Anne Eichmann : apprendre à manipuler la barrière endothéliale pour soigner

PUBLIÉ LE : 22/05/2019

TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

*         LAURÉATS ERC
Dans notre corps, un réseau des cellules endothéliales sépare les liquides circulants, c’est-à-dire le sang et la lymphe, du milieu intérieur des tissus et organes. Cependant, le fonctionnement de cette barrière endothéliale diffère d’un organe à l’autre. Un pied aux Etats-Unis, l’autre en France, Anne Eichmann est passionnée par cette versatilité. Elle vient d’obtenir un financement du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant) afin d’en identifier les régulateurs clés : ces derniers constitueront autant de cibles thérapeutiques potentielles pour traiter différentes pathologies.

Comment avez-vous commencé à travailler sur les cellules endothéliales ?
J’avais engagé des études vétérinaires à Berlin, mais j’ai décidé de bifurquer vers la biologie humaine. Pour cela, j’ai commencé un nouveau cursus en Israël, à l’Institut Weizmann. J’y ai découvert le travail en laboratoire et ma vocation pour la recherche s’est éveillée. J’ai ensuite rejoint la France pour préparer ma thèse de doctorat à l’Institut d’embryologie du Collège de France, dirigée par mon mentor Nicole Le Douarin. J’y suis finalement restée plus de 10 ans ! C’est au Collège de France que j’ai dirigé ma première équipe et que j’ai commencé à travailler sur les cellules endothéliales qui sont aujourd’hui au cœur de mon travail. La biologie vasculaire est un domaine fascinant. Le tissu endothélial est très étendu à l’échelle de l’organisme : sa surface chez un humain adulte peut couvrir celle d’un terrain de tennis ! Par ailleurs, les cellules endothéliales jouent un rôle central dans les échanges de gaz, de médiateurs immunitaires ou de nutriments entre le sang ou la lymphe et les organes.

Il existerait plus de 80 maladies touchant les cellules endothéliales. D’où vient cette diversité ?
Les cellules endothéliales forment une barrière entre l’intérieur des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, et les tissus qu’ils traversent. Or, si la constitution du tissu endothélial est globalement identique où qu’il se situe dans l’organisme, son fonctionnement peut être très disparate, variant d’une très grande porosité à une très grande étanchéité. Devant cette diversité, on comprend que l’étiologie des dysfonctionnements le touchant soit également diversifiée : il peut s’agir d’infections bactériennes ou virales, d’allergies (respiratoires notamment), de maladies inflammatoires (psoriasis, maladie de Crohn…), de maladies neurodégénératives ou de cancers. L’enjeu est vaste car, malgré l’importance de ce tissu dans l’organisme, son fonctionnement est encore mal connu. J’ambitionne de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et facteurs moléculaires permettant au tissu endothélial d’adopter une telle diversité de comportement. Je souhaite aussi identifier les mécanismes physiopathologiques associés, avec l’objectif de définir de nouvelles approches thérapeutiques à plus long terme.

Quelles pistes de recherche allez-vous développer dans le cadre du financement ERC que vous avez obtenu ?

Nos précédents travaux ont notamment révélé le rôle d’un facteur de croissance, le VEGF‑A, dans la néo-vascularisation et l’imperméabilité des vaisseaux lymphatiques de l’intestin. L’action du VEGF‑A sur les vaisseaux lymphatiques intestinaux jouerait ainsi un rôle non négligeable dans l’obésité. Plus récemment, nous avons réussi à modifier l’étanchéité naturelle de la barrière hémato-encéphalique (BHE), en modifiant l’expression de gènes codant pour des protéines transmembranaires endothéliales contribuant aux jonctions intercellulaires serrées (tight-junctions). Cette découverte nous permet d’envisager de cibler ces protéines avec des anticorps monoclonaux spécifiques, afin de bloquer leur fonctionnement et de permettre le passage transitoire de médicaments vers le tissu du système nerveux central. Enfin, nous avons décrit certains mécanismes impliqués dans la porosité des vaisseaux lymphatiques et l’œdème chronique.
Avec le projet Breaking Barriers financé par l’ERC, nous voulons acquérir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la coordination de la fonction barrière de l’endothélium et trouver comment les manipuler à des fins thérapeutiques. Ces travaux seront conduits à travers les deux exemples extrêmes de la BHE et des vaisseaux lymphatiques, dans lesquels les jonctions entre cellules endothéliales sont très serrées ou très ouvertes. Le financement de l’ERC, d’un total de 2,5 millions d’euros sur 5 ans, va nous permettre de mener une recherche conceptuellement ambitieuse avec des approches de haute technologie. Il nous permet d’être encore plus compétitifs et capables de découvertes à potentiel translationnel et thérapeutique.

Anne Eichmann est responsable de l’équipe Vascular development and disease, au Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC – unité 970 Inserm/Université Paris Descartes), Paris.

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Protéger le microbiote de l’effet néfaste des additifs alimentaires grâce à une bactérie

16 JAN 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Section montrant l’interaction du microbiote et de l’épithélium intestinal au niveau du colon. En bleu, le mucus sécrété par l’épithélium intestinal pour se protéger contre le microbiote. En rose, les noyaux des cellules de l’épithélium. © Noëmie Daniel/Inserm

Les émulsifiants sont des additifs alimentaires utilisés pour améliorer la texture et prolonger la durée de conservation des aliments. On les retrouve dans de nombreux plats transformés (crèmes glacées, gâteaux emballés, sauces…), bien que leurs effets néfastes sur l’équilibre intestinal aient été démontrés. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Paris Cité à l’Institut Cochin à Paris ont aspiré à contrecarrer les effets délétères induits par la consommation d’émulsifiants en fortifiant l’épithélium intestinal via son repeuplement par une bactérie naturellement présente dans l’intestin : Akkermansia muciniphila. Ajouter cette bactérie au microbiote intestinal permettrait d’empêcher les dommages causés par la consommation d’agents émulsifiants. Ces données, publiées dans le journal Gut, confirment le potentiel grandissant d’Akkermansia muciniphila en tant que probiotique.

Des millions de personnes consomment des agents émulsifiants quotidiennement. Ces produits figurent parmi la liste des additifs alimentaires les plus largement utilisés par l’industrie agroalimentaire. Et pour cause, ils permettent d’améliorer la texture des aliments et de prolonger leur durée de conservation. Par exemple, des émulsifiants comme la lécithine et les polysorbates garantissent la texture onctueuse des crèmes glacées industrielles et évitent qu’elles ne fondent trop rapidement une fois servies.

De précédents travaux menés par l’équipe de Benoît Chassaing, chercheur Inserm à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université Paris Cité), ont montré que la consommation de certains agents émulsifiants entraînait l’altération du microbiote intestinal[1] et son interaction avec l’appareil digestif. Ces altérations du microbiote conduisent à une inflammation intestinale chronique et à des dérégulations métaboliques. Plus précisément, ces recherches ont montré que la consommation d’émulsifiants alimentaires induisait la capacité de certains éléments du microbiote à rentrer en contact étroit avec l’épithélium – la première ligne de défense de l’appareil digestif qui normalement est stérile.

 Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont voulu contrecarrer les effets délétères induits par la consommation d’émulsifiants en fortifiant l’épithélium intestinal. Pour cela, ils se sont intéressés plus spécifiquement à la bactérie Akkermansia muciniphila, qui, naturellement présente dans l’intestin, a déjà révélé avoir un impact sur les interactions du microbiote avec le reste de l’organisme.

Par ailleurs, on sait que la quantité de cette bactérie se retrouve diminuée suite à la consommation d’agents émulsifiants.
Des groupes de souris ont ainsi reçu des agents émulsifiants par le biais de leur alimentation, supplémentée ou non avec une dose quotidienne d’Akkermansia muciniphila. Les scientifiques ont observé que, tandis que la consommation d’agents émulsifiants alimentaires était suffisante pour induire une inflammation chronique associée à des altérations du métabolisme et à une hyperglycémie, les souris recevant Akkermansia muciniphila étaient totalement protégées contre de tels effets. L’administration d’Akkermansia muciniphila a aussi été suffisante pour prévenir l’ensemble des altérations moléculaires normalement induites par la consommation d’agents émulsifiants, et notamment le rapprochement des bactéries de la paroi de l’épithélium.

« Ce travail conforte la notion que l’utilisation d’Akkermansia muciniphila en tant que probiotique pourrait être une approche pour maintenir la santé métabolique et intestinale contre les stress modernes tels que les agents émulsifiants qui promeuvent l’inflammation intestinale chronique, et les conséquences néfastes qui en résultent. De plus, cela suggère que la colonisation intestinale par Akkermansia muciniphila pourrait prédire la propension individuelle à développer des désordres intestinaux et métaboliques suivant la consommation d’émulsifiants : plus la présence de la bactérie est importante, plus l’individu serait protégé des effets néfastes des additifs alimentaires sur le microbiote », explique Benoît Chassaing, dernier auteur de l’étude.

[1] Ensemble des micro-organismes – bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes, dits commensaux – qui vivent dans l’intestin.

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Zika : une estimation précise des risques neurologiques chez les enfants à naître

COMMUNIQUÉ | 14 MARS 2018 - 22H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE


Grâce à une étude menée pendant l’épidémie de Zika dans les territoires français d’Amérique auprès de femmes enceintes et de leurs enfants à naitre, les chercheurs, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et du CHU de la Guadeloupe ont pu estimer précisément le risque de complications neurologiques graves pour les bébés. Ils ont également déterminé que le 1er trimestre de grossesse était la période la plus à risque. Si le risque global est de 7 % il est effectivement de 12.7%, (soit plus d’un enfant sur 10) quand l’infection survient dans les 3 premiers mois de grossesse. Ces travaux sont publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM).

En février 2016, face à l’augmentation drastique du nombre de personnes infectées par le virus Zika et surtout pour établir le lien entre le virus et les complications neurologiques, l’OMS déclare une « urgence de santé publique de portée internationale ». Au mois de mars 2016, avec l’aide du consortium REACting, l’Inserm a pris en charge la mise en place, la promotion et le suivi scientifique d’une cohorte de femmes enceintes exposées au virus Zika dans les Territoires Français d’Amérique, suivie par le Centre d’Investigation Clinique Antilles-Guyane (Inserm CIC 1424 des CHU de la Guadeloupe, de la Martinique et du CH de Cayenne). L’objectif : étudier en situation épidémique, les complications fœtales et néonatales associées à l’infection par le virus Zika. Cette cohorte a été financée par la Direction générale de l’offre de soins (Soutien Exceptionnel à la Recherche et à l’Innovation) et s’inscrit dans le cadre du programme européen ZIKAlliance[1].
Plusieurs milliers de femmes enceintes ayant conduit leur grossesse pendant l’épidémie de Zika dans les Territoires français dans les Amériques ont été incluses dans cette cohorte entre mars 2016 et août 2017. L’article publié dans le NEJM porte sur les femmes de la cohorte qui ont présenté une infection à virus Zika confirmée biologiquement entre mars 2016 et novembre 2016. Elles ont alors été suivies tous les mois jusqu’au terme de leur grossesse. Toutes les complications et traitements reçus ont été consignés et si une anomalie fœtale était détectée lors d’une échographie, un examen supplémentaire du fœtus par imagerie par résonance magnétique était réalisé.

Les résultats obtenus par les chercheurs montrent que le taux d’anomalies neurologiques congénitales observées chez les fœtus et bébés issus de cette cohorte de femmes enceintes est de 7 %, ce qui est beaucoup plus faible que ce qui a été initialement observé au Brésil, et proche de ce qui a été observé dans le registre américain.

L’étude confirme que le risque est surtout important lorsque l’infection survient au cours du premier trimestre de grossesse.
En détail les résultats montrent que la fréquence des complications neurologiques est de :
12.7% lorsque la mère est infectée au cours du 1er trimestre de grossesse.
3.6% lorsque la mère est infectée au cours du 2er trimestre de grossesse
5.3% lorsque la mère est infectée au cours du 3eme trimestre de grossesse
De même, le pourcentage de microcéphalies graves (périmètre crânien < -3DS ) est de 1,6% globalement, et :
3.7% lorsque la mère est infectée au cours du 1er trimestre de grossesse.
0.8% lorsque la mère est infectée au cours du 2er trimestre de grossesse
0 lorsque la mère est infectée au cours du 3eme trimestre de grossesse
« Ces résultats sont les premiers issus des analyses de cette cohorte car les bébés sont encore très jeunes mais le suivi de l’ensemble des enfants sera indispensable pour identifier d’éventuelles complications plus tardives. » explique Bruno Hoen, médecin chercheur à l’Inserm et au CHU de la Guadeloupe et investigateur principal de l’étude.
 « Même si ces taux de complications sont faibles par rapport à d’autres infections virales chez la femme enceinte, ils restent préoccupants car en phase épidémique le virus Zika peut contaminer plus de 50% d’une population », commente Arnaud Fontanet, responsable de l’unité d’Epidémiologie des maladies émergentes à l’Institut Pasteur, et co-investigateur de l’étude.

[1] ZIKAlliance est un projet de 3 ans financé par le programme Horizon 2020 pour la recherche et l’innovation de l’Union Européenne selon l’accord de financement n° 734548.

REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases)
L’Inserm et ses partenaires d’Aviesan ont mis en place REACTing, un consortium multidisciplinaire rassemblant des équipes et laboratoires d’excellence, afin de préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires liées aux maladies infectieuses émergentes. Depuis sa création, REACTing a ainsi monté des programmes autour de des épidémies de Chikungunya, Ébola ou encore Zika.
La recherche clinique à l’Inserm
Le pôle de recherche clinique assure la promotion pour le compte de l’Inserm d’essais cliniques et exerce la co-tutelle avec la DGOS, des centres d’investigation clinique (CIC). En 2017 Il a été en charge de 238 études dont 15 projets européens et/ou internationaux.

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Les aires du cerveau contrôlant l'activité de l'estomac identifiées pour la première fois

Par Pierre Kaldy le 28.06.2020 à 09h00
Lecture 2 min.

"Avoir la boule au ventre" quand on est stressé : ce n'est pas qu'une expression, le cerveau contrôle bien l'activité de l'estomac. Des chercheurs viennent de découvrir comment.

L'estomac est piloté par le cerveau, d'où l'apparition de douleurs en cas de stress.

SCIENCE PHOTO LIBRARY / R3F / SCIENCE PHOTO LIBRARY VIA AFP
Les voies nerveuses permettant au cerveau de communiquer avec l’estomac ont été identifiées par des chercheurs américains de l’école de médecine de l’université de Pittsburgh, qui publient leurs travaux dans la revue PNAS. "C’est un travail remarquable que seuls quelques spécialistes au monde peuvent faire" s’enthousiasme Catherine Tallon-Baudry, chercheuse à l’École Normale Supérieure de Paris.

Cette découverte va permettre de mieux comprendre comment notre état mental peut influencer celui de l’estomac. "Ne dit-on pas "avoir la boule au ventre" ou "avoir l'estomac noué" quand on est tendu ? Les voies nerveuses révélées par ces travaux pourraient servir à modifier le fonctionnement de l'estomac sous l'effet du stress ou des émotions" note la chercheuse.

L'estomac est piloté par plusieurs aires du cerveau
Pour faire apparaître les chemins anatomiques de cette innervation, les chercheurs ont utilisé un traceur bien connu, le virus de la rage, capable de remonter les cellules nerveuses et de franchir l’espace réduit appelé synapse qui les sépare. Après injection du virus dans la paroi de l’estomac de rats, des coupes du système nerveux effectuées à différents moments de cette migration ont permis de visualiser les trois maillons de la chaîne nerveuse qui remonte de l’estomac vers plusieurs régions du cerveau. Plusieurs aires corticales semblent ainsi contrôler l’estomac par deux voies aux rôles opposés. La première part du cortex insulaire et du cortex préfrontal médian pour stimuler l’activité motrice et de sécrétion via le nerf vague. La seconde part quant à elle du cortex moteur primaire pour mettre au repos l’estomac via le système sympathique [responsable d’un grand nombre de mécanismes automatiques du corps humain comme le rythme cardiaque].

Harmoniser le corps et l'esprit
Les relations nerveuses entre le cerveau et l’estomac restent très mal connues et leur étude est en plein essor. Il y a quelques années, les mêmes auteurs avaient déjà décrit avec la même technique l’innervation des reins par le cerveau. "Ces travaux établissent une base pour mieux comprendre comment le mental peut agir sur le corps et peut-être induire certaines maladies psychosomatiques", ajoute Catherine Tallon-Baudry.


À l’inverse, un bon couplage entre cerveau et organes internes pourrait être au cœur de notre sensation de bien-être comme des pratiques qui visent à harmoniser le corps et l’esprit telles que le sport, le yoga ou la méditation.

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