Choc anaphylactique : les anticorps IgG et les neutrophiles, des acteurs inattendus

10 JUIL 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Anticorps. © Adobe Stock
 
Le choc anaphylactique, réaction allergique exacerbée pouvant entraîner la mort, peut être causé notamment par l’usage de médicaments lors d’une opération chirurgicale. Dans la plupart de ces réactions extrêmes, on peut constater chez les patients des signes d’activation cellulaire par des anticorps de type IgE. Cependant 10 à 20% des chocs anaphylactiques ne présentent aucun signe de l’activation de cette voie IgE-dépendante. Des équipes de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’AP-HP, du CNRS, de l’université Paris-Sud et Sorbonne université sont parvenues à identifier un nouveau mécanisme d’action responsable de ces chocs jusqu’à présent inexpliqués, impliquant des polynucléaires neutrophiles activés par des anticorps de type IgG. Ces résultats, publiés le 10 juillet dans la revue Science Translational Medicine, permettront une meilleure prise en charge du diagnostic des patients qui ont subi ce type de choc.
 
L’anaphylaxie est une réaction allergique hyper-aiguë. Elle est le résultat d’une réaction immunitaire inappropriée suite à l’introduction dans l’organisme d’un antigène habituellement inoffensif. La fixation de cet antigène à des anticorps préexistants dans l’organisme déclenche la sécrétion massive de puissants médiateurs vasodilatateurs, ce qui provoque un état de choc pouvant entraîner une défaillance de plusieurs organes, voire la mort.

L’anaphylaxie peut être induite par de nombreuses substances : les médicaments (antibiotiques, curares), les aliments, ou encore les venins d’insectes. Dans cette étude, les scientifiques se sont concentrés sur les réactions allergiques aux curares, médicaments utilisés durant les anesthésies générales pour provoquer un relâchement musculaire.

La fréquence d’apparition de choc anaphylactique aux curares est d’un cas pour 10 000 à 20 000 opérations, ce qui représente environ 3 à 5 chocs par semaine sur la région parisienne.
S’il était déjà connu que les anticorps IgE pouvaient déclencher l’anaphylaxie, des équipes  de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’AP-HP, du CNRS, de l’université Paris-Sud et de Sorbonne université, ont montré dans une étude clinique que les anticorps IgG peuvent aussi être impliqués dans certains chocs anaphylactiques. Ce rôle inattendu des anticorps IgG avait déjà été identifié chez la souris en 2011 par une partie des mêmes auteurs [1].

Cette étude multicentrique appelée « NASA » a été réalisée depuis 2012 par un consortium de chercheurs, biologistes médicaux et médecins anesthésistes et portée par l’hôpital Bichat AP-HP. Le consortium a suivi 86 patients ayant présenté un choc anaphylactique péri-opératoire et 86 témoins, dans 11 hôpitaux d’Ile-de-France sous la coordination à l’hôpital Bichat AP-HP du Pr Sylvie Chollet-Martin (Université Paris-Sud), immunologiste, et du Pr Dan Longrois, anesthésiste. Des prélèvements sanguins ont été effectués au moment de l’apparition du choc anaphylactique au bloc opératoire, qui ont permis d’identifier ce mécanisme alternatif, dépendant des IgG. Les chercheurs ont, en particulier, démontré que les anticorps IgG activent les neutrophiles (70-80% de nos globules blancs) qui libèrent des médiateurs vasodilatateurs néfastes à forte dose. Cette activation des neutrophiles était plus importante au cours des chocs sévères qu’au cours des chocs d’intensité modérée. De manière intéressante, l’implication de la voie IgG-neutrophiles était également évidente dans des chocs où le mécanisme classique IgE-dépendant était observé, suggérant que les IgG et les neutrophiles pourraient contribuer à la sévérité de la majorité des chocs, par un effet additif.

« Ces résultats permettent d’élucider 10 à 20% des chocs anaphylactiques qui étaient jusqu’à présent sans explication biologique. Ils seront d’une aide précieuse pour affiner le diagnostic de ces patients, et pour éviter à l’avenir de nouveaux contacts avec le médicament qui a été à l’origine de la réaction allergique » explique le Pr Sylvie Chollet-Martin (Université Paris-Sud), co-dernière auteure de l’étude et responsable du laboratoire d’Immunologie « Auto-immunité et Hypersensibilités » à l’Hôpital Bichat AP-HP.

« Alors que les anticorps IgG sont connus pour être des protecteurs de l’organisme face aux infections, et des agresseurs dans certaines maladies auto-immunes, grâce à cette étude on constate qu’ils peuvent être impliqués dans une nouvelle réaction néfaste pour l’organisme, l’anaphylaxie. Nous sommes déjà en train d’explorer expérimentalement comment bloquer cette nouvelle voie d’activation des anticorps IgG afin de proposer une solution thérapeutique » commente Pierre Bruhns, co-dernier auteur de l’étude, directeur de recherche Inserm et responsable de l’unité Anticorps en thérapie et pathologie à l’Institut Pasteur.

Ces travaux ont été financés par les organismes cités dans le premier paragraphe, ainsi que par l’European Research Council (ERC – FP7 ; projet MyeloSHOCK).

[1] Mouse and Human Neutrophils induce Anaphylaxis, The Journal of Clinical Investigation, 23 mars 2011. doi: 10.1172/JCI45232

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Prédire l’apparition de troubles anxieux dès l’adolescence grâce à l’intelligence artificielle

09 JAN 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | SANTÉ PUBLIQUE


L’angoisse est une caractéristique commune à tous les troubles anxieux, troubles psychiatriques les plus répandus à l’adolescence. © Adobe Stock

L’angoisse est une caractéristique commune à tous les troubles anxieux, troubles psychiatriques les plus répandus à l’adolescence. Environ un adolescent sur trois est concerné. Certains de ces troubles – comme le trouble panique ou le trouble d’anxiété généralisée[1] – ont tendance à apparaître un peu plus tard dans la vie, ou à se consolider au début de l’âge adulte. Par conséquent, la détection des individus à risque élevé de développer une anxiété clinique (qui remplit des critères de diagnostic précis) est cruciale. Pour la première fois, une équipe dirigée par les chercheurs Inserm Jean-Luc Martinot et Éric Artiges, au sein du laboratoire Trajectoires développementales et psychiatrie (Inserm/ENS Paris-Saclay) et du Centre Borelli[2] (CNRS/Université Paris-Saclay), a recherché des prédicteurs de l’apparition de troubles anxieux à l’adolescence. Ils ont suivi l’évolution de la santé mentale d’un groupe d’adolescents de 14 ans à 23 ans. Grâce à l’intelligence artificielle, ils ont identifié les signes avant-coureurs les plus prédictifs à l’adolescence de l’apparition de troubles anxieux chez ces jeunes adultes. Les résultats de cette étude sont publiés dans Molecular Psychiatry.

Une personne souffre de troubles anxieux lorsqu’elle ressent une angoisse forte et durable sans lien avec un danger ou une menace réelle, qui perturbe son fonctionnement normal et ses activités quotidiennes. Ces troubles, dont la fréquence est élevée dans la population générale (environ 21 % des adultes seraient concernés au moins une fois au cours de leur vie) débutent souvent dans l’enfance ou pendant l’adolescence. Ainsi, un meilleur repérage dans ces tranches d’âge éviterait une aggravation des symptômes au cours de la vie.

De précédentes études ont mis en avant le pouvoir prédictif de l’intelligence artificielle dans le cadre de maladies psychiatriques comme la dépression ou encore les addictions[3]. Mais aucune étude ne s’était jusqu’alors intéressée à la recherche de prédicteurs des troubles anxieux.

Des chercheurs et chercheuses au sein du laboratoire Trajectoires développementales et psychiatrie (unité 1299 Inserm) au Centre Borelli (unité 9010 CNRS) ont tenté de détecter des signes avant-coureurs, à l’adolescence, de l’apparition de troubles anxieux à l’âge adulte.

Les scientifiques ont pour cela suivi un groupe de plus de 2 000 adolescents et adolescentes européens âgés de 14 ans au moment de leur inclusion dans la cohorte Imagen[4]. Les volontaires de l’étude ont rempli des questionnaires en ligne renseignant sur leur état de santé psychologique à 14, 18 et 23 ans. Le suivi dans le temps des volontaires a permis de mesurer l’évolution du diagnostic de l’anxiété.

Une étude d’apprentissage statistique poussée s’appuyant sur un algorithme d’intelligence artificielle a ensuite permis de déterminer si certaines des réponses formulées à l’adolescence (14 ans) avaient une incidence sur le diagnostic individuel de troubles anxieux à l’âge adulte (18-23 ans).

Trois grands prédicteurs ou signes avant-coureurs ont été mis en évidence, dont la présence à l’adolescence augmente significativement le risque statistique de troubles anxieux à l’âge adulte. Il s’agit du neuroticisme, du désespoir, et de symptômes émotionnels.

Le neuroticisme désigne une tendance persistante à ressentir des émotions négatives (peur, tristesse, gêne, colère, culpabilité, dégoût), une mauvaise maîtrise des pulsions, et une inadaptation face aux stress.

Le désespoir est associé à un faible score de réponses faites aux questionnaires évaluant l’optimisme et la confiance en soi.

Les symptômes émotionnels recouvrent les réponses aux questionnaires indiquant des symptômes tels que « des maux de tête/ d’estomac » ; « beaucoup de soucis, souvent inquiet » ; « souvent malheureux, abattu ou larmoyant » ; « nerveux dans les nouvelles situations, perd facilement confiance » ; « a facilement peur ».

Une partie de l’étude s’est par ailleurs intéressée à l’observation du cerveau des volontaires à partir d’examens d’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Comme le développement du cerveau implique un changement de volume de différentes régions cérébrales à l’adolescence, les chercheurs ont voulu identifier dans ces images une modification éventuelle du volume de la matière grise qui pourrait être prédictive de futurs troubles anxieux.

Si l’imagerie n’a pas permis d’améliorer la performance de prédiction des troubles anxieux dans leur ensemble par rapport aux seules données issues des questionnaires, elle pourrait néanmoins permettre de déterminer plus précisément un type de trouble anxieux vers lequel une personne est susceptible d’évoluer.

« Notre étude révèle pour la première fois qu’il est possible de prédire de façon individualisée, et ce dès l’adolescence, l’apparition de troubles anxieux futurs. Ces prédicteurs ou signes avant-coureurs identifiés pourraient permettre de détecter les personnes à risque plus tôt et de leur proposer une intervention adaptée et personnalisée, tout en limitant la progression de ces pathologies et leurs conséquences sur la vie quotidienne », explique Jean-Luc Martinot, directeur de recherche à l’Inserm et pédopsychiatre, co-auteur de l’étude.

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Une nouvelle cible identifiée pour faire régresser la fibrose hépatique

11 AVR 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

La cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. © Adobe Stock

Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Limiter la progression de la fibrose et la faire régresser est donc un enjeu thérapeutique important. Plusieurs études ont récemment suggéré que cibler la réponse inflammatoire pourrait être une approche intéressante. Dans de nouveaux travaux, des scientifiques de l’Inserm et d’Université Paris-Cité au Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), en collaboration avec des équipes de l’AP-HP[1], ont montré que bloquer l’activation d’une population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes associés aux muqueuses (MAIT), pourrait permettre de stopper la progression de la fibrose et même de la faire régresser. Cibler les cellules MAIT, qui sont impliquées dans l’inflammation observée dans les fibrose et cirrhose, ouvrirait ainsi de nouvelles perspectives pour une meilleure prise en charge thérapeutique des patients. Cette étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Communications.

Principalement d’origine alcoolique, virale ou métabolique, la cirrhose constitue le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie. Elle touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe. À terme, elle aboutit à une insuffisance hépatique, dont le seul traitement curatif est la transplantation.

Une caractéristique des maladies chroniques du foie est une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères, et notamment l’évolution vers la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Mieux comprendre comment réguler cette réponse inflammatoire constitue donc un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ces pathologies.

En 2018, l’équipe de la chercheuse Inserm Sophie Lotersztajn avait montré qu’une population de lymphocytes T appelée MAIT favorisait la progression de la fibrose du foie. Ces cellules immunitaires sont particulièrement abondantes dans le foie humain et sont impliquées dans les processus inflammatoires associés à la fibrose.

Dans leur nouvelle étude, la scientifique et ses collègues ont travaillé à partir d’échantillons de foie de patients cirrhotiques ainsi que de modèles murins de la maladie.

Leurs travaux montrent que l’administration d’un agent pharmacologique inhibant l’activation des cellules MAIT permet de limiter l’inflammation hépatique et de stopper non seulement la progression de la fibrose, mais également de la faire régresser.

Il est aujourd’hui bien connu que d’autres cellules immunitaires, comme les macrophages, jouent un rôle central dans la progression et la régression de fibrose. Ici, l’analyse des mécanismes impliqués a permis de montrer que le fait de bloquer l’activation des cellules MAIT interrompt leur dialogue avec les macrophages « pro-fibrogéniques », c’est-à-dire accélérateurs de la fibrose, et favorise l’émergence de macrophages résolutifs de la fibrose.

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La « maladie du foie gras » augmente le risque de développer des troubles du cerveau

16 NOV 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Cellules du foie envahies par des gouttelettes lipidiques (en blanc) provenant d’un animal sous régime riche en sucres et en graisses. © Institut Universitaire de Pathologie de l’Université de Lausanne.

La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 200 000 personnes en France et se caractérise par une accumulation de graisses dans le foie pouvant conduire à une inflammation puis à la cirrhose. Pour la première fois, des travaux de recherche menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Poitiers, du King’s College à Londres et de l’université de Lausanne, suggèrent que les personnes atteintes par cette maladie causée par une consommation excessive de sucre et de graisse pourraient aussi présenter un risque accru de développer des troubles neurologiques graves tels que la démence. Les résultats sont publiés dans la revue Journal of Hepatology.

La stéatose hépatique non alcoolique, aussi appelée « maladie du foie gras », est de plus en plus fréquente dans les sociétés touchées par l’obésité et la sédentarité. Jusqu’à 80 % des personnes souffrant d’obésité morbide seraient concernées.

Plusieurs travaux ont signalé les effets négatifs d’un régime alimentaire déséquilibré et de l’obésité sur la fonction cérébrale, mais cette nouvelle étude est la première à établir une association entre stéatose hépatique non alcoolique et problèmes neurologiques dans des modèles animaux, et à identifier une cible thérapeutique potentielle.

Les scientifiques de l’Inserm, de l’université de Poitiers, de l’Institut d’Hépatologie Robert Williams du King’s College et de l’université de Lausanne ont notamment découvert que l’accumulation de graisse dans le foie entraîne une diminution de l’oxygène dans le cerveau et une inflammation des tissus cérébraux – deux phénomènes associés à une augmentation du risque de maladies neurologiques graves comme par exemple la démence.

Deux régimes alimentaires, des effets différents

Dans le détail, les travaux ont consisté à donner deux régimes alimentaires différents à des souris. La moitié des animaux ont suivi un régime dont l’apport calorique ne contenait pas plus de 10 % de matières grasses, tandis que l’autre moitié avait un apport calorique de 55 % de matières grasses (pour ressembler à un régime composé d’aliments transformés et de boissons sucrées).

Après 16 semaines, les chercheurs ont effectué une série de tests pour comparer les effets de ces deux régimes sur l’organisme, et plus particulièrement sur le foie et le cerveau. Ils ont constaté que toutes les souris consommant les niveaux les plus élevés de graisses étaient considérées comme obèses et développaient une stéatose hépatique non alcoolique ainsi qu’une résistance à l’insuline. Par ailleurs, les scientifiques ont aussi observé chez ces animaux un dysfonctionnement cérébral marqué, qui se traduisait par des troubles du comportement.

L’étude a également montré que le cerveau des souris atteintes de stéatose hépatique non alcoolique présentait des niveaux d’oxygène plus faibles. Selon les scientifiques, deux hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : la maladie réduirait le nombre et le diamètre des vaisseaux sanguins cérébraux, qui apporteraient ainsi moins d’oxygène aux tissus. Des cellules spécifiques pourraient aussi consommer davantage d’oxygène à cause de l’inflammation détectée dans le cerveau. Ces souris étaient également plus anxieuses et présentaient des signes de dépression.

« Il est très inquiétant de constater l’effet que l’accumulation de graisses dans le foie peut avoir sur le cerveau, en particulier parce que cette maladie est souvent bénigne au départ et qu’elle peut exister silencieusement pendant de nombreuses années sans que les gens en soient conscients », a déclaré Anna Hadjihambi, première auteure de l’étude et maître de conférences honoraire au King’s College de Londres.

Une protéine cible pour protéger le foie et le cerveau

Pour trouver des solutions permettant de contrer les effets délétères de la pathologie sur le cerveau, les scientifiques ont dans un second temps élevé des souris présentant des niveaux plus faibles d’une protéine connue sous le nom de Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1). Celle-ci est spécialisée dans le transport de substrats énergétiques utilisés par diverses cellules pour leur fonctionnement normal. Aux yeux des chercheurs, cette protéine présentait un intérêt particulier en raison de sa distribution dans différents organes impliqués dans la balance énergétique de l’organisme (dont le foie et le cerveau).

Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses et en sucres, identique à celui de l’expérience initiale, elles n’ont pas présenté d’accumulation de graisses dans le foie ni de signe de dysfonctionnement cérébral.

« L’identification de MCT1 comme élément clé dans le développement de la stéatose hépatique non alcoolique et du dysfonctionnement cérébral qui lui est associé ouvre des perspectives intéressantes », précise Luc Pellerin, dernier auteur de l’étude.

« Elle met en évidence les mécanismes potentiels en jeu dans l’axe foie-cerveau et indique une cible thérapeutique possible. »

Ces travaux de recherche soulignent donc que la réduction de la quantité de sucre et de graisse dans notre alimentation n’est pas seulement importante pour lutter contre l’obésité, mais elle permettrait aussi de protéger le foie afin de préserver la santé du cerveau et de minimiser le risque de développer des maladies comme la dépression et la démence au cours du vieillissement.

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