cortex expriment le canal mécanosensible. Le comportement de l’animal suggère que la stimulation sonogénétique de son cortex a induit la perception lumineuse à l’origine du réflexe comportemental.

L’étude a montré que la thérapie fonctionne sur différents types de neurones, qu’ils soient dans la rétine ou dans le cortex visuel des rongeurs, démontrant ainsi le caractère universel de cette approche.

En convertissant les images de notre environnement sous forme d’une onde ultrasonore codée pour stimuler directement le cortex visuel, et ce à des cadences de plusieurs dizaines d’images à la seconde, la thérapie sonogénétique apparaît comme un réel espoir pour restaurer la vue des patients ayant perdu la fonction du nerf optique.

Plus généralement, cette approche de stimulation sonogénétique offre une technologie innovante pour interroger le fonctionnement du cerveau. À la différence des prothèses ou des stimulateurs neuronaux actuels, son fonctionnement « sans contact » et sélectif d’un type cellulaire représente une innovation majeure par rapport aux dispositifs avec électrodes.

« Cette thérapie sonogénétique pour restaurer, à terme, la vision de personnes aveugles illustre la puissance d’un projet pluridisciplinaire et d’une belle aventure humaine entre un biologiste de la rétine comme Serge Picaud, et moi-même, un physicien des ondes pour la médecine », déclare Mickael Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine de Paris (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS).

« Le développement d’un essai clinique de thérapie sonogénétique demande encore de passer par de nombreuses étapes pour valider son efficacité et sa sécurité. Si les résultats se confirment, cette thérapie pourrait réussir à restaurer la vue des patients de manière stable et en toute sécurité », conclut Serge Picaud, directeur de recherche Inserm et de l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS).

 

[1] Couche la plus externe des méninges protégeant le cerveau

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circulation sanguine

Consulter aussi dans le dictionnaire : circulation
Cet article fait partie du dossier consacré à la nutrition.

Mouvement du sang dans les différents vaisseaux sous l'impulsion de la pompe cardiaque.

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE

Décrite pour la première fois par le médecin anglais William Harvey en 1628, la circulation sanguine fournit aux cellules de l'organisme, par l'intermédiaire du sang, l'oxygène et les substances dont elles ont besoin pour survivre et jouer leur rôle dans le fonctionnement des organes. Pour ce faire, le sang emprunte deux circuits : le premier, appelé circulation pulmonaire, ou petite circulation, lui permet de se réoxygéner au contact des alvéoles pulmonaires ; le second, appelé circulation systémique, ou grande circulation, irrigue les organes en sang réoxygéné. Tous les échanges gazeux entre sang et organes s'effectuent par l'intermédiaire des capillaires, ramifications terminales de très petite taille des vaisseaux sanguins.
La circulation sanguine activée par le cœur permet aux cellules de l'organisme d'assurer leur métabolisme et d'éliminer leurs déchets. La vie dépend de façon cruciale de la constance des contractions du cœur : un arrêt de trois minutes seulement entraîne des lésions irréversibles aboutissant à la mort cérébrale.
Pour les animaux et les plantes, voir circulation [biologie].

1. LA CIRCULATION GÉNÉRALE ET LA CIRCULATION PULMONAIRE

       
Chez l'homme, le sang parcourt un circuit fermé : il est éjecté du ventricule gauche du cœur dans l'aorte et dans ses branches de division, traverse les capillaires, il revient à l'oreillette droite par le système des deux veines caves. Ce circuit forme la grande circulation ou circulation générale (ou circulation systémique), qui pourvoit à l'apport sanguin de tous les tissus, et sur laquelle se greffe en parallèle la circulation propre à chaque organe. Parvenu dans le ventricule droit, le sang est propulsé dans l'artère pulmonaire, franchit les capillaires pulmonaires, où ont lieu les échanges gazeux, et, par les veines pulmonaires, retourne à l'oreillette gauche. C'est la petite circulation ou circulation pulmonaire, qui renouvelle les gaz du sang.
Le sang emprunte don deux circuits :

       


La circulation pulmonaire amène le sang veineux (sang pauvre en oxygène et riche en gaz carbonique) au contact des alvéoles pulmonaires pour le réoxygéner totalement et éliminer son gaz carbonique en excès.
Elle s'effectue par l'artère pulmonaire qui naît du ventricule droit et se subdivise en un grand nombre de branches, se ramifiant elles-mêmes en une multitude de capillaires. Après s'être réoxygéné, le sang regagne le cœur par des veinules, des veines puis de grosses veines pulmonaires (au nombre de quatre), qui débouchent dans l'oreillette gauche. La petite circulation fonctionne à basse pression, la pression maximale ne dépassant pas normalement 25 millimètres de mercure dans l'artère pulmonaire.
→ poumon.

Échanges gazeux
La circulation générale (systémique) amène aux cellules le sang artériel, riche en oxygène et pauvre en gaz carbonique. Elle se fait par l'aorte, qui naît du ventricule gauche et donne elle-même naissance à un grand nombre de branches (artères, artérioles) qui irriguent l'ensemble de l'organisme. Une fois les échanges entre oxygène et gaz carbonique effectués dans les organes à travers les parois des capillaires, le sang regagne le cœur par l'intermédiaire de veinules, de veines puis de veines de gros calibre, qui débouchent, pour la moitié inférieure du corps, dans la veine cave inférieure, pour la moitié supérieure du corps, dans la veine cave supérieure ; les deux veines caves se jettent dans l'oreillette droite. La grande circulation est un système à haute pression, la pression maximale atteignant chez le sujet normal de 100 à 140 millimètres de mercure dans l'aorte et dans ses branches.


À côté de ce schéma de base, il faut mentionner quelques particularités. L'approvisionnement en éléments nutritifs est assuré par la circulation veineuse provenant de l’appareil digestif (absorption lors de la digestion) et du foie (réserve) ; la circulation pulmonaire assure l'approvisionnement en oxygène à partir de l'air des alvéoles pulmonaires (poumon, respiration). L'ensemble sera réparti dans les tissus par les artères de la grande circulation. La circulation pulmonaire assure en même temps l'élimination du gaz carbonique ramené des tissus au cœur par la circulation veineuse. Les autres déchets sont éliminés grâce aux circulations rénale (urine), digestive (bile) et cutanée (sueur).

2. L’APPAREIL CIRCULATOIRE
2.1. LE CŒUR

Le cœur humain est situé en position oblique dans le thorax, entre les deux poumons et en arrière du sternum. D'un poids moyen de 260 g, il est constitué d'une tunique musculaire, le myocarde, qui est l'élément contractile. Le myocarde est formé lui-même de trois couches : l'endocarde, une membrane très mince, continue, qui tapisse l'intérieur de la cavité cardiaque et de ses annexes ; l'épicarde à la périphérie du myocarde ; entre l'endocarde et l'épicarde enfin le myocarde proprement dit, qui constitue la plus grande partie du muscle cardiaque.

2.1.1. CŒUR DROIT ET CŒUR GAUCHE

Anatomiquement et fonctionnellement, on distingue deux parties, que l'on appelle parfois cœur droit et cœur gauche, chaque ensemble contenant deux espaces distincts : les oreillettes (l'adjectif correspondant est auriculaire) dans la partie supérieure et les ventricules dans la partie inférieure. Si la paroi des oreillettes, qui fonctionnent comme des réservoirs, est fine, celle des ventricules, qui servent de pompes à sang, est plus épaisse ; en outre, la paroi du ventricule gauche est environ deux fois plus épaisse que celle du ventricule droit. L'épaisseur du muscle cardiaque, qui varie de 2 à 15 mm, est en rapport avec la pression maximale qui peut être développée dans chaque cavité.

2.1.2. LE DÉBIT CARDIAQUE

C'est le volume de sang expulsé par chaque ventricule au cours de l'unité de temps (→ débit cardiaque). Deux facteurs le déterminent: le volume éjecté au cours de chaque contraction et la fréquence à laquelle le cœur se contracte. Dans les conditions de repos, le débit cardiaque est d'environ 5 l/min chez un adulte moyen, dont la fréquence cardiaque est de l'ordre de 70 contractions par minute. Le débit cardiaque s'adapte aux besoins de l'organisme : il augmente avec la chaleur, l'altitude, les émotions, l'absorption d'aliments ; mais c'est surtout l'exercice physique qui peut l'élever, essentiellement par une augmentation de la fréquence cardiaque.

2.2. LES VAISSEAUX SANGUINS
2.2.1. LES ARTÈRES

Structure d'une artère
Les artères ont une structure en trois tuniques :
— une tunique interne (intima) formée d'un tissu conjonctif  ;
— une tunique moyenne (média), la plus épaisse, qui comporte des fibres musculaires lisses et des fibres élastiques ;
— une couche périphérique (l'adventice), qui comprend un tissu fibreux et les vaisseaux nourriciers de l'artère.
Les fibres élastiques de la tunique moyenne sont en plus grande abondance dans les vaisseaux de gros calibre, alors que les fibres musculaires lisses sont plus importantes dans les petites artères. Les grosses artères sont donc très élastiques et peu contractiles, à l'inverse des petites, qui sont peu élastiques mais très contractiles.

Les artères sont recouvertes à leur face interne d'une mince couche cellulaire, l'endothélium.
2.2.2. LES VEINES

La structure des veines varie avec leur topographie. Certaines sont riches en tissu élastique alors que d'autres sont riches en tissu musculaire. La tunique interne des veines présente par endroits des valvules semi-lunaires qui dirigent le courant veineux.

2.2.3. LES CAPILLAIRES

Les artères se ramifient en artérioles, lesquelles se subdivisent en une infinité de capillaires dont le diamètre est proche de celui d'un globule rouge (→ hématie). C'est à ce niveau que se font les échanges entre le sang et les tissus de la périphérie ou, dans la petite circulation, entre le sang et l'air des poumons à travers une paroi très mince. Les capillaires se groupent en veinules, elles-mêmes réunies en veines.

En dehors des échanges nutritifs qu'ils assurent, les capillaires sont le siège d'importants mouvements d'eau. Dans le segment artériel, la pression hydrostatique l'emporte sur la pression développée par les protéines plasmatiques, si bien que l'eau sort du capillaire (→ pression oncontique). Dans le segment veineux, la différence de pression s'inverse et l'eau rentre dans le capillaire. Les perturbations de ces mouvements d'eau entraînent l'apparition d'œdèmes.

3. LES RÉGULATIONS DE LA CIRCULATION SANGUINE

La régulation nerveuse de la circulation se fait essentiellement à deux niveaux : cardiaque et périphérique vasculaire. Outre le système nerveux, de nombreuses substances naturelles ont un rôle très important dans la régulation du système circulatoire.

3.1. LA RÉGULATION NERVEUSE DE LA CIRCULATION
Au niveau cardiaque, l'automatisme des contractions est créé dans les cellules du nœud sinusal situé dans l'oreillette droite. Celui-ci reçoit néanmoins des informations des centres nerveux qui commandent le cœur par deux groupes de nerfs à actions opposées : les fibres qui modèrent et celles qui accélèrent la fréquence cardiaque.

Systèmes nerveux
Il existe aussi de nombreux arcs réflexes qui permettent de modifier l'automatisme cardiaque. Les actions des systèmes nerveux sympathique et parasympathique se font par l'intermédiaire des neuromédiateurs. Les principaux sont, pour le système parasympathique, l'acétylcholine, et pour le système sympathique, l'adrénaline et la noradrénaline. Ces substances produisent les mêmes effets que la stimulation, respectivement, du parasympathique ou du sympathique. Elles agissent sur les cellules par l'intermédiaire des récepteurs sur lesquels elles se fixent.

3.1.1. LES SYSTÈMES VASOCONSTRICTEUR ET VASODILATATEUR

La motricité des vaisseaux (→ vasomotricité) peut se modifier rapidement en cas de perturbations, temporaires ou non, d'un point quelconque du circuit. Il existe deux systèmes : vasoconstricteur et vasodilatateur. Le premier dépend des centres nerveux du bulbe rachidien, mais aussi de centres répartis à tous les niveaux du système nerveux ; il correspond en gros au système sympathique. Bien que l'action de ce dernier soit essentiellement vasoconstrictrice, il n'a pas d'effet sur les vaisseaux cérébraux ; au contraire, il dilate les vaisseaux coronaires.

Le système vasodilatateur a des centres dont la localisation est moins bien connue. Ses fibres passent à la fois dans les systèmes sympathique et parasympathique. Elles ont une origine bulbo-médullaire et se dirigent vers les organes dont l'activité est métabolique ou fonctionnelle.
L'innervation artérielle peut être mise en jeu directement par stimulation des centres nerveux (par exemple, une élévation de la température qui provoque une vasodilatation), mais c'est surtout par un mécanisme réflexe indirect que la motricité est mise en jeu. L'origine du réflexe est dans les zones aortique et carotidienne. Toute variation de pression à ce niveau entraîne une réaction compensatrice en sens opposé : s'il se produit, par exemple, une hypotension, une vasoconstriction périphérique sera déclenchée pour augmenter la pression artérielle.

Il existe aussi des récepteurs sensibles à la composition chimique du sang (chémorécepteurs) dans les zones aortique et carotidienne. Ces récepteurs sont sensibles aux variations de teneur en gaz carbonique et en oxygène.

3.2. LA RÉGULATION HORMONALE DE LA CIRCULATION

Parmi les facteurs chimiques, le plus important est l'adrénaline , laquelle est sécrétée par la glande médullosurrénale . Les facteurs qui, comme la douleur ou l'émotion, stimulent la sécrétion d'adrénaline provoquent une vasoconstriction indépendante de l'intervention des nerfs vasomoteurs. Il existe d'autres substances naturellement produites par l'organisme qui ont une action vasoconstrictrice, par exemple l'angiotensine.

À l'inverse, certaines substances provoquent une vasodilatation. Il en est ainsi de l'acétylcholine, mais aussi de certaines substances qui miment l'action du système sympathique. Ces substances similaires à la noradrénaline provoquent une vasoconstriction. Le mécanisme passe par une action sur des récepteurs vasoconstricteurs appelés récepteurs α. Mais ces substances agissent aussi sur des récepteurs vasodilatateurs appelés récepteurs β. Ainsi, l'effet des divers sympathomimétiques différera selon que prédomine l'action vasodilatatrice ou l'action vasoconstrictrice. L'adrénaline a la propriété de déclencher les deux types d'actions, tandis que la noradrénaline est un puissant excitant des récepteurs α mais stimule peu les récepteurs β.
C'est le deuxième grand système de régulation de la pression artérielle. Lorsque la pression artérielle diminue, des cellules à granules des reins sont excitées, ce qui provoque la libération d'une substance hormonale, la rénine. Cette hormone agit comme une enzyme pour fabriquer, à partir d'une protéine plasmatique, un peptide puissamment vasoconstricteur : l'angiotensine.

3.3. LES AUTRES SYSTÈMES RÉGULATEURS DE LA CIRCULATION

À côté de la régulation nerveuse et des deux grands systèmes hormonaux de la pression artérielle (catécholamines et système rénine-angiotensine) existent d'autres systèmes de régulation. Les uns sont des mécanismes agissant de façon aiguë : c'est le cas de la bradykinine et des prostaglandines, qui sont vasodilatatrices, ou des substances sécrétées par l'endothélium (→ endothéline). Il existe aussi des régulations à plus long terme qui modifient la volémie (volume liquidien circulant). Les principales sont l'hormone antidiurétique sécrétée par l'hypophyse postérieure, qui favorise la réabsorption de l'eau dans le tubule distal du rein, et l'aldostérone sécrétée par la corticosurrénale, qui augmente la réabsorption de sodium par le tube contourné distal et, de ce fait, retient l'eau, ce qui augmente le volume du compartiment liquidien extracellulaire.

3.4. RÉGULATIONS PARTICULIÈRES
Deux organes bénéficient d'une régulation spécifique, le cerveau et le cœur. Dans les deux cas, les facteurs nerveux jouent probablement un rôle peu important.
3.4.1. RÉGULATION DE LA CIRCULATION CÉRÉBRALE

       


Le cerveau doit être irrigué en permanence. Chez l'homme, 90 % de la circulation artérielle cérébrale est assurée par le système carotidien, qui possède des récepteurs sensibles à la pression. Toute chute de pression dans la carotide entraîne une stimulation immédiate de la vasoconstriction, afin que le débit cérébral ne s'abaisse pas.

L'irrigation cérébrale échappe presque complètement au système vasomoteur précédemment décrit. La régulation est avant tout d'origine humorale. Le stimulus le plus efficace est la quantité de gaz carbonique dissous dans le sang artériel : toute augmentation de celle-ci entraîne une augmentation considérable du débit cérébral.

3.4.2. RÉGULATION DE LA CIRCULATION CORONAIRE

Bien que ne représentant que 5 ‰ du poids corporel, le cœur a besoin à lui tout seul de 5 % du débit cardiaque, car sa consommation en oxygène représente 14 % de la consommation totale. Cet apport est assuré et par un débit cardiaque élevé, et par une extraction plus importante de l'oxygène des vaisseaux ; c'est ainsi que le sang veineux coronaire est celui qui a la plus faible teneur en oxygène de tout l'organisme. Une des particularités de la circulation coronaire est que les vaisseaux coronaires qui irriguent le cœur sont comprimés lors de la systole par la contraction ventriculaire, de telle sorte que la perfusion coronaire ne se fait qu'en diastole (à l'inverse des autres organes, dont la perfusion s'effectue au cours de la séquence systole-diastole). La régulation principale est assurée par la quantité d'oxygène délivré à la cellule : tout abaissement de la pression en oxygène du sang artériel entraînera une vasodilatation réflexe importante ; cet effet peut être direct ou nécessiter la médiation d'une substance, l'adénosine.

4. PATHOLOGIE DE LA CIRCULATION SANGUINE

L'appareil vasculaire peut être le siège de troubles variés. Des anomalies congénitales, dues à un défaut embryologique (malposition des vaisseaux, fistules artéro-veineuses), entraînent des perturbations souvent graves et rapidement mortelles, mais certaines peuvent être opérées avec succès.

Parmi les maladies dégénératives, l'athérosclérose est, de loin, la cause la plus fréquente d'insuffisance artérielle. Elle provoque un rétrécissement, voire une occlusion de l'artère, dont les conséquences sont catastrophiques selon les territoires touchés : infarctus du myocarde, hémiplégie ou hémorragies cérébrales, nécroses des membres inférieurs.
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Les anévrismes sont des dilatations de la paroi aortique, d'origine le plus souvent athéromateuse, parfois syphilitique. La rupture d'un anévrisme est un risque mortel. La seule thérapeutique est chirurgicale. Des accidents artériels aigus des membres peuvent être occasionnés par des thromboses ou des embolies.

La pathologie veineuse est représentée surtout par l'insuffisance veineuse, qui s'accompagne en général de varices, et la thrombose, dont le risque majeur est l'embolie pulmonaire. Les anticoagulants représentent, alors, un traitement tant préventif que curatif.
Enfin, il peut exister des troubles de la microcirculation périphérique, d'origine vasomotrice (spasmes), qui se manifestent par des modifications de la peau, des variations de la chaleur locale, des troubles trophiques.

Pour en savoir plus, voir l'article circulation extracorporelle.
5. CIRCULATION SANGUINE FŒTOMATERNELLE

Il n'existe pas de respiration pulmonaire chez le fœtus : c'est grâce à la circulation sanguine fœtomaternelle qu'il reçoit, par l'intermédiaire du placenta et du cordon ombilical, oxygénation et nutrition.

Le sang maternel parvient dans le placenta par les artères spiralées, branches des artères utérines. Le sang fœtal oxygéné part du placenta pour arriver à l'oreillette droite du fœtus par le biais de la veine ombilicale et de la veine cave inférieure. Il passe directement dans l'oreillette gauche par un orifice situé entre les deux oreillettes, le trou de Botal, puis dans le ventricule gauche. Après oxygénation du corps, le sang gagne l'oreillette droite, le ventricule droit, l'artère pulmonaire puis l'aorte, en évitant les poumons grâce à un canal appelé canal artériel. Le sang appauvri en oxygène regagne alors le placenta par les deux artères du cordon ombilical pour s'y réoxygéner au contact du sang maternel. Il n'y a donc jamais passage de sang maternel, mais simplement oxygénation du sang fœtal au contact du sang maternel par le biais du placenta. Trou de Botal et canal artériel se ferment après la naissance.

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Agréable ou dangereux ? Comment le cerveau réussit à faire la différence

Par Coralie Lemke le 05.04.2023 à 17h01

Lecture 4 min.

On pensait que l'amygdale réagissait de la même façon peu importe le stimulus. De nouveaux travaux montrent que cette zone du cerveau sait distinguer le plaisir du danger.

L'amygdale dans le cerveau parvient à distinguer les stimulus agréables et les stimulus désagréables.

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Vous entrez chez vous, une main sur la poignée de porte. Soudain, les lumières s'allument et plusieurs personnes surgissent de derrière le canapé. Faut-il fuir face à des cambrioleurs ? Soulagement, ce sont des amis venus faire une surprise pour votre anniversaire. Durant ces quelques secondes de surprise, votre amygdale fonctionne à plein régime. Cette petite zone en forme de noix au centre de notre cerveau joue un rôle crucial dans nos émotions afin de pouvoir orienter et dicter des réactions comportementales.

L'amygdale joue un rôle de centralisateur à toutes les sensations qui nous parviennent. Une caresse sur la main, le goût d'une pizza qui sort du four, un animal sauvage aperçu dans les bois : le signal part de nos organes et arrive d'abord dans l'amygdale. Elle transmet ensuite l'information à d'autres régions du cerveau, grâce auxquelles nous réagirons ensuite à ces stimuli. On pensait jusque-là que l’amygdale ne pouvait pas faire la différence entre les stimuli agréables et les stimuli désagréables. Qu’elle réagissait de la même façon face à un cadeau à ouvrir que face à une mauvaise odeur. Pourtant, de nouveaux travaux publiés dans la revue Nature laissent penser que l'amygdale est bien capable de faire la différence lorsque nous avons une récompense ou une menace face à nous.

Plusieurs stimuli, plusieurs réactions
Dans le laboratoire de Cold Spring Harbor aux Etats-Unis, le neuroscientifique Bo Li vient de faire une série de découvertes sur la façon dont cette toute petite zone cérébrale fonctionne. Parmi les différents neurones présents dans l'amygdale, son équipe s'est intéressée en particulier aux neurones qui expriment la somatostatine (un neuropeptide largement exprimé dans le système nerveux central) présents dans l'amygdale centrale et dont on sait qu'ils contrôlent la régulation émotionnelle face à la douleur.
Pour cela, il s'est servi de souris de laboratoire, qu'il a entraînées à associer certains sons à une récompense (de l'eau, de l'eau sucrée, de la nourriture) et d'autres à une punition (un choc). Le cerveau des souris était surveillé tout au long de l'expérience afin d'observer la réaction des neurones sensibles à la somatostatine. Résultat étonnant : l'amygdale répondait de façon différente selon que la souris recevait une récompense ou une punition. Plus précisément, ce sont des neurones différents qui se sont activés selon le type de stimulus induit chez l'animal. Mieux encore, des sous-populations de neurones dans cette amygdale s'activaient différemment selon le type de récompense, selon que la souris recevait de l'eau ou de l'eau sucrée par exemple.

Finalement, l’amygdale est moins un "système d’alerte" face aux stimuli de toute nature qu’une aire presque sensorielle, dans la mesure où elle sait faire la fine distinction entre toutes sortes de sensations qui nous arrivent. "La nature du stimulus qui arrive est donc bien une donnée qui va jouer dans la réponse neuronale", confirme le Pr Li auprès de Sciences et Avenir.

La récompense liée à l'apprentissage
Au fil du temps, en entraînant la souris à recevoir ces différents stimuli, positifs et négatifs, la réaction neuronale s'est montrée de plus en plus importante. Ce qui suggère que ces neurones ont une capacité à "apprendre", des réactions extérieures qu'ils reçoivent. Pour confirmer cette hypothèse, l'équipe a inhibé les neurones exprimant la somatostatine des souris. Ils se sont alors aperçus que les animaux ne parvenaient plus à associer certains sons à une récompense ou à une punition. Les souris étaient alors incapables de retenir une information. Enfin, toujours avec des neurones inhibés, la réponse des neurones qui produisent de la dopamine ne répondaient plus non plus. "Les neurones chargés de produire de la dopamine sont donc bien reliés aux neurones exprimant la somatostatine. Sans eux, ils ne peuvent pas fonctionner correctement. Ils sont donc importants dans l'apprentissage de la récompense", précise le Pr Li.
Ces résultats constituent un premier pas afin de mieux comprendre le phénomène d'addiction et laissent espérer qu'elle pourrait être mieux régulée un jour. L'équipe espère que la découverte de ces nouveaux circuits neuronaux pourrait, un jour, permettre de mettre au point des traitements plus efficaces pour les personnes accros aux opioïdes ou à la méthamphétamine.

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Anne Eichmann : apprendre à manipuler la barrière endothéliale pour soigner

PUBLIÉ LE : 22/05/2019

TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

*         LAURÉATS ERC
Dans notre corps, un réseau des cellules endothéliales sépare les liquides circulants, c’est-à-dire le sang et la lymphe, du milieu intérieur des tissus et organes. Cependant, le fonctionnement de cette barrière endothéliale diffère d’un organe à l’autre. Un pied aux Etats-Unis, l’autre en France, Anne Eichmann est passionnée par cette versatilité. Elle vient d’obtenir un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant) afin d’en identifier les régulateurs clés : ces derniers constitueront autant de cibles thérapeutiques potentielles pour traiter différentes pathologies.

Comment avez-vous commencé à travailler sur les cellules endothéliales ?
J’avais engagé des études vétérinaires à Berlin, mais j’ai décidé de bifurquer vers la biologie humaine. Pour cela, j’ai commencé un nouveau cursus en Israël, à l’Institut Weizmann. J’y ai découvert le travail en laboratoire et ma vocation pour la recherche s’est éveillée. J’ai ensuite rejoint la France pour préparer ma thèse de doctorat à l’Institut d’embryologie du Collège de France, dirigée par mon mentor Nicole Le Douarin. J’y suis finalement restée plus de 10 ans ! C’est au Collège de France que j’ai dirigé ma première équipe et que j’ai commencé à travailler sur les cellules endothéliales qui sont aujourd’hui au cœur de mon travail. La biologie vasculaire est un domaine fascinant. Le tissu endothélial est très étendu à l’échelle de l’organisme : sa surface chez un humain adulte peut couvrir celle d’un terrain de tennis ! Par ailleurs, les cellules endothéliales jouent un rôle central dans les échanges de gaz, de médiateurs immunitaires ou de nutriments entre le sang ou la lymphe et les organes.

Il existerait plus de 80 maladies touchant les cellules endothéliales. D’où vient cette diversité ?
Les cellules endothéliales forment une barrière entre l’intérieur des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et les tissus qu’ils traversent. Or, si la constitution du tissu endothélial est globalement identique où qu’il se situe dans l’organisme, son fonctionnement peut être très disparate, variant d’une très grande porosité à une très grande étanchéité. Devant cette diversité, on comprend que l’étiologie des dysfonctionnements le touchant soit également diversifiée : il peut s’agir d’infections bactériennes ou virales, d’allergies (respiratoires notamment), de maladies inflammatoires (psoriasis, maladie de Crohn…), de maladies neurodégénératives ou de cancers. L’enjeu est vaste car, malgré l’importance de ce tissu dans l’organisme, son fonctionnement est encore mal connu. J’ambitionne de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et facteurs moléculaires permettant au tissu endothélial d’adopter une telle diversité de comportement. Je souhaite aussi identifier les mécanismes physiopathologiques associés, avec l’objectif de définir de nouvelles approches thérapeutiques à plus long terme.

Quelles pistes de recherche allez-vous développer dans le cadre du financement ERC que vous avez obtenu ?

Nos précédents travaux ont notamment révélé le rôle d’un facteur de croissance, le VEGF‑A, dans la néo-vascularisation et l’imperméabilité des vaisseaux lymphatiques de l’intestin. L’action du VEGF‑A sur les vaisseaux lymphatiques intestinaux jouerait ainsi un rôle non négligeable dans l’obésité. Plus récemment, nous avons réussi à modifier l’étanchéité naturelle de la barrière hémato-encéphalique (BHE), en modifiant l’expression de gènes codant pour des protéines transmembranaires endothéliales contribuant aux jonctions intercellulaires serrées (tight-junctions). Cette découverte nous permet d’envisager de cibler ces protéines avec des anticorps monoclonaux spécifiques, afin de bloquer leur fonctionnement et de permettre le passage transitoire de médicaments vers le tissu du système nerveux central. Enfin, nous avons décrit certains mécanismes impliqués dans la porosité des vaisseaux lymphatiques et l’œdème chronique.
Avec le projet Breaking Barriers financé par l’ERC, nous voulons acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la coordination de la fonction barrière de l’endothélium et trouver comment les manipuler à des fins thérapeutiques. Ces travaux seront conduits à travers les deux exemples extrêmes de la BHE et des vaisseaux lymphatiques, dans lesquels les jonctions entre cellules endothéliales sont très serrées ou très ouvertes. Le financement de l’ERC, d’un total de 2,5 millions d’euros sur 5 ans, va nous permettre de mener une recherche conceptuellement ambitieuse avec des approches de haute technologie. Il nous permet d’être encore plus compétitifs et capables de découvertes à potentiel translationnel et thérapeutique.

Anne Eichmann est responsable de l’équipe Vascular development and disease, au Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC – unité 970 Inserm/Université Paris Descartes), Paris.

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