Texte de la 10ème conférence de l'Université de tous les savoirs réalisée le 10 janvier 2000 par André Langaney

Les bases génétiques de l'évolution humaine

Pour parler de l'évolution humaine, il faut d'abord évoquer lévolution des ancêtres des humains actuels, c'est d'abord 3 milliards 800 millions d'années d'histoire de la vie, une histoire pré-humaine à 99'9%. Ceux qui ont constitué lessentiel de notre généalogie n'étaient pas des hommes. Cela a été l'objet d'un grand débat, de lourdes polémiques. En 1619, un prêtre italien, Jules César Vanini a eu la langue arrachée, a été strangulé et brûlé vif, si lon peut dire, sur la place publique à Toulouse, pour avoir proposé, entre autres choses, que les hommes descendaient de singes. Ceci deux siècles avant Darwin à qui lon attribue trop souvent cette idée, et un siècle et demi avant Lamarck, qui lavait écrite huit ans avant la naissance de Charles Darwin. Ces idées, depuis, ont été confirmées dans le cadre d'une théorie énoncée pour la première fois par le même Jean-Baptiste de Monet, chevalier de Lamarck : la théorie de l'évolution des espèces.

Il est possible d'établir une classification des espèces vivantes d'après la structure moléculaire dune enzyme présente dans toutes les cellules de toutes les espèces vivantes : le cytochrome C. Celui-ci a été étudié depuis plus de trente ans chez de très nombreuses espèces. La séquence de la partie active de cette protéine est, à peu de chose près, la même dans les différentes espèces, mais il y a des différences entre les parties non actives de ces séquences, différences d'autant plus grandes que les espèces sont moins parentes dans la classification des espèces. Si tous les cytochromes sont pareils, c'est parce que ce sont des variantes du même gène initial qui ont été héritées à travers la généalogie commune de toutes les espèces. Cela implique donc que toutes ces espèces aient une origine commune. Ce qui a été découvert sur le cytochrome est vrai pour toutes les autres grandes molécules qui assurent les fonctions principales de la vie : reproduction, synthèse des protéines, établissement des structures cellulaires et, pour la plupart des êtres vivants, sexualité.

Une séquence d'ADN a été trouvée chez la mouche du vinaigre, la célèbre drosophile des généticiens, qui code des gènes organisant le corps de cette mouche d'avant en arrière. Cette découverte du groupe de Walter Gehring, à Bâle, montre que, contrairement à ce que tous les biologistes moléculaires avaient cru jusque-là, il peut y avoir parfois, dans un organisme, dans son patrimoine génétique, sur un chromosome, sur une molécule d'ADN, une sorte de plan préétabli de cet organisme.

Dautres gènes organisateurs vont faire que l'animal a un ventre et un dos, quil est segmenté en anneaux, comme l'abdomen de cette mouche du vinaigre ou comme son thorax. Il y en a évidemment dans toutes les espèces qui ont des propriétés semblables. Un groupe américain a retrouvé presque exactement la même séquence de gènes organisateurs avant- arrière et de segmentation chez l'embryon de souris, même si l'avant et larrière y sont plus difficile à définir. Cela signifie qu'un ancêtre commun, déjà organisé d'avant en arrière et segmenté, existe entre la mouche du vinaigre et l'ensemble des vertébrés, jusqu'à l'homme. Nous, humains, avons un corps organisé d'avant en arrière, de haut en bas, et qui est segmenté comme celui de la mouche du vinaigre, sauf que nos segments sont à l'intérieur au lieu d'être extérieur : ce sont nos vertèbres. Les gènes organisateurs font que le plan fondamental des organismes est le même chez les vertébrés et chez les invertébrés. Cela signe donc une incroyable parenté de tous les êtres vivants.

Cette parenté se retrouve au niveau des chromosomes. La comparaison des chromosomes, les supports du matériel génétique, de l'homme et du chimpanzé montre qu'ils sont aussi nombreux et sont très semblables par leurs anneaux colorables, si ce n'est que le grand chromosome 2 humain n'a pas d'équivalent chez le chimpanzé. Le chimpanzé, lui possède deux petits chromosomes qui n'ont pas d'équivalents chez l'homme, à moins de les recoller, auquel cas ils forment un chromosome 2 humain parfait. Il est clair que, soit un ancêtre commun à l'homme et au chimpanzé avait la structure du chimpanzé et les deux chromosomes ont fusionné, soit, à l'inverse, il y avait un chromosome de type humain qui s'est partagé. La comparaison avec d'autres espèces prouve que l'ancêtre commun avait la même structure que le chimpanzé, et que, sur la seule lignée humaine, il y a eu une fusion pour donner ce nouveau chromosome n°2.

Il est vraisemblable qu'un événement comme celui-là ne s'est produit qu'une seule fois. Il a fallu partir d'un petit groupe dans lequel cette anomalie a eu l'occasion de se reproduire. Cela veut dire qu'à certains moments, à chaque fois qu'il s'est passé des choses comme cela, nos ancêtres sont repartis de populations de très petits effectifs, seules capables de "fixer" de telles mutations rares. L'origine des espèces n'est donc certainement pas toujours ce qu'imaginaient Charles Darwin ou Jean Lamarck : de grandes populations mères qui se séparent en deux ou trois grandes populations filles, lesquelles deviennent de plus en plus différentes. Ce dernier cas, cest celui des espèces dites "jumelles" ; cela existe de temps en temps, mais ce n'est pas le cas général. Le cas le plus fréquent, c'est sans doute le bourgeonnement, à partir d'une espèce- mère d'une petite population dans laquelle vont s'établir des différences de structures chromosomiques, lesquelles vont aboutir à l'inter- stérilité entre l'ancienne et la nouvelle espèce. Par exemple, on a pu montrer que, depuis un ancêtre commun qui vivait il y a quatre à sept millions d'années, jusqu'à l'homme d'un côté et jusqu'au chimpanzé de l'autre, il y a eu au moins neuf fois où lon est repartis à partir de peu dindividus porteurs dune nouvelle mutation chromosomique importante, qui se sont reproduits entre eux.

L'histoire des chromosomes de l'ensemble des primates a été décrite par Bernard Dutrillaux, du CNRS. Les cercopithèques de la forêt dAfrique équatoriale ne présentent pas toujours une séparation très claire de leurs espèces deux à deux, mais se croisent parfois entre espèces ou pré-espèces interfécondes, formant une sorte de "patate évolutive", aux limites internes floues et dont les racines correspondant aux espèces qui en sortent. En forêt dAfrique équatoriale, par exemple, il y a une vingtaine d'espèces de petits cercopithèques différentes, adaptées à des environnements légèrement différents, dont les individus, en principe, forment des populations qui se reproduisent entre elles. Mais il arrive des accidents de deux types : d'abord, que tous les membres d'une même espèce n'aient pas la même formule chromosomique; ensuite, que les membres de deux espèces différentes s'hybrident et produisent des hybrides féconds. Dans un cas comme celui-là, il est clair que ces espèces sont récentes et ne sont pas encore bien séparées. On est donc obligé d'admettre que les ancêtres des différentes espèces ont pu échanger de temps en temps un chromosome et quelques gènes pendant un certain temps après le début de leur séparation, ce qui veut dire que celle-ci ne sest pas faite par des "dichotomies", des séparations en deux des généalogies, semblables pour tous les chromosomes et tous les gènes. Avec de tels échanges génétiques après le début de la formation des espèces, deux chromosomes ou deux gènes peuvent avoir des histoires généalogiques différentes au sein dun même groupe despèces proches.

Et ceci s'est produit aussi sur la lignée humaine. Pour un certain nombre de chromosomes, l'homme, le chimpanzé et le gorille sont exactement semblables. Pour d'autres chromosomes, les plus nombreux, l'homme et le chimpanzé sont semblables, le gorille est différent. Pour d'autres, le chimpanzé et le gorille sont semblables, l'homme est différent. Enfin, il y a un tout petit chromosome, le n°15, pour lequel le gorille et l'homme sont semblables et le chimpanzé est différent. D'après le chromosome n°15, vous supposeriez un ancêtre commun à l'homme et au gorille, et puis, avant, un ancêtre qui aurait été commun avec le chimpanzé. Mais si vous prenez le chromosome n°2, par exemple, vous allez avoir l'homme et le chimpanzé d'abord, et puis le gorille qui se rattachera après. Ces deux histoires sont incompatibles, ce qui veut dire que la séparation des espèces ne s'est pas toujours faite deux à deux ou bien trois à trois, comme on le supposait autrefois. Pendant un certain temps et cela complique beaucoup certaines études de génétique entre les espèces -, les ancêtres de plusieurs espèces ont pu être interféconds, et la séparation de ces espèces n'a pas été aussi nette, deux à deux, quon le croit souvent encore.

Lucy, l'australopithèque de l'Afar, est reconstituée en jolie petite pygmée au Muséum dhistoire naturelle de Genève et cest par contre un chimpanzé qui marche debout au Musée de lHomme de San Diego, en Californie ! On na bien sûr aucune information sur sa pilosité, mais, poilue ou pas, elle marchait debout quand elle était à terre. Autrement, du point de vue anatomique, c'était plus un chimpanzé quun humain et elle vivait sans doute à moitié dans les arbres.

Qui étaient les ancêtres communs à l'homme et au chimpanzé ? Ces ancêtres communs sont prouvés par la biologie moléculaire, par la biologie cellulaire, par la théorie de l'évolution, par l'anatomie comparée et datés entre quatre et sept millions d'années avant nous. Tout le monde voudrait que certains australopithèques, nos seuls cousins connus de lépoque, soient les ancêtres de l'homme, mais presque personne ne voudrait que ce soient aussi les ancêtres du chimpanzé. Résultat: en trente ans de paléontologie déconcertante, on a trouvé des quantités d'ancêtres possibles de l'homme et jamais un seul ancêtre du chimpanzé ! Pourtant, il avait bien des ancêtres, ce chimpanzé ! Comme les australopithèques, par la démarche debout, verticale, ressemblaient plus à l'homme, même si, par leur crâne et par le reste, ils ressemblaient plus au chimpanzé, le grand problème, ce n'est pas l'hominisation, qui est un chose simple : inventer l'homme à partir de Lucy, qui marche debout, tout le monde en est capable ! Mais inventer le chimpanzé à partir dun cousin de Lucy, semblait plus difficile. Alors, il faudra y penser car le chimpanzé avait des ancêtres et, en ces temps reculés, on ne connaît que des australopithèques.

Homo habilis, daté de trois à 1,8 millions d'années, est retrouvé associé à des outils depuis 2,5 millions, puis à des restes de dépeçage collectif et à des traces dhabitations probables. Ses outils en pierre taillée le font qualifier dhumain, parce que, si les chimpanzés utilisent des outils et en fabriquent aussi, ils fabriquent plutôt des outils en bois. Quelque temps plus tard, entre 1,8 et 1,6 million dannées, apparaît Homo dit erectus et quelques autres dotés de noms très arbitraires. Déjà, les Homo habilis avaient une station verticale parfaite et ne vivaient plus dans les arbres la moitié de leur vie, comme Lucy et ses semblables. Homo erectus est franchement humain et il est associé à des outils nettement plus sophistiqués. Et puis, particularité nouvelle, il est parfois très grand : le squelette trouvé au bord du lac Turkana était celui dun jeune très grand. S'il avait continué à grandir - il est mort avant d'avoir fini sa croissance -, il aurait atteint une taille de 1,85 ou 1,90 mètre, voire plus, ce qui coupe court à la légende selon laquelle les Homo erectus n'auraient jamais mesuré plus de 1,70 mètre. Ces Homo erectus vont conquérir le monde une première fois. Ils vont se retrouver en Asie du Sud-Est, en Chine, et leurs cousins en Europe. Certains sont restés en Afrique depuis 1,6 millions dannées, mais, jusque vers 500 000 ans avant nous, on en a un peu partout. Il y en a peut-être qui ont continué un peu plus longtemps, mais, à partir de 500 000, on voit un certain nombre de fossiles bizarres, plutôt intermédiaires entre eux et nous. Si lon ne peut pas tenir de grands discours sur ce qui s'est passé dans cette transition, c'est d'abord parce qu'on n'a pas presque pas d'informations, les fossiles de cette période étant rares et, de plus, mal datées pour des raisons techniques.

Depuis 100 000 ans, il y a des hommes modernes, ayant le même squelette que nous, en Palestine et peut-être en Éthiopie et en Afrique du Nord. Non seulement ils nous sont semblables sur le plan anatomique, mais ils enterrent leurs morts dans des tombes, les cadavres sont orientés, on retrouve, dans les sépultures, des pollens de fleurs et des offrandes aux défunts, donc des rites religieux. Mais ce qui est caractéristique, c'est, à nouveau, que lon en retrouve très peu jusqu'à 12 000 ans avant nous, jusqu'à l'invention de l'agriculture. Celle-ci apparaît à différents endroits des cinq continents entre quinze et six ou sept mille ans et les fossiles d'hommes modernes très rares jusque là, deviennent très fréquents dès que leur mode de vie change, grâce à la production de nourriture liée à lagriculture.

Il y a donc eu une grande révolution démographique dans la préhistoire parce que, pendant les neuf dixièmes des 100 000 ans, mille siècles, des humains modernes (une histoire très courte), ils ont été très peu nombreux. Cétait une espèce rare, comme tous les autres grands primates. Les chimpanzés, les gorilles, les orangs-outans, les bonobos, comptaient au plus quelques centaines de milliers d'individus pour tout le continent qui les hébergeait. Les humains, pendant très longtemps, ont sans doute été aussi quelques dizaines de milliers, quelques centaines de milliers au plus, dont la plupart n'ont pas laissé de descendants. Et puis, ils inventent l'agriculture, produisent de la nourriture par leurs jardins et leurs champs, ainsi que par l'élevage. Ils peuvent alors être vingt, trente ou quarante fois plus nombreux sur les mêmes territoires et cest le début d'un grand changement.

Des mesures de la diversité connue du système des groupes sanguins Rhésus ont été réalisées à travers le monde. Il y a, dans ce système génétique, quatre gènes principaux R0, R1, R2, qui donnent des Rhésus positifs et r qui, en double exemplaire, donne le caractère Rhésus négatif. Le classement informatique d'une vingtaine de populations à travers le monde, conduit aux résultats suivant : dabord, les répertoires de gènes sont les mêmes partout, mais les fréquences de ces gènes varient beaucoup dune population à lautre, surtout si elles ont vécu loin lune de lautre. Ensuite, les populations s'enchaînent l'une à l'autre depuis une extrémité où lon observe les populations du Sud et de l'Ouest de l'Afrique, puis de l'Est de l'Afrique, puis de l'Afrique du Nord, puis du monde indo-européen, jusquà lautre extrémité avec celles de l'Asie orientale, de l'Océanie, de l'Amérique et de la Polynésie, mélangées. L'ordinateur a ainsi retrouvé l'ordre géographique d'alignement des populations dans lancien monde et ses prolongements américain et océanien. Il y a donc une logique géographique dans les variations des fréquences génétiques du système Rhésus à travers le monde. Par ailleurs, lordre en question na pratiquement aucun rapport avec laspect physique des populations : des populations de proportions corporelles ou de couleurs de peau très différentes sont génétiquement très proches, et inversement.

Richard Lewontin, célèbre généticien nord-américain, a fait, il y a plus de trente ans, une étude qui portait sur les enzymes humaines, dont la molécule varie souvent dun sujet à un autre. Il s'est demandé quelles étaient les parts de la diversité de ces enzymes qui étaient dues aux variations entre les individus à l'intérieur d'une même population, celle qui était due aux variations entre populations d'un même continent et celle qui était due aux grandes différences intercontinentales, aux "races" géographiques. Le résultat obtenu fut que la variabilité à l'intérieur des populations représentait 86% de la variabilité totale et les autres 6 à 8 % seulement. Les différences interindividuelles étaient donc beaucoup plus importantes que les différences systématiques entre populations soit d'un même continent, soit de continents différents. Cela a été retrouvé depuis pour la plupart des autres caractères génétiques : il y a une énorme variation à l'intérieur des populations et quelques différences systématiques, mais bien peu, entre les populations d'origines différentes.

Pour faire des greffes d'organes, on a énormément de mal à trouver un donneur aléatoire compatible et on ne le trouve pas forcément dans la population du receveur sil ny en a pas parmi ses frères et sSurs. C'est pour cela que les organismes de transplantation internationaux vont parfois chercher un cSur ou un rein à l'autre bout du monde, dans une population qui n'a rien à voir ni physiquement, ni culturellement, ni du point de vue de son histoire. Le classement des populations d'après les variantes du système HLA qui conditionne les greffes dorganes est aussi lié à leur position géographique et même à la forme des continents, dans certains cas. Il ny a qu'un seul facteur qui puisse expliquer cette distribution: ce sont les migrations. Lorsque l'on fait le test statistique de la répartition des fréquences des gènes pour 80% des systèmes génétiques connus en fonction de la distance géographique entre les résidences d'origine des populations, on trouve que cette répartition géographique explique entre la moitié et 75% de la variation des fréquences des gènes.

Tout ceci confirme très clairement la similitude des répertoires de gènes à travers les populations et la variation de leurs fréquences en fonction de leurs possibilité déchanges directs ou indirects de migrants. Lorsque, après linvention de lagriculture au néolithique, les humains sont devenus très nombreux sur tous les continents, ils ont pu établir de grands réseaux de migration. Ils ont échangé assez de conjoints de proche en proche et de migrants de loin en loin pour que l'ensemble des gènes actuels soit réparti en nappes continues à la surface de la planète. Il n'y a donc pas de discontinuité génétique notoire, pas de frontières biologiques entre les populations ou des "races" humaines.

Un arbre du à Estella Poloni représente les différences génétiques observées entre des populations étudiées pour 80 systèmes génétiques répartis sur une vingtaine de chromosomes humains différents. Le résultat est une coïncidence à peu près totale entre les lieux de résidence des populations et cette carte des ressemblances génétiques, à une exception près, les Européens. Ces derniers sortent près du Proche Orient doù ils viennent, et non en Europe, où ils résident. Il faut donc penser la diversité génétique humaine, non pas en termes de populations séparées et de barrières entre ces populations, mais en termes de réseaux de migration. Il est parfaitement clair qu'à l'intérieur d'un réseau de migration, tout le monde n'est pas pareil. A l'intérieur d'une population déjà, tout le monde est différent, puisqu'on y est incompatible pour les greffes d'organes, puisqu'on y est très souvent incompatible pour la transfusion sanguine, alors que les groupes sanguins sont les mêmes partout à travers le monde et puisque quiconque peut être identifié par son physique et ses empreintes digitales ou génétiques.

Depuis 8 000 à 10 000 ans au moins, un réseau génétique s'est établi à travers le monde, de proche en proche. Certaines portions de ce réseau sont très serrées, comme la partie centrale autour de la méditerranée, de lAfrique de lEst et de la péninsule indienne. Dautres, en Amérique, Océanie, Asie du Nord, Afrique de lOuest et du Sud, semblent plus lâches, correspondant à des colonisations moins denses et/ou plus récentes. Presque toutes les variantes des gènes existent dans le monde indo-européen, Nord-Africain, en Afrique de l'Est et dans le monde Indien. Au contraire, à la périphérie, que ce soit en Afrique de l'Ouest ou du Sud, que ce soit en Asie orientale, en Amérique ou en Océanie, les populations ont les gènes les plus fréquents du noyau central, à des fréquences souvent différentes, mais ont perdu un certain nombre de variantes rares. Les variantes rares perdues ne sont pas les mêmes en Afrique, en Océanie, en Asie orientale et en Amérique. Enfin, quelques variantes très rares n'existent qu'en Afrique ou en Océanie ou en Asie ou en Amérique, correspondant à des mutations récentes.

En 100.000 ans, depuis les premiers humains modernes connus, les populations n'ont pas eu le temps d'accumuler de nouveaux gènes à de fortes fréquences. Par contre, à une époque où les humains étaient très peu nombreux, ils ont eu le temps de perdre ici ou là des variantes quand les premiers émigrants sont allés recoloniser l'Afrique, l'Asie orientale, l'Océanie ou l'Amérique, longtemps après les premiers séjours des Homo erectus. Il n'y a aucun doute sur le fait que l'ensemble des humains modernes actuels soient issus d'une seule même souche, peu nombreuse d'Homo erectus. Ensuite, ils ont du recoloniser toute la planète. Vers 64 000 ans, ils sont arrivés en Chine du Sud, vers 50 000 ans, en Australie et en Papouasie-Nouvelle-Guinée, vers 40 000 ans, en Dordogne. Ils ont ensuite recolonisé l'Afrique à partir du Nord-Est, puis, sans doute après un premier passage infructueux il y a plus de 40 000 ans, ils ont colonisé l'Amérique. La Polynésie a été occupée nettement plus tard. Cette histoire est relativement bien connue. Elle s'est faite du temps où nos ancêtres étaient chasseurs-cueilleurs, et peu nombreux. Ce sont sans doute ces chasseurs-cueilleurs peu nombreux qui ont perdu un certain nombre de variantes génétiques du noyau central en émigrant vers leurs nouveaux territoires, tandis que les populations de ce noyau central correspondent sans doute aux descendants les plus directs de la population d'origine.

Certains caractères physiques sont répartis en fonction de la géographie dorigine des peuplements. Les couleurs de la peau, les tailles, les dimensions du corps, le fait qu'on soit plutôt petit et volumineux sous les climats froids, au Groenland, dans l'Himalaya ou dans les Andes, et plutôt grand et mince dans les déserts chauds. Les statures intermédiaire se trouvent dans les plaines tempérées ou dans les savanes tropicales.

Les couleurs moyennes de la peau ont été étudiées chez des populations aborigènes autochtones, aussi bien en Europe qu'ailleurs. Les populations à peau foncée sont originaires de la zone intertropicale, sans la moindre ambiguïté, et, dans les zones tempérées froides Nord, mais aussi Sud, il y a des populations à peau nettement moins foncée. Des explications de l'ordre de la sélection naturelle ont été proposées. Il semble bien quavoir la peau claire dans la zone intertropicale expose à de fortes fréquences de mélanomes, des cancer de la peau mortels. Les populations à peau foncée seraient moins exposées parce que la mélanine protège les noyaux cellulaires de la peau des rayons ultraviolets intensifs. Cela a été constaté, par exemple, entre les Aborigènes australiens et les surfeurs dorigines européenne : ces derniers font beaucoup plus de mélanomes que les Aborigènes. De même, les Chinois de Californie sont quatre fois plus atteints que les Chinois de Chine qui vivent à la même latitude, mais ne se mettent pas au soleil. Et puis, pour les populations qui ont émigré dans les zones tempérées froides, il semble bien que ce soit une question de biosynthèse de la vitamine D qui ait déterminé leurs couleurs moyennes de la peau. Dans les zones peu ensoleillées, la biosynthèse de la vitamine D, dans les conditions de la préhistoire, se faisait essentiellement à travers la peau et sous l'influence du rayonnement ultraviolet. Là, cette fois-ci, il y a peu de ces rayons dans les zones froides et, si on les bloque, en ayant beaucoup de mélanine dans l'épiderme, on a sans doute un risque plus grand de rachitisme par défaut de vitamine D avec une peau foncée quavec une peau claire. C'est sans doute cela qui s'est passé dans la préhistoire et qui expliquerait la répartition des couleurs de peau des populations.

Des arguments concernant lAmérique indienne où, malgré une colonisation récente, on observe cette répartition des pigmentations de la peau selon la latitude font penser que ces changements de couleur peuvent être relativement rapides. De même, des populations qui ont pratiquement le même patrimoine génétique, signant une origine commune récente à 20 000 ou 30 000 ans au plus (par exemple, entre Mélanésiens, Polynésiens et certains habitants de l'Asie du Sud-Est), ont des couleurs de peau totalement différentes, des textures des cheveux totalement différentes, des tailles totalement différentes.

Les populations d'Afrique centrale ont des tailles moyennes ou petites, elles ont les cheveux crépus, elles ont la peau très foncée, comme certains Papous ou Mélanésiens. Mais, si vous regardez les patrimoines génétiques, ils sont très différents entre ces populations physiquement semblables. Les Papous ou les Mélanésiens ont des fréquences génétiques d'Orientaux et sont beaucoup plus proches des Chinois, des Vietnamiens ou des Polynésiens que des Africains. Donc, très clairement, la ressemblance est le fruit du milieu alors que la parenté génétique est le fruit de l'histoire et de la géographie. Les Mélanésiens, les Polynésiens, et les Vietnamiens, malgré leurs différences physiques, sont beaucoup plus proches parents que les Bantous et les Papous qui, pourtant, se ressemblent plus physiquement.

L'analyse de séquences d'ADN mitochondrial chez 119 habitants du Sénégal par Laurent Graven et Laurent Excoffier montre de nombreuses différences. Il y a quelques lettres du code génétique qui sont différentes entre pratiquement chaque paire dindividus étudiés. Pascal Gagneux, à San Diego, a fait des études de la diversité de l'ensemble de notre espèce en comparant une séquence d'ADN chez 811 humains modernes. Il a aussi étudié un certain nombre de chimpanzés, une vingtaine de gorilles, un certain nombre de bonobos. Dans un même élevage de chimpanzés, on retrouve des individus dont les gènes sont séparés depuis plusieurs centaines de milliers d'années. Même chose chez les gorilles ou les orangs-outans.

Chez les humains, par contre, on trouve des séquences toutes différentes mais qui diffèrent par très peu de variations, ce qui signe que l'ancêtre commun à toutes ces séquences est plus proche de nous dans le temps. Des calculs sur un grand nombre de séquences d'ADN, nucléaire cette fois, ont été faits par un Japonais, Takahata. Ils montrent que le type de diversité observée au niveau de l'ADN humain ne peut s'interpréter raisonnablement que si l'effectif minimal de nos ancêtres depuis qu'il existe des humains modernes, a été de lordre de 5 000 reproducteurs. Par des méthodes de simulation extrêmement compliquées, on trouve, dans la variation moléculaire humaine, des traces d'une expansion qui aurait eu lieu entre 60 000 et 80 000 ans avant nous, juste avant la recolonisation de la planète par les humains modernes.

Les humains modernes ont migré à partir d'une population fondatrice qui avait plein de gènes différents. Ensuite, en allant au bout du monde, d'un côté ou de l'autre, telle ou telle population- fille a perdu quelques variantes de ces gènes, généralement des variantes rares. Pourquoi n'a t'on jamais, avec ce mécanisme, deux populations qui ont des gènes complètement différents pour un même système génétique ? Il y a deux explications à cela la première, c'est que les séparations longues entre populations dhumains modernes ont sans doute été peu nombreuses ; la deuxième, c'est que, sil y en a eu au paléolithique, les migrations ultérieures, au moins depuis le néolithique, ont compensé tout cela en redistribuant tous les gènes entre les nouvelles populations, beaucoup plus nombreuses, et à travers les continents.

Ensuite, la préhistoire nous a valu des variations des climats. Il y a 18 000 ans, du fait des glaciations, le niveau des mers était cent vingt mètres plus bas et on passait à pied jusqu'à Bornéo ou jusqu'à Timor ; là, il restait 90 km de mer à traverser pour passer en Nouvelle-Guinée, alors rattachée à lAustralie. Des humains lont fait il y a 50 000 ans, et puis, bien entendu, dautres ont pu le refaire très facilement il y a 18 000 ans où lon savait probablement déjà naviguer. À la même époque, le Sahara était beaucoup plus grand que maintenant. Il allait jusqu'à la côte, en Côte d'Ivoire. Il y a des gens qui ont été coincés en Afrique centrale à cette période, dans des conditions climatiques très particulières, différentes du reste du monde et sans doute très isolés. Ils sont peut-être à l'origine des particularités physiques d'une bonne partie des Africains et de quelques bizarreries de fréquences des gènes au sud du Sahara. A lépoque, on ne pouvait pas habiter en Europe du Nord ou en Amérique du Nord à cause de lextension des calottes glaciaires et des climats trop rigoureux. Les gens ont donc forcément bougé. Les chasseurs préhistoriques de cette période se sont forcément déplacés, ne serait-ce que parce que les faunes et les flores dont ils se nourrissaient se sont déplacées, parfois, de 2 000, 3 000 ou 4 000 kilomètres en latitude. Nos ancêtres chasseurs-cueilleurs qui en dépendaient nont donc pas pu évoluer en restant sur place comme le supposent les tenants des hypothèses dites "multi- régionales" sur lhistoire des peuplements et les partisans dune divergence très ancienne de races humaines que la génétique rejette aujourdhui sans le moindre doute. Des études de génétique montrent des auréoles de fréquence des gènes autour des centres de diffusion de l'agriculture, et ceci sur tous les continents, confirmant les hypothèses de repeuplement, au moins partiel, depuis linvention de lagriculture et/ou de migrations continues à travers les continents depuis.

Les grandes familles de langues africaines ont été classées par Joseph Greenberg, il y a une trentaine d'années. Il y a quatre grandes familles de langues en Afrique: la famille dite afro-asiatique, qui comprend les langues d'Afrique du Nord, d'une partie du Sahara, de l'Afrique de l'Est et aussi les langues parlées dans la péninsule arabe et au Proche-Orient. Le groupe Niger- Congo comprend les langues des Ouest- Africains et des Bantous. La famille Khoisan comprend les langues à clicks parlées en Afrique du Sud et celles de deux populations de Tanzanie. Enfin, un groupe assez particulier est celui des Nilo- Sahariens. On pense qu'il correspond aux descendants directs des anciens occupants du Sahara, pendant la période fertile, il y a une dizaine de milliers d'années. Une étude génétique de ces populations sépare, de manière spectaculaire, ces groupes linguistiques: le groupe Niger- Congo, les Khoisan, les Est- Africains et les Afro-Asiatiques divergent en parallèle par les langues quils parlent et par leurs fréquences génétiques.

La génétique et les langues donnent les mêmes classification de ces populations. Or, la langue que lon parle ne dépend évidemment pas de l'ADN, et l'ADN que l'on porte ne dépend pas de la langue qu'on parle ! Sil y a, comme on lobserve, une forte corrélation entre ces deux phénomènes qui ne sont pas la cause lun de lautre, cest quils ont un "synchroniseur" commun : lhistoire de la dernière recolonisation de l'Afrique. Ce repeuplement de l'Afrique est parti de l'Afrique de l'Est ou de l'Est du Sahara durant une période fertile ancienne, de là où lon avait toute la diversité génétique initiale. Puis, une première émigration, on ne sait pas quand, a emmené les ancêtres des Khoisan, à travers la Tanzanie vers l'Afrique du Sud. D'autres migrations, après, ont sans doute réparti le groupe Nilo-Saharien pendant la dernière phase fertile du Sahara. Enfin le groupe Niger- Congo a été issu du repli vers la forêt guinéenne ou vers le Nigeria et le Cameroun, des populations qui ont fui la zone saharienne, laquelle était en train de se désertifier à nouveau. La suite de l'histoire est très bien connue, avec les corrélations entre l'apparition de la métallurgie et les migrations des Bantous en particulier. On peut donc ainsi unir les informations de la génétique, de la linguistique et de l'archéologie pour mieux comprendre notre histoire ancienne.

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Demain, des antibiotiques à façon ?

Mohamed Marahiel, Nadine Kessler et Uwe Linne dans mensuel 370
Selon un dogme bien ancré de la biologie cellulaire, la synthèse des protéines s'effectue via la transcription des gènes en ARN, ensuite traduits en protéines. Pourtant, les champignons et les bactéries font parfois appel à une seconde voie, par exemple pour synthétiser des antibiotiques. De quoi donner des idées aux biochimistes chargés de développer de nouveaux médicaments.
Pénicilline, cyclosporine : le plus célèbre des antibiotiques et le plus utilisé des immunosuppresseurs ont un point commun. Ce sont de petites chaînes d'acides aminés des peptides synthétisées par des champignons. Comme les bactéries, ces derniers sont de grands producteurs de peptides biologiquement actifs. Mais la voie de synthèse qu'utilisent tous ces micro-organismes est rien moins qu'originale. À la fin des années cinquante soit trente ans après la découverte de la pénicilline, personne ne pouvait imaginer que le mécanisme mis en oeuvre s'affranchisse des règles formulées au cours de la décennie précédente ­ notamment par le biologiste américain Joshua Lederberg, prix Nobel en 1958. La synthèse par les cellules d'un fragment peptidique et plus généralement des protéines découlait forcément de la transcription d'une séquence d'ADN en un intermédiaire d'ARN dit « messager », suivie de la traduction de cet ARN en une chaîne d'acides aminés, au sein d'une « usine » appelée ribo- some. Ce processus est toujours, sauf exeception, le seul enseigné dans les lycées et les universités.

Pourtant, la structure inhabituelle de la plupart des antibiotiques peptidiques suggère fortement qu'ils ne peuvent être synthétisés par la voie ribosomique. Première excentricité : ils renferment une forte proportion d'acides aminés que les ribosomes sont incapables de reconnaître et d'incorporer dans une protéine. Notamment des acides aminés qui sont, structuralement, l'image dans un miroir des 20 acides aminés que l'on trouve dans les protéines : les premiers sont dits « D », les seconds « L » [fig. 1]. Autre excentricité, encore plus frappante : ils arborent communément des structures cycliques que l'on ne trouve jamais dans les peptides synthétisés par des ribosomes. L'ensemble de ces caractéristiques laisse penser qu'il existe au minimum des enzymes capables de réaliser de très importantes modifications de structure des antibiotiques après la synthèse ribosomique, voire, plus radicalement, un méca- nisme de synthèse totalement différent.

C'est au début des années soixante que se dessine cette seconde possibilité : 3 laboratoires 2 japonais et 1 norvégien font alors part d'un curieux résultat. Les équipes de Kiyoshi Kurahashi, Shohei Otani et Soren Laland travaillent sur la biosynthèse d'un antibiotique peptidique, la gramicidine S. Elles observent qu'une fois traités avec une enzyme détruisant l'ARN, ou en présence d'une subs- tance abolissant toute synthèse ribosomique, les extraits cellulaires de la bactérie produisant la gramicidine S sont toujours capables de synthétiser cette dernière [1]. Conclusion : il existe bien un mécanisme de synthèse peptidique indépendant de l'ARN. Ces trois groupes découvrent ensuite chez la bactérie concernée de grandes enzymes dont la fonction leur demeure inconnue. Seraient-elles impliquées dans la synthèse de la gramicidine ?

Ces découvertes incitent le biochimiste Fritz Lipmann et ses collègues de l'université Rockfeller, à New York, spécialistes de la synthèse ribosomique, à s'intéresser au phénomène. Au départ incrédules, ils doivent bien se rendre à l'évidence : la gramicidine est indéniablement produite en l'absence d'ARN messagers et de ribosomes [2]. Ils isolent alors 2 des longues enzymes suspectées d'intervenir dans la formation de l'antibiotique et, poursuivant leurs investigations, montrent que ce sont bien elles qui orchestrent la fabrication du peptide. Ce type d'enzymes répond aujourd'hui au nom quelque peu compliqué de peptide synthétase non ribosomique ou NRPS Non-Ribosomal Peptide Synthetase, selon l'appellation anglo-saxonne.

Étonnamment, ces enzymes sont d'une longueur extrême. La cyclosporine synthétase est ainsi la plus longue chaîne polypeptidique naturelle connue à ce jour : elle est composée de plus de 15 000 acides aminés ! Et ce alors que le petit peptide cyclique qu'elle synthétise, la cyclosporine, n'est long que de 11 acides aminés... D'un point de vue purement quantitatif, cet investissement a toutes les apparences d'un gaspillage. Mais qualitativement, c'est loin d'être le cas. Car seule la synthèse non ribosomique permet à la cellule de s'affranchir des contraintes de sélection des acides aminés inhérentes à la synthèse ribosomique, et de produire des peptides aux particularités structurales sans égal. Or, ce sont ces particularités structurales qui, le plus souvent, confèrent leur singulière activité biologique aux antibiotiques et aux autres peptides produits par les peptides synthétases. Une activité qui, pour nombre de ces peptides, demeure une énigme lire « Quelle utilité pour la cellule ? », p. 58.

En revanche, le mode de synthèse de ces peptides est lui mieux connu, notamment grâce à l'amélioration des outils de biologie moléculaire. Certes, trente années se sont écoulées entre l'identification des premières NRPS par Lipmann et le premier séquençage du gène codant l'une de ces enzymes : c'est en 1988 que notre équipe a publié la séquence du gène codant une NRPS, en l'occurrence la tyrocidine synthétase [3]. Mais, au cours des années quatre-vingt-dix, les techniques de séquençage d'ADN, devenues plus performantes, moins chères et plus faciles à manipuler, ont permis la découverte de nombreux autres gènes codant des NRPS.

Production modulaire

Pour une NRPS donnée, ce sont plusieurs gènes qui sont impliqués, regroupés sur une portion donnée du génome. À l'image de ce cluster génétique, une protéine NRPS est, elle, composée de plusieurs modules 10 pour la plupart d'entre elles, mais parfois jusqu'à 22 [4]. Chacun est responsable de l'incorporation spécifique d'un acide aminé donné dans la chaîne peptidique en croissance. Il est sub- divisé en sous-unités également appelées domaines. Contrairement aux ribosomes, qui peuvent lire différents plans de construction les ARN messagers, une NRPS ne synthétise donc qu'une molécule bien définie. Elle joue à la fois le rôle de plan et d'ouvrière assembleuse, puis- que c'est la succession des différents modules et sous-unités qui détermine la composition du produit [fig. 2].

Dans un module de « base », ces sous-unités au nombre de 3 effectuent chacune l'une des étapes nécessaires à l'incorporation dans la chaîne peptidique de l'acide aminé concerné. La sous-unité « A » reconnaît l'acide aminé et lui fait subir une légère modification, nécessaire à sa fixa- tion par la sous-unité « T » ; dans la foulée, la sous- unité « C » le lie ensuite à l'acide aminé fixé au module voisin. Certains modules plus complexes comportent des sous-unités additionnelles qui catalysent des modifications supplémentaires du peptide par exemple des cyclisations ou des oxydations, lesquelles contribuent significativement à la diversité et à l'activité biologique des antibiotiques. La synthèse se termine lorsque le dernier module, appelé module de terminaison « Te », est atteint. La chaîne peptidique est alors détachée de l'enzyme, souvent et simultanément fermée en boucle, et parfois encore modifiée par des enzymes dites de « finition » : elle est alors prête à accomplir sa fonction [fig. 3]. La chaîne de production poursuit quant à elle son oeuvre tant que les acides aminés nécessaires sont disponibles. Le grand intérêt pharmaco-logique des NRPS a conduit les chercheurs à tenter de reproduire ces enzymes par des voies biotechnologiques dès le début des années quatre-vingt-dix. Leur architecture modulaire permettait en effet d'imaginer qu'il suffirait de modifier la distribution et la composition des modules ou des sous-unités pour obtenir des peptides nouveaux, possédant une activité biologique optimisée ou même totalement différente. Et le séquençage du premier gène de NRPS, en 1988, a ouvert la voie à des manipulations génétiques visant à échanger des modules entiers ou des sous-unités, à en insérer, ou encore à en enlever.

C'est en 1995 que nous avons publié le premier article faisant état de manipulations de ce type. Nous avons échangé chez une bactérie les séquences d'ADN correspondant à des modules entiers d'une enzyme NRPS. Cette manipulation a conduit à la synthèse d'une enzyme nouvelle, capable de produire des peptides inédits [5]. Malheureusement, les quantités de produit obtenues étaient insignifiantes. Et la plupart des différentes tentatives effectuées au cours des années suivantes par les quelques équipes travaillant sur le sujet se sont soldées, soit par un échec complet menant à des enzymes incapables de produire le moindre peptide, soit par des demi-succès avec des enzymes produisant des peptides en quantités très faibles.

Nous avons compris par la suite que ce déficit était surtout dû à notre méconnaissance des limites entre les modules ou les sous-unités. Ces limites, en effet, ne présentent pas de caractéristiques particulières au niveau de la séquence ADN d'une NRPS donnée. Aussi coupions-nous sans doute au mauvais endroit. Mais, progrès technique aidant, de nombreuses séquences de NRPS se sont retrouvées à disposition des chercheurs. Alors que chacune d'entre elles était individuellement « muette », leur comparaison s'est révélée fructueuse. Car, entre les zones très homologues dont nous savions qu'elles correspondaient aux sous-unités très semblables d'une NRPS à l'autre, nous avons repéré des régions où les homologies de séquence étaient moindres. Il s'agissait là, probablement, des fameuses zones de liaison entre sous-unités. Cette hypothèse a de facto été validée en 2000 : en coupant ces régions, nous avons en effet produit de petits systèmes de 2 ou 3 modules capables, in vitro, de synthétiser des quantités significatives de nouveaux peptides [6].

Modifications à la carte

La définition précise des frontières entre domaines nous a par ailleurs permis de progresser dans l'analyse de la structure tridimensionnelle des NRPS. Le problème auquel nous nous heurtions jusque-là était l'impossibilité de faire cristalliser l'enzyme, étape indispensable pour déterminer sa structure protéique par analyse des cristaux aux rayons X. La grande flexibilité des zones de liaison et la longueur extrême des NRPS entravaient en effet la cristallisation. En revanche, une fois connues les limites précises entre sous-unités, il est devenu possible de produire ces dernières séparément, puis de les cristalliser.

Les travaux réalisés tant par notre équipe que par celle de Christopher Walsh, à l'école de médecine de Harvard, ont abouti à la détermination de la structure tridimensionnelle des quatre principales sous-unités « A », « T », « C » et « Te ». Ces résultats nous ont en retour permis de progresser dans l'ingénierie des NRPS. En effet, connaître la structure tridimensionnelle de la sous-unité « A » celle qui reconnaît l'acide aminé à incorporer permet d'identifier avec précision la région impliquée dans cette reconnaissance de l'acide aminé ­ ce que ne permet pas la comparaison des séquences ADN en raison d'une forte homologie entre les différentes sous-unités « A ». Autrement dit, il devient alors possible de modifier la spécificité d'une sous-unité « A » donnée en mutant uniquement cette région de reconnaissance sans toucher au reste de la sous-unité, ce qui ne perturbe qu'au minimum la structure de l'ensemble. Expérimentée in vivo, cette technique s'est révélée efficace, puisqu'elle a donné naissance à des lignées bactériennes produisant les peptides espérés [7].

Nous arrivons donc aujourd'hui à réaliser un large spectre de modifications sur les NRPS, à condition que ces dernières appartiennent à un micro-organisme facilement manipulable génétiquement. C'est le cas, par exemple, de Bacillus subtilis ou de Streptomyces coelicolor. Malheureusement, tous les micro-organismes producteurs d'antibiotiques ne se prêtent pas à de telles manipulations génétiques. Comment contourner ce problème ? En transférant les clusters de gènes NRPS de ces organismes dans d'autres plus coopératifs. Il n'était pas a priori évident que ce type d'opérations réussisse, étant donné la taille des gènes codant nos enzymes multimodulaires. Néanmoins, cette entreprise a récemment été couronnée de succès. L'équipe de Bryan Julien, de Kosan Biosciences, aux États-Unis, a ainsi fait produire à Streptomyces coelicolor une substance au fort potentiel anticancéreux, l'épothilone, nomalement synthétisée par Sorangium cellulosum [8]. De notre côté, nous avons mis à profit Bacillus subtilis pour produire un antibiotique, la bacitracine, dont l'usine naturelle est Bacillus licheniformis [9].

Ainsi, après une décennie de recherches qui a vu l'accumulation de connaissances biochimiques fondamentales sur les NRPS, les premières applications semblent à portée de main. Certes, de nombreuses limites pour une production optimale et ciblée restent à surmonter. Mais, dans leur quête de nouveaux antibiotiques pour contourner les résistances bactériennes, l'industrie pharmaceutique et la recherche publique ne s'y trompent pas. En témoigne par exemple l'augmentation constante du nombre d'équipes travaillant sur le sujet. M. M., N. K. et U. L.

le contexte La découverte de la pénicilline, en 1928, puis sa production industrielle quinze ans plus tard, ont bouleversé le traitement des infections bactériennes. Tout le champ des antibiotiques prend alors son essor. Mais, depuis cette époque pionnière, l'usage généralisé de ces molécules a provoqué l'apparition de résistances. Résultat : il est aujourd'hui impératif d'améliorer les antibiotiques existants, et d'en fabriquer de nouveaux. Un objectif qui, pour peu que l'on aborde la question par la voie des biotechnologies, implique de bien connaître le mode naturel de synthèse de ces antibiotiques. Cette première étape a d'abord obligé les microbiologistes à remettre en question le dogme d'une voie unique de synthèse des chaînes d'acides aminés. Aujourd'hui, le fort potentiel innovant de cette seconde approche commence à porter ses fruits.
[1] S. Tomino et al., Biochemistry, 6, 2552, 1967.

[2] W. Gevers et al., PNAS, 60, 269, 1968.

[3] R. Weckermann et al., Nucleic Acids Res., 16, 11841, 1988.

[4] T. Stachelhaus et M.A. Marahiel, J. Biol. Chem., 270, 6163, 1995.

[5] T. Stachelhaus et al., Science, 269, 69, 1995.

[6] H.D. Mootz et al., PNAS, 97, 5848, 2000.

[7] K. Eppelmann et al., Biochemistry, 41, 9718, 2002.

[8] L. Tang et al., Science, 287, 640, 2000.

[9] K. Eppelmann et al., J. Biol. Chem., 11, 11, 2001.
EN TROIS DIMENSIONS
LA DÉNOMINATION « L » ou « D » d'un acide aminé qualifie la configuration des atomes entourant le carbone central « C ». Les ribosomes ne reconnaissent que la forme « L ».
FLEXIBILITÉ ET DIVERSITÉ
La synthÈse peptidique est classiquement effectuÉe dans et par les ribosomes, qui « lisent » les ARN messagers synthétisés à partir de l'ADN. Dans ce type de synthèse à gauche, l'ARN messager constitue le plan, et le ribosome l'ouvrier assembleur capable de lire n'importe quel plan. Toutefois, les acides aminés codés par ce plan sont peu nombreux : 20 seulement. A contrario, les enzymes responsables de la synthèse peptidique non ribosomique constituent à elles seules le plan et l'ouvrier à droite. Certes, chacune ne peut synthétiser qu'un seul et unique produit. Mais les acides aminés susceptibles d'être incorporés sont bien plus nombreux que les 20 classiques : à ce jour, on en a dénombré plus de 200 différents.
SUR LES PAS DE LA PÉNICILLINE
Le champignon Penicillium chrysogenum renferme unE peptide synthétase non ribosomique composée de trois modules en jaune, rouge et vert, constitués chacun de plusieurs sous-unités. C'est la sous-unité « A » de chaque module qui reconnaît sélectivement l'acide aminé propre à ce module, et la sous-unité T qui le fixe å. Les sous-unités « C » assurent ensuite la liaison entre acides aminés ç. La sous-unité E du troisième module change alors la conformation du troisième acide aminé qui, de « L », devient « D » é. Enfin, la sous-unité « TE » libère le peptide préfinal è, transformé en pénicilline après action d'une en- zyme indépendante qui y inclut un cycle ê.
QUELLE UTILITÉ POUR LA CELLULE ?
Nombre de spéculations ont été avancées relativement à la fonction des peptides synthétisés par les enzymes NRPS. En quoi sont-ils utiles à la cellule ? À ce jour, une seule classe d'entre eux s'est vu attribuer une fonction définie. Ce sont les sidérophores. Ces molécules sont sécrétées par les bactéries lorsque ces dernières sont dans un environnement pauvre en fer libre par exemple lorsqu'elles infectent des vertébrés, chez lesquels le fer est en grande partie lié à des macromolécules. Les sidérophores entrent alors en compétition avec ces macromolécules pour fixer le fer, et sont ensuite réabsorbés par les bactéries avec leur précieux chargement, indispensable au développement du micro-organisme [1]. Quant aux autres peptides non ribosomiques, les hypothèses foisonnent [2]. Certains pensent qu'il s'agit de molécules « signal » impliquées dans une sorte de communication entre micro-organismes. D'autres proposent qu'ils constituent des armes susceptibles de procurer un avantage face à d'autres micro-organismes en cas de compétition pour les ressources nutritives. C'est cette dernière fonction qui est en général attribuée aux antibiotiques.

[1] J.H. Crosa et C.T. Walsh, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 66, 223, 2002. [2] M.A. Marahiel et H. von Döhren, « A survey of possible functions of peptide antibiotics in the producer organism », dans Peptide Antibiotics. Biosynthesis and Functions, H. Kleinkauf et H. von Döhren dir., Walter de Gruyter, Berlin, 1982.
SAVOIR
Dossier « Antibiotiques : la résistance des bactéries », La Recherche, no 314, novembre 1998.

G.L. Patrick, « Les substances antibactériennes », dans Chimie pharmaceutique, éditions De Boeck, 2003.

C. Walsh, Antibiotics. Actions, Origins, Resistance, ASM Press, Washington DC, 2003.

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Biologie  Le darwinisme évolue aussi
Eva Jablonka dans mensuel 396

La biologie de l'évolution est en pleine transformation. Tout en respectant les fondements énoncés par Darwin, la théorie prend des directions inédites, à la pointe des recherches actuelles.
Contrairement à ce qu'affirment les créationnistes partisans du dessein intelligent, la biologie de l'évolution ne repose pas sur des dogmes figés. C'est une science qui sait se remettre en question. Ainsi, depuis quelques années, de plus en plus de biologistes proposent de remplacer le paradigme qui a dominé la théorie de l'évolution dans la seconde moitié du XXe siècle, la « théorie synthétique de l'évolution », par ce que j'appellerai, en accord avec ma collègue Marion J. Lamb, un « nouveau darwinisme ».

La théorie synthétique a été élaborée dans les années 1940, notamment par Theodosius Dobzhansky et Ernst Mayr. Elle réalise, comme son nom l'indique, une synthèse, mariant la théorie darwinienne de l'évolution avec la génétique de l'époque. Ses deux piliers principaux sont le gène et le hasard : les variations héréditaires, matière première sur laquelle s'exerce la sélection naturelle, sont exclusivement fondées sur des variations des gènes. En outre, celles-ci apparaissent totalement au hasard, sans relation avec les fonctions biologiques dans lesquelles elles pourraient être impliquées.

Une cascade de pourquoi
Quand j'ai commencé à étudier la biologie de l'évolution dans les années 1970, en bonne darwiniste, j'adhérais à cette théorie. Toutefois, en tout aussi bonne darwiniste, je ne pouvais pas me départir d'un doute. Pourquoi l'unique mécanisme de l'évolution qui échappait à la main invisible et inlassable de la sélection naturelle était-il justement celui qui engendrait les variations héréditaires ? Pourquoi celles-ci apparaissaient-elles entièrement au hasard ? La sélection naturelle aurait modelé l'oeil de l'aigle, le cerveau humain et le code génétique, mais n'aurait produit aucun mécanisme augmentant l'apparition de variations héritables dans des circonstances où c'était l'intérêt des organismes ; ni aucun mécanisme qui oriente ces variations dans une direction favorable à la survie et à la perpétuation des organismes. Pour moi, cela n'avait pas de sens.

Je n'étais pas la seule à avoir de tels doutes, et dans les années 1980 et 1990, de nombreux travaux sont venus les étayer. Ainsi, lors de la conférence qu'elle prononça en 1983, à l'occasion de la réception du prix Nobel de physiologie et de médecine, l'Américaine Barbara McClintock résuma son point de vue sur le sujet [1] . Elle rappela en particulier que des plants de maïs soumis à des conditions de stress, irradiation, attaque par des pathogènes ou des parasites, subissent plus de mutations que des plants non stressés. De la même façon, lorsque l'on affame des bactéries, la fréquence de mutation augmente.

Des paris génétiques intelligents
Dans ces deux exemples, davantage de mutations sont produites dans des circonstances où l'on peut penser que certains individus mutants auraient plus de chances de survivre et de se reproduire. Mais cette augmentation de la fréquence de mutation est-elle vraiment une adaptation à des conditions de vie plus difficiles, ou seulement la réaction normale d'un système biologique sur le point de s'effondrer ?

Les travaux récents d'un groupe de biologistes français laissent penser que la première hypothèse est la bonne : la sélection naturelle interviendrait dans la détermination des fréquences de mutation des bactéries [2] . Ils ont découvert en effet que des populations naturelles de bactéries diffèrent par leurs fréquences de mutation induites dans des conditions de stress. En outre, plus les conditions écologiques dans lesquelles vivent naturellement ces bactéries sont difficiles, plus grande est la fréquence de mutation. Cette découverte, appuyée sur la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents et sur des simulations informatiques, suggère que la capacité à muter serait une adaptation modelée par la sélection naturelle.

Comme l'a écrit la biologiste américaine Lynn Caporale, « le hasard favorise le génome préparé » [3] . En l'occurrence, le génome a été « préparé » par la sélection naturelle, qui a conduit à des mécanismes engendrant des mutations dans des circonstances où elles ont des chances d'être avantageuses. En d'autres termes, la sélection a fait émerger la capacité de faire des paris génétiques intelligents !

Transmission entre cellules
Depuis vingt-cinq ans, d'autres travaux au niveau cellulaire ont aussi considérablement éclairci les mécanismes de ce que le généticien britannique Robin Holliday a nommé dans les années 1980 l'« hérédité épigénétique * ». Il s'agit de la transmission entre cellule parente et cellule fille de caractéristiques qui ne dépendent pas de différences dans les séquences d'ADN, par exemple le profil d'expression des gènes lesquels sont actifs ou inactifs dans un type de cellules donné. L'hérédité épigénétique est ainsi responsable du fait que, lorsque l'une de nos cellules hépatiques se divise, elle produit d'autres cellules hépatiques, et lorsque l'une de nos cellules épidermiques se divise, elle produit d'autres cellules épidermiques, bien que toutes nos cellules, hépatiques, épidermiques ou autres, aient toutes le même ADN.

Les mécanismes épigénétiques les mieux connus sont ceux qui assurent la transmission des profils d'expression des gènes, même lorsque les stimuli qui ont mis en place ces derniers ont disparu depuis longtemps. Leur fondement biochimique est essentiellement la liaison avec l'ADN de molécules et de groupements chimiques particuliers, liaisons maintenues et dupliquées pendant la division cellulaire.

Étonnamment, chez des organismes pluricellulaires, des variations épigénétiques sont parfois transmises par les cellules sexuelles, qui forment la génération suivante. La conséquence de l'héritabilité épigénétique est donc que des cellules ou des organismes qui ont des ADN identiques et qui vivent dans des conditions semblables peuvent néanmoins avoir des phénotypes * héritables différents. Leurs différences résultent de différences dans l'histoire du développement de leurs ancêtres.

La forme d'une fleur
Cette découverte contredit les exclusivités des gènes et du hasard défendues par la théorie synthétique. Par définition, les variations épigénétiques héritables ne résultent pas de modification de l'ADN. Et des preuves expérimentales montrent qu'elles sont, selon les cas, les conséquences du hasard ou de stimuli bien identifiés.

L'un des exemples les plus fascinants de variation épigénétique héritable concerne la forme d'une fleur. Il y a deux siècles et demi, le botaniste suédois Carl Linné décrivit une variante stable de la linaire commune Linaria vulgaris. La structure de la fleur était si différente de celle de la linaire ordinaire qu'il la classa comme une nouvelle espèce, Peloria, utilisant le mot grec qui signifie « monstre ».

Un gène inactivé
Au XXe siècle, les généticiens pensèrent naturellement qu'une mutation génétique était responsable de la forme de Peloria. Toutefois, lorsque Enrico Coen et ses collègues du centre John Innes, à Norwich, en Angleterre, ont comparé les séquences d'ADN de la linaire vulgaire et de Peloria, ils n'ont trouvé aucune différence. En revanche, un gène très important est inactivé chez Peloria, et cette inactivation est héréditaire [4] . La Peloria de Linné n'était donc ni une nouvelle espèce ni le résultat d'une mutation : elle tirait son origine d'une modification épigénétique héritable, une « épimutation ». Nous ne savons pas quel événement a déclenché cette épimutation, hasard ou réponse à un stimulus particulier, tel qu'un stress local durable. Mais nous constatons que la transmission de génération en génération ne requiert pas la répétition de cet événement.

Des exemples d'héritabilité épigénétique ont aussi été trouvés chez des mammifères. Ainsi, Emma Whitelaw et ses collègues de l'université de Sydney ont étudié, chez la souris, un gène connu sous le nom d'agouti, impliqué dans la coloration du pelage [5] . Plus précisément, ils se sont intéressés à l'une des variantes de ce gène, associée à une coloration jaune : le pelage des souris qui portent cette variante peut être plus ou moins jaune. Cette coloration est transmise par les femelles à leurs petits. Toutefois, les différences d'intensité du jaune selon les lignées ne résultent pas de différences dans l'ADN lui-même, mais de différences dans des groupements chimiques attachés à l'ADN et qui modifient son activité : c'est une épimutation.

Mieux encore, la couleur du pelage est modifiable par l'alimentation de la mère. Si des femelles jaunes gravides sont nourries avec des aliments riches en groupements méthyl * , leurs petits sont moins jaunes plus « gris souris », et ce trait est transmis à leur descendance. En d'autres termes, des conditions environnementales produisent des changements héritables de l'état épigénétique, qui sont transmis aux générations suivantes. Le point important à retenir à propos de ces découvertes, pour la biologie de l'évolution, est que les conditions environnementales n'interviennent pas seulement dans la sélection des variations : elles peuvent aussi les produire.

Le rôle de l'apprentissage
Jusqu'ici, nous sommes restés au niveau cellulaire, seul pertinent si l'on ne considère que les variations physiologiques. Toutefois, pour ce qui concerne les comportements, la transmission entre générations s'opère aussi, plus directement, à travers l'apprentissage. Nous disposons aujourd'hui, grâce aux observations éthologiques, de nombreux exemples d'apprentissage social. Ainsi, les dialectes des oiseaux et des baleines sont transmis de génération en génération, plus ou moins de la même façon que le langage humain. On a aussi confirmé l'existence de traditions dans des groupes d'animaux, tels que les chimpanzés. Dans neuf populations est-africaines de chimpanzés, trente-neuf phénotypes comportementaux différents ont ainsi été identifiés, dont on pense qu'ils sont transmis par des interactions sociales [6] . Certains groupes ouvrent des noix avec une pierre, d'autres pêchent des termites avec une baguette, d'autres encore se touchent les mains d'une façon très particulière.

Traditions sociales
Les nombreux exemples analogues d'apprentissage social et de traditions de groupes laissent penser que beaucoup de

différences dans les phénotypes comportementaux sont culturelles, transmises par apprentissage social plutôt que par des différences génétiques. Cela a plusieurs conséquences pour la théorie de l'évolution. Contrairement aux gènes, qui ne sont transmis qu'aux descendants, les comportements appris peuvent être transmis à des individus non apparentés. En outre, les nouvelles variations ne sont pas produites au hasard, et pendant leur transmission les comportements appris sont reconstruits et adaptés aux conditions en vigueur. L'environnement a donc un effet important à la fois sur l'origine et sur la transmission de ces variations comportementales, et donc sur la vitesse et la direction de l'évolution comportementale. De plus, comme les traditions sociales forment un aspect important de l'environnement sélectif dans lequel vivent les membres d'un groupe social, elles doivent aussi affecter l'évolution biologique [7] .

En ce qui concerne les sociétés humaines, personne ne doute de la réalité ni de l'importance de la transmission culturelle, ni de l'importance du langage et d'autres formes de communication symbolique dans notre évolution. Nos nombreuses langues sont des produits évidents de l'évolution culturelle, et l'abondante littérature ethnologique et anthropologique témoigne de la richesse et de la diversité des cultures qui se sont développées. Il y a, à l'évidence, une dimension historique non génétique de l'évolution culturelle humaine, qui doit avoir interagi avec l'évolution génétique. Par exemple, l'interaction évolutive entre les systèmes génétiques et culturels est probablement responsable de notre capacité à acquérir et à utiliser le langage si vite et si facilement quand nous sommes enfants [8].

Le nouveau darwinisme, qui prend en compte toutes ces dimensions, élargit donc la perspective dessinée par la théorie synthétique. D'abord, l'évolution ne repose pas exclusivement sur la sélection de variations génétiques : des variations épigénétiques, comportementales ou transmises par des symboles interviennent aussi. Ainsi, la définition donnée par Dobzhansky : « L'évolution est le changement dans la composition génétique des populations », est remplacée par : « L'évolution est l'ensemble des mécanismes conduisant à des changements au cours du temps dans la nature et dans la fréquence

de types héritables dans une population. » Et ici, « types » ne signifie pas seulement « génotypes * ». L'importance relative des différents types de variations dépend du groupe étudié, du trait analysé et de l'échelle de temps choisie.

Ensuite, le nouveau darwinisme affirme que l'apparition de variations héritables n'est pas régie seulement par le hasard : certaines de ces variations sont des réponses à des processus qui se produisent pendant le développement notamment un changement dans l'activité d'un gène ou l'apprentissage. Le nouveau darwinisme soutient enfin que la sélection ne s'exerce pas seulement sur les gènes, mais aussi sur toute entité qui se reproduit et qui développe des traits variables héritables : cellules, individus et groupes d'individus lire « L'unité de sélection », p. 48.

Un changement évolutif rapide
Toutes les conséquences de ce nouveau cadre théorique n'ont pas encore été explorées en détail. Il faudra réviser par exemple l'interprétation de processus évolutifs tels que la formation de nouvelles espèces et l'évolution des organismes multicellulaires. Le fait que des changements héritables induits puissent se produire à plusieurs reprises et concerner de nombreux individus simultanément pourrait aussi

signifier que le changement évolutif est bien plus rapide que ce que l'on considère généralement.

Bien entendu, ce nouveau darwinisme, duquel

pourraient se réclamer aussi Carl Schlichting, de l'université du Connecticut, Massimo Pigliucci, de l'université de Stony Brook, ou Patrick Bateson, de l'université de Cambridge, pour n'en citer que quelques-uns, n'est pas accepté sans d'âpres discussions entre biologistes de l'évolution. Les conséquences évolutives que j'ai esquissées sont examinées de près et sans concessions, comme c'est normal. Et je n'ai aucun doute qu'à mesure que de nouvelles données seront accumulées ce nouveau darwinisme laissera lui-même la place à d'autres formulations théoriques. Le darwinisme n'a pas fini d'évoluer.

En deux mots

Pendant

la seconde moitié du XXe siècle, la biologie évolutionniste a été dominée par la « théorie synthétique

de l'évolution ».

Les gènes

y ont une place prépondérante : supports exclusifs des informations transmises

d'une génération à l'autre, c'est aussi sur eux que s'exerce la sélection naturelle.

Les biologistes reconnaissent aujourd'hui qu'il faut aller

au-delà. D'autres mécanismes que la génétique permettent de coder des informations héritables.
[1] http://nobelprize.org/medicine/laureates/1983/mcclintock-lecture.pdf

[2] I. Bjedov et al., Science, 300, 1404, 2003.

[3] Annals of the New York Academy of Sciences, 870, édité par L.H. Caporale, 1999.

[4] P. Cubas et al., Nature, 401, 157, 1999.

[5] H.D. Morgan et al., Nature Genetics, 23, 314, 1999.

[6] A. Whiten et al., Behaviour, 138, 1481, 2001.

[7] Kevin N. Laland et Isabelle Coolen, « La culture, autre moteur de l'évolution », La Recherche, juillet 2004, p. 52.

[8] D. Dor et E. Jablonka, Selection, 1, 33, 2000.

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Un gène n'est-il qu'un simple segment d'ADN ?

qu'est-ce qu'un gène ? - par Ting Wu et Jim Morris dans mensuel n°348 daté décembre 2001 à la page 57 (2823 mots)
Comme tous les termes scientifiques, « gène », « génétique » et « épigénétique » ont une histoire, trop souvent méconnue par les acteurs contemporains. Pour en dérouler le récit, deux généticiens se livrent à un exercice original de science et de fiction : un correspondant de 1910 les met au défi d'expliquer pourquoi la signification de ces mots a tant dérivé au cours du XXe siècle !

Messieurs,

Décidément, cette nouvelle science, la « génétique », a progressé d'une façon surprenante ! Toutes les énigmes qui alimentaient les grands débats sur l'hérédité semblent résolues, et leurs solutions sont d'une élégance à peine croyable. Comment imaginer que, dans un temps si proche du mien, les théories d'Hippocrate et de Darwin sur la pangenèse aient évolué jusqu'à nous doter de cette formidable capacité : modifier la nature même du matériel héréditaire de telle sorte que les espèces puissent se mélanger ! Je ne m'y attarderai pas davantage, mais je vous invite à imaginer mon respect.

Mon état présent, cependant, n'est pas uniquement teinté de respect. Il s'y mêle aussi un certain désarroi : des mots que je croyais connaître, ou qui venaient à peine de recevoir une définition solide, me paraissent étrangers lorsqu'il m'arrive de découvrir leur usage dans les écrits de votre temps. Jusqu'aux termes mêmes de « gène » et de « génétique », qui, à la suite de discussions d'ailleurs fort animées, n'ont vu le jour que récemment : ils semblent à votre époque bénéficier de significations très différentes bien que, ici ou là, je sois encore capable de trouver des références à leur sens initial. Ces mots seraient-ils toujours sujets à débat, près d'un siècle après leur invention ? Je vous demanderai s'il en est ainsi tout spécialement à propos de trois d'entre eux.

Commencerai-je par « gène » ? Est-il vrai que le gène puisse être défini, complètement et de façon satisfaisante, par une seule entité chimique, l'acide désoxyribonucléique, ou ADN ? [...] S'il est à mes yeux délicieux, voire très inattendu, d'apprendre à quel point ce mot est communément utilisé même dans les cours de récréation !, n'y a-t-il aucun doute sur le fait que le « gène » reçoive une définition aussi simple ? Comme vous le savez, le terme a été proposé il y a un an par Wilhelm Johannsen. Or, celui-ci ne l'emploie pas du tout pour désigner une quelconque substance chimique. De fait, Johannsen considère avant tout le « gène » du point de vue de ses conséquences en matière d'hérédité. Et il recommande même de s'abstenir de lui imposer des limites physiques ou théoriques. Connaissez-vous la citation de Johannsen que j'ai recopiée pour vous voir l'encadré : « La naissance du mot "gène" » ? Avec un peu d'hésitation, je vous demanderai donc à nouveau si le « gène » de Johannsen est le même que celui que vous décrivez comme une molécule d'ADN ?

Ma seconde question concerne le mot « génétique » lui-même. Je le vois assez fréquemment mentionné en référence directe, quasi exclusive, aux gènes : parfois comme « l'étude des gènes », et même à l'occasion comme issu du mot « gène » cette dernière affirmation étant une erreur manifeste. Assurément, ces simplifications sont indéfendables. Puisque la « génétique » paraît si intimement liée aux « gènes », et que les gènes sont le plus souvent considérés en termes d'ADN, dois-je comprendre que les généticiens se satisfont d'ancrer si profondément la définition de la « génétique » dans le seul ADN ? Ici, je ne peux pas dissimuler mon désarroi derrière l'ignorance des événements à venir. La génétique est d'abord l'étude de l'hérédité et de la variation ! Vous n'ignorez sans doute pas que le mot a été forgé, il y a cinq ans à peine, par William Bateson. Invité à fournir un titre pour une chaire professorale dédiée à l'étude de l'hérédité, il écrivit les propos suivants au professeur Adam Sedgwick : « S i le fonds Quick devait servir à financer une chaire liée à l'étude de l'Hérédité et de la Variation, la meilleure appellation serait, je pense, "la chaire Quick d'étude de l'Hérédité". Aucun mot simple d'usage courant ne véhicule cette signification. Mais un tel mot est ardemment souhaitable, et si l'on voulait en forger un, "génétique" pourrait faire l'affaire » . L'hérédité et la variation sont des processus d'une infinie complexité et j'ai l'audace de prédire que, même à votre époque, il ne sera pas possible de les réduire à des substances chimiques ou à des entités isolées.

Enfin, j'en arrive au mot « épigénétique ». Avec lui vient immédiatement à l'esprit le processus d'épigenèse. Comme l'a exposé Casper Friedrich Wolff, il y a un siècle et demi, et longtemps avant lui William Harvey, l'épigenèse se rapporte à ces oeuvres mystérieuses de la Nature qui permettent à une structure de se former de novo à partir d'une masse dépourvue de structure en apparence, celle résultant de l'union d'un oeuf et d'un spermatozoïde. Imaginez donc ma surprise en apprenant que « l'épigénétique » devra en finale être comprise comme l'étude des modifications qui, dans les fonctions des gènes, peuvent être héritées mais n'entraînent pas un changement dans la séquence d'ADN. Je suis surpris que les deux définitions aient si peu de points communs et, là aussi, mon parcours de lecture me conduit à l'ADN chimique. Quelle fut la progression logique de la définition originale à la nouvelle ? Mais, davantage encore, cette définition me plonge dans la perplexité. Si quelque chose d' autre que l'ADN peut être modifié et, de façon importante, produire des conséquences susceptibles d'être héritées, pourquoi vos collègues définissent-ils le gène uniquement à l'aide de son composant d'ADN ? Plus précisément, le gène, quand il est décrit par ses composants chimiques une position que, je vous le rappelle, Johannsen désapprouverait certainement !, ne devrait-il pas être défini par tous ses composants, plutôt que par une seule partie de ce qui rend compte de son rôle dans la transmission des caractères ? Comme vous le voyez, avec cette dernière question, j'en reviens à mon interrogation initiale : qu'est-ce que le gène ?

Très respectueusement vôtre,

M. Bacon, voyageur, 9 janvier 1910.

Cher M. Bacon,

[...] Votre lettre se concentre sur trois mots. Pour chacun d'entre eux, vos questions tournent autour de l'attention, en apparence irrésistible, que nous portons à l'ADN, et plus généralement, à la nature physique et chimique de ces « choses » qui font l'hérédité. Votre perception est juste. A partir de votre époque, le désir d'identifier et de purifier les molécules responsables de l'hérédité ne cessera de s'intensifier et aura pour conséquence d'installer fermement l'ADN sous les projecteurs. L'histoire des faits qui se sont déroulés permettra, nous l'espérons, de répondre à certaines de vos questions. [...]

Votre époque est remarquable. Vous êtes le témoin de débats sur la validité de théories d'une immense importance : la théorie darwinienne de la sélection naturelle, la théorie chromosomique d'August Weissman, la théorie des mutations de Hugo de Vries, les théories anciennes de la pangenèse et de l'épigenèse la théorie de la préformation s'était effondrée beaucoup plus tôt, ou, plus récemment, la théorie mendélienne de l'hérédité et la théorie chromosomique due à Theodor Boveri et Walter Sutton. Nous centrerons notre discussion sur ces deux dernières.

A l'époque où vous nous écrivez, William Bateson est le plus franc promoteur de Gregor Mendel, mais il s'avère aussi être un opposant inflexible de la théorie chromosomique ; quant à Thomas Hunt Morgan, il fait preuve d'un profond scepticisme à l'égard de l'une et l'autre. Les arguments de Morgan sont les suivants : la relation mendélienne simple entre les caractères récessifs et dominants ne peut pas expliquer les innombrables variations dans la manifestation de certains traits ; le nombre de chromosomes présents dans le noyau est beaucoup plus petit qu'on doit l'imaginer si chacun représente un simple caractère mendélien : et si un seul chromosome représente en fait de multiples caractères, alors les taux de liaisons entre caractères sont bien moins nombreux que prévu. Mais une idée encore plus dérangeante pour Morgan et Bateson consiste à penser que l'hérédité se réduit à une entité matérielle : il est tout simplement inconcevable qu'une telle entité puisse engendrer les complexités de l'hérédité et du développement. En dépit des études cytologiques de Nettie M. StevensI et Edmund B. Wilson révélant un lien entre le sexe et les chromosomes X et Y, Morgan demande des preuves supplémentaires et Bateson est incrédule : comment les chromosomes, si peu dynamiques, pourraient-ils produire les événements miraculeux du développement ? En résumé, de là où vous êtes, Morgan et Bateson hésitent devant une théorie moléculaire de l'hérédité.

Vous serez donc probablement stupéfié d'apprendre que, dans les cinq années suivant votre lettre, Morgan deviendra le principal promoteur des deux théories, mendélienne et chromosomique ! En juillet de votre année, Morgan s'apprêtera à publier sa propre découverte : le chromosome X de la drosophile est associé à un trait la couleur des yeux qui n'est pas celui du sexe. Une année plus tard, Morgan affirmera que le chromosome X est aussi associé à des traits concernant la pigmentation du corps et la structure des ailes. Ces découvertes montreront qu'il est irraisonnable de considérer le chromosome X comme une structure « guidant » simplement le dimorphisme sexuel et forceront Morgan à admettre que la base de l'hérédité puisse bien être associée, de façon intime, à une structure physique. En 1911, Morgan écrira donc : « C e qui est de la plus haute importance, c'est la découverte que le chromosome X ne contient pas seulement l'un des facteurs essentiels de la détermination du sexe, mais aussi tous les autres caractères qui sont liés au sexe dans l'hérédité 1 . »

Dans ce remarquable article de 1911, Morgan discutera plusieurs autres observations fondamentales : les bases de la liaison entre traits, la théorie de la recombinaison entre gènes sur un seul chromosome, la possibilité qu'un seul gène puisse influencer davantage qu'un caractère et, enfin, la nature des mutations génétiques ! Ces observations vont convaincre Morgan que non seulement la théorie chromosomique est correcte, mais aussi que Mendel avait vu juste. Mais il y a encore plus important pour notre discussion : l'acceptation complète des deux théories, mendélienne et chromosomique, conduira Morgan à accepter la nature physique du gène. Voici ce qu'il écrira : « L a ségrégation, le point clé de tous les phénomènes mendéliens, doit se manifester dans la séparation, durant la maturation de l'oeuf et du sperme, des corps matériels substances chimiques [les parenthèses sont de Morgan] contenues dans les chromosomes » 2 .

Dès 1915, Morgan, Alfred H. Sturtevant, Hermann J. Muller et Calvin B. Bridges publieront leur traité de référence, Le mécanisme de l'hérédité mendélienne , puis, en 1917, Morgan défendra son point de vue avec élégance dans « La théorie du gène », un article publié dans The American Naturalist . Il écrira : « J usqu'ici, j'ai parlé du facteur génétique comme d'une unité dans le plasma germinatif dont la présence est déduite du caractère lui-même. Pourquoi, peut-on se demander, n'est-il pas plus simple de traiter des caractères eux-mêmes, comme le fit Mendel, plutôt que d'introduire une entité imaginaire, le gène ? Il y a plusieurs raisons pour lesquelles nous avons besoin d'une conception du gène 3 . » A ce point de son exposé, Morgan dresse une liste de ces raisons pertinentes et contraignantes, et il conclut : « T outes ces preuves ont joué un rôle pour nous persuader que les gènes postulés pour l'hérédité mendélienne ont une base réelle et sont localisés sur les chromosomes 4 . » Ainsi s'ouvrira une nouvelle phase de la génétique, où l'on abandonnera progressivement les discussions sur l'existence des gènes, dans lesquelles les gènes étaient définis par leurs conséquences sur les traits, pour se concentrer principalement sur la détermination de la nature physico-chimique du gène, un effort qui se focalisera vite sur l'acide nucléique, l'ADN. [...]

Oui, c'est vrai. L'ADN dont vous avez tant entendu parler est une simple substance chimique. Nous comprenons que, à votre époque, on préfère penser que les protéines sont le support matériel de l'hérédité : leur variabilité sans limites, dans leur forme et leur composition, semble si bien s'accorder avec la complexité des traits hérités. Cependant, le courant s'inversera, lentement à vrai dire. En 1928, Frederick Griffith découvrira qu'une version non pathogène de la bactérie pneumococcus peut se transformer en une redoutable version pathogène par une simple exposition à une préparation d'une souche pathogène, pourtant préalablement tuée par chauffage. Cette observation démontrera que le matériel génétique susceptible de conférer un caractère pathogène réside dans une substance inanimée qui, de plus, peut se déplacer d'un organisme à un autre ! Persuadés que l'identité du matériel transformé révélera la nature chimique du gène, Oswald T. Avery, Colin MacLeod et Maclyn J. McCarty démarreront des recherches qui les conduiront à annoncer en 1944, au plus grand étonnement de leurs collègues, que le matériel de transformation n'est certainement pas de nature protéique, mais de l'ADN.

Cette nouvelle sera accueillie avec un grand scepticisme. Mais les années ultérieures verront le développement de technologies révolutionnaires et une accélération dans la course à la détermination de la véritable nature chimique du gène. En 1952, Alfred Hershey et Martha Chase publieront des données suggérant fortement que l'ADN est la substance chimique infectieuse d'un bactériophage, c'est-à-dire d'un virus attaquant les bactéries. Pour la plupart des scientifiques et des historiens, cette expérience définit sans ambiguïté la nature du gène. C'est de l'ADN. [...]

Nous espérons que ce résumé malhabile de quelque quatre-vingt-dix ans de recherches entre nos époques respectives permet d'expliquer pourquoi nous nous soucions tant de l'ADN. En résumé, l'acceptation des théories mendélienne et chromosomique de l'hérédité et leur promotion par Morgan et ses collègues établiront l'idée que le gène est une particule. Une fois que ce concept est accepté, de grands efforts seront réalisés pour identifier la nature chimique du gène ; quand cette tâche sera accomplie, le gène et avec lui toute la génétique en viendra à être défini en termes de substance chimique, l'ADN. Et, vous, pensez-vous que cette position soit correcte ? [...]

Très sincèrement vôtre,

C.-T. Wu et J. Morris, 13 octobre 2000

Chers C.-T. Wu et J. Morris,

Votre lettre est arrivée par le courrier de ce matin et, depuis, elle n'a quitté ni ma main ni mon esprit. [...] Vous êtes trop aimables pour me demander mon opinion. De quelle utilité pourrait-elle être ? Cependant, comme vous avez été plus que généreux dans vos pensées, j'y consens : il n'y a aucune autre manière, je le crains, de vous retourner la faveur dont vous avez fait preuve à mon égard. Donc, avec tout le respect dû aux années qui nous séparent, et en requérant d'avance votre tolérance, je m'aventure avec ce qui suit.

Premièrement, je suis tout à fait surpris que l'étude des bactéries et de leurs virus ait réussi à convaincre si efficacement la communauté quant à la nature chimique du gène. N'y aura-t-il aucune exigence de preuves impliquant une diversité d'organismes ? Mon bureau croule sous des notes concernant des plantes à fleur, Piseum, Hieracium et autres, les volailles, lapins et papillons de Bateson, les cochons d'Inde de Castle, les oursins de Boveri, les scarabées, la mouche, le serpent ou l'étoile de mer. Qu'adviendra-t-il de l'étude de tous ces organismes ? Suffira-t-il de quelques décennies pour démontrer que les bactéries de van Leeuwenhoek, aussi bien que leurs tout petits parasites, sont des représentants, vrais et valides, de nous tous ?

Mais, de façon plus importante, vous désirez savoir si je pense que la définition des « gènes », et même de toute la « génétique », en termes d'acide nucléique ADN est correcte, si je pense que l'histoire à venir rendra justice à la génétique. Je vous prie de m'excuser, mais je répondrai sans réserve : non ! Les événements à venir font certes grande impression sur moi, et j'entrevois que, bientôt, je me réconcilierai avec la théorie moléculaire ; cependant je continuerai à penser que toute l'hérédité ne peut pas reposer uniquement aux pieds de quatre bases azotées. Souvenez-vous seulement de ma requête, dans ma lettre initiale, à propos de la définition du mot « épigénétique ». Votre emploi de ce mot implique que des substances autres que l'ADN affectent l'hérédité, et donc, j'insiste à nouveau, pourquoi ces substances sont-elles si profondément ignorées par vos chimistes ? Quelles sont ces autres substances ? Tout se passe comme si, après la découverte d'une nouvelle fleur, nous choisissions d'abord de célébrer sa couleur et que, plus tard, on ne l'identifie et la définisse communément que par sa couleur. Qui ne criera pas à la tricherie si, plus tard, cette fleur se trouve avoir un parfum capiteux mais, la fleur ayant été d'abord décrite par sa couleur, son parfum ne pouvait pas ensuite être considéré comme l'un de ses traits constitutifs ? S'il y a des éléments qui, outre l'ADN, sont responsables de la transmission d'un trait, je vous exhorte à ce qu'ils prennent place au centre de la théorie moléculaire du gène.

Mais j'ai été trop loin, et je crains maintenant vos reproches. Si seulement l'abominable temps anglais m'avait autorisé à faire mon habituelle promenade cet après-midi, je n'aurais pas eu le temps de radoter ainsi !

Respectueusement,

M. Bacon, 3 février 1910

Par Ting Wu et Jim Morris

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