Les cellules souches dépendent du rythme circadien

PUBLIÉ LE : 16/02/2016
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        ACTUALITÉ SCIENCE
Une équipe Inserm vient de montrer que le rythme circadien intervient dans la biologie des cellules souches mésenchymateuses humaines. Une avancée importante dont l’application clinique reste toutefois lointaine.
De nombreuses fonctions de l’organisme – l’alternance veille/sommeil, mais aussi différents processus métaboliques ou physiologiques – fluctuent spontanément selon un rythme d’environ 24 heures appelé rythme circadien. Cette horloge interne, recalée tous les jours sur le cycle solaire, est essentielle à l’adaptation des organismes à leur milieu. « Des travaux récents suggèrent une influence du rythme circadien sur la biologie de certaines cellules souches » souligne Jérôme Larghero, qui dirige une équipe Inserm* spécialisée à la fois dans l’étude fondamentale et l’utilisation clinique de ces cellules. Toutefois, aucun résultat ne concernait jusqu’ici les cellules souches mésenchymateuses humaines (hMSCs). Présentes dans différents tissus adultes (moelle osseuse, tissu adipeux, etc.) et capables de se différencier en cellules graisseuses, osseuses ou cartilagineuses, les hMSCs sont très étudiées en vue de leur utilisation en thérapie cellulaire.

Des perturbations chimiques ou génétiques
L’équipe a exploré, in vitro, l’influence du rythme circadien sur des hMSCs issues de la moelle osseuse de donneurs sains. Après les avoir synchronisées et vérifié que les gènes impliqués dans le rythme circadien s’expriment bien chez elles, les chercheurs ont perturbé ce rythme et observé l’impact de cette opération sur leurs « performances ». Ils se sont intéressés à leurs capacités de prolifération, de migration et de différentiation en cellules adipeuses ou osseuses, ainsi qu’à leur cycle de division.
L’équipe a utilisé deux méthodes de blocage du cycle. La voie chimique consistait à ajouter au milieu de culture un inhibiteur d’une enzyme clé, la GSK-3β. Cependant la GSK-3β n’intervient pas que dans le rythme circadien. Pour agir de manière plus spécifique, il a fallu bloquer – ou plus exactement fortement diminuer – l’expression de deux gènes constitutifs du rythme circadien : CLOCK et PER2. Pour cela, les chercheurs ont utilisé de petits ARN interférents spécifiques de chaque gène.
Résultat : que ce soit par voie chimique ou génétique, le blocage du rythme circadien inhibe la différenciation des hMSCs en cellules adipeuses. Il a va de même, de manière moins nette, pour la transformation en cellules osseuses. Les capacités de migration sont également amoindries, et le cycle de division altéré. « Nous n’avons pas pu intervenir sur tous les composants connus du rythme circadien, mais il semble d’ores et déjà clair qu’interférer avec ce rythme altère les propriétés fonctionnelles des cellules souches mésenchymateuses » conclut Jérôme Larghero.

Pas encore d’application clinique
Première observation in vitro de ce type d’impact sur des hMSCs natives, ce résultat constitue une indéniable avancée de la connaissance. En revanche, il n’ouvre guère de perspectives cliniques en l’état actuel. « Si nous avions obtenu une augmentation de la prolifération, ou une amélioration de la différentiation, nous aurions pu envisager d’utiliser l’inhibiteur chimique en culture, en vue d’une réimplantation. Ce n’est pas le cas, bien au contraire » regrette le chercheur.
L’équipe étend désormais ses travaux à d’autres types de cellules souches. Elle a en particulier entamé un travail sur les progéniteurs endothéliaux, des cellules circulantes qui participent à la réparation des vaisseaux sanguins lésée, ou la création de nouveaux vaisseaux. Il s’agit alors de vérifier in vitro l’impact du rythme circadien sur la formation des vaisseaux sanguins.

Note
* unité 1160 Inserm/Université Paris Diderot et CIC Biothérapie, hôpital Saint-Louis, Paris

Source
H Boucher et coll., Circadian Clock Genes Modulate Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Differentiation, Migration and Cell Cycle, PLoS One du 7 janvier 2016
DOI:10.1371/journal.pone.0146674

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Le développement précoce du cœur mieux compris

PUBLIÉ LE : 13/10/2022

        ACTUALITÉ SCIENCE
Deux équipes de recherche, française et belge, ont décrit les mécanismes génétiques qui permettent à un amas de cellules indifférenciées de devenir, au cours du développement embryonnaire, un cœur composé de plusieurs types cellulaires. Ces mécanismes sont contrôlés par une protéine nommée Mesp1 qui joue plusieurs rôles et agit de concert avec d’autres partenaires moléculaires.

Suivre le développement précoce du cœur, pas à pas : c’est ce que sont parvenues à accomplir les équipes de Fabienne Lescroart, au Centre de génétique médicale de Marseille, et de Cédric Blanpain, au Laboratoire des cellules souches et du cancer de l’Université libre de Bruxelles en Belgique. Réalisé sur des cellules souches embryonnaires et dans un modèle de souris, ce travail était destiné à mieux comprendre l’orchestration de l’étape fondamentale pour l’organisme, qui conduit un amas de cellules progénitrices indifférenciées à former un cœur constitué de différents types cellulaires.
Les scientifiques ne sont pas partis de rien. De précédents travaux avaient montré qu’un facteur de transcription appelé Mesp1 était indispensable à cette transition qui se produit à un stade du développement nommé « gastrulation », environ 4 à 5 semaines après le début d’une grossesse chez l’humain. Seulement, les chercheurs ne savaient ni où, ni comment Mesp1 agissait sur le génome pour déclencher la différenciation des progéniteurs cardiaques de l’embryon en plusieurs types cellulaires. À grand renfort de techniques de biologie moléculaire de pointe (séquençage d’ARN pour connaître le profil d’expression des gènes dans une cellule à un moment donné, ChIP sequencing pour savoir où Mesp1 se lie sur le génome, ou encore ATAC-seq qui renseigne sur les régions du génome actives), les chercheurs ont exploré les activités et le rôle de Mesp1 au cours du temps.

Un lien avec des malformations congénitales

Ils ont constaté que Mesp1 avait une double fonction. Dans certaines cellules, la protéine se fixe directement sur des régions régulatrices du génome pour déclencher l’expression de gènes spécifiques. Dans d’autres, elle agit comme un « pionnier », défrichant la chromatine (composée d’ADN et de protéines) et libérant ainsi l’accès à des gènes qui étaient enfouis, pour permettre leur accès à d’autres facteurs de transcription impliqués dans le développement cardiaque. En étudiant ces régions décondensées, les chercheurs ont découvert deux partenaires importants de Mesp1 : Zic2 et Zic3. L’absence de l’un peut être partiellement compensée par la présence de l’autre, mais si ces deux facteurs sont manquants, la différenciation des progéniteurs cardiaques n’a pas lieu. « Si certains facteurs restent à identifier, notre étude a déjà permis de construire la base du réseau de régulation génique spatial et temporel qui régit le développement cardiaque », expliqueFabienne Lescroart.
Ce travail a en outre permis de faire le lien avec des malformations cardiaques congénitales humaines associées à des mutations sur les gènes mesp1 ou zic3. « Nos travaux fondamentaux ne permettent pas d’envisager la prévention de ces malformations, mais ils pourraient avoir une autre utilité clinique. En effet, dans le cadre du traitement de certaines maladies cardiaques comme l’infarctus du myocarde, les scientifiques expérimentent des techniques de thérapie cellulaire : leur objectif est de reconstituer des amas de cellules différenciées et fonctionnelles pour restaurer les fonctions cardiaques défaillantes chez les patients. Mieux connaître les mécanismes de différenciation des progéniteurs cardiaques ne peut que contribuer à cette démarche », entrevoit-elle. Et peut-être un jour s’attaquer à la prise en charge de certaines malformations ?

Fabienne Lescroart est responsable de l’équipe Spécification normale et pathologique du mésoderme cardiopharyngé au Centre de génétique médicale de Marseille (unité 1251 Inserm/Aix-Marseille Université).

Source : X Lin et coll. Mesp1 controls the chromatin and enhancer landscapes essential for spatiotemporal patterning of early cardiovascular progenitors. Nat Cell Biol du 11 juillet 2022. DOI : 10.1038/s41556-022–00947‑3

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Maladie de Huntington : restaurer la transmission neuronale à la naissance pourrait prévenir l’apparition de la maladie à l’âge adulte

COMMUNIQUÉ | 22 SEPT. 2022 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Neurones pyramidaux du cortex à 21 jours après la naissance dont l’activité et la morphologie sont similaires chez les souris contrôles et modèles de la maladie de Huntington alors qu’une semaine après la naissance des altérations sont observées. © Barbara Yal Braz (BY Braz)

Si les symptômes de la maladie de Huntington se manifestent généralement entre 30 et 50 ans, des travaux ont montré que la maladie impactait le développement cérébral dès le stade embryonnaire. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes, au sein du Grenoble Institut des Neurosciences, a mis en évidence, chez la souris, un impact de la maladie sur la qualité de la transmission nerveuse dans certains neurones très tôt après la naissance avec des conséquences anatomiques et comportementales. Ces travaux à paraître dans Science montrent aussi l’intérêt d’un traitement précoce avec une molécule favorisant la transmission nerveuse, qui restaure les défauts néonataux observés et retarde l’apparition de la maladie à l’âge adulte. Ils ouvrent ainsi de nouvelles pistes de recherche sur la prise en charge thérapeutique de la maladie de Huntington chez l’humain.

La maladie de Huntington est une maladie génétique rare et héréditaire du système nerveux central qui se manifeste par des troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs qui s’aggravent progressivement. Elle est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée « huntingtine », essentielle au bon fonctionnement des neurones. La maladie se déclenchant tardivement – habituellement entre les âges de 30 et 50 ans, l’impact de la mutation de la huntingtine sur le neurodéveloppement pré- et postnatal a été jusqu’à présent peu étudié.
En 2020, Sandrine Humbert, directrice de recherche Inserm, a codirigé des travaux mettant en évidence des anomalies cérébrales dans des cerveaux d’embryons humains porteurs de la mutation responsable de la maladie de Huntington. Plusieurs fonctions régulées par l’activité neuronale apparaissaient impactées, suggérant une altération de la transmission nerveuse.
Forte de ces observations, l’équipe de Sandrine Humbert au Grenoble Institut des Neurosciences (Inserm/Université Grenoble-Alpes) s’est intéressée à la mise en place des circuits neuronaux et aux comportements cognitifs et sensori-moteurs chez des souriceaux modèles de la maladie de Huntington.
Les chercheuses et chercheurs ont observé différentes altérations chez les souriceaux Huntington : les neurones pyramidaux (voir encadré) de leur cortex cérébral présentaient des défauts morphologiques et de transmission synaptique, associés à des altérations du comportement. Toutefois, après 21 jours de vie, ils retrouvaient une physiologie et une morphologie apparemment similaires à celle des souris saines.
« Ces observations témoignent, dans la maladie de Huntington, de l’altération précoce de la transmission excitatrice des neurones pyramidaux, précise Sandrine Humbert, mais cette déficience temporaire est corrigée pendant le premier mois de vie. »
Pour autant ces compensations ne fonctionneraient qu’un temps puisqu’à partir de 4 à 5 semaines les souris Huntington développent certains signes de la maladie.

À propos des neurones pyramidaux
Ces neurones jouent un rôle majeur dans le contrôle des mouvements volontaires. Ils tiennent leur nom de leur corps triangulaire d’où partent de longues et nombreuses ramifications (appelées « dendrites ») leur donnant une forme rappelant un arbre (d’où l’expression « arbre dendritique ») et qui leur permet de recevoir des signaux excitateurs. À leur base, un long prolongement appelé « axone », permet de transmettre l’information nerveuse à d’autres neurones par son extrémité appelée « synapse ».

Les scientifiques ont ensuite émis l’hypothèse qu’une restauration des défauts transitoires observés au cours de la première semaine de vie pourrait influencer l’apparition de la maladie à l’âge adulte. Pour vérifier cette supposition, ils ont utilisé une molécule thérapeutique de la classe des ampakines, le CX516, connue pour faciliter la transmission nerveuse. Ce traitement néonatal a permis de restaurer l’activité neuronale et les capacités cognitives et sensori-motrices des souriceaux Huntington, et surtout, il les a empêchés de développer les signes caractéristiques de la maladie à l’âge adulte.

« Ces travaux montrent une altération précoce de la transmission nerveuse et de la morphologie des neurones du cortex cérébral dans la maladie de Huntington, associée à des altérations de comportements cognitif et moteur, précise Sandrine Humbert.  Contrecarrer ces déficits temporaires par traitement avec une ampakine au cours de la première semaine postnatale exerce des effets bénéfiques durables chez la souris, puisque les adultes ne développent pas la maladie », ajoute-t-elle.

Si ces résultats obtenus chez l’animal plaident en faveur d’un traitement précoce des personnes portant le gène de la maladie de Huntington pour modifier l’évolution de la maladie à l’âge adulte, ils invitent également à approfondir la compréhension du développement cérébral dans le contexte de cette pathologie. Ils appellent aussi à découvrir les liens entre les anomalies causées par la maladie et les mécanismes compensatoires mis en place par l’organisme avant l’apparition des symptômes.

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Les causes et facteurs déclenchants des troubles bipolaires

Mathieu Ozanam
Journaliste
Mis à jour le 07/10/2018 à 21h50

Les troubles bipolaires comptent au nombre des 10 maladies les plus handicapantes selon l'Organisation Mondiale de la Santé. En France, près de 600 000 personnes sont touchées, soit 1,5 % de la population adulte dans toutes les catégories sociales. Une maladie mentale qui résulte de l'interaction d'un terrain génétique et de facteurs environnementaux.
Sommaire
*         Troubles bipolaires : une possible prédisposition génétique
Le poids de l'enfance dans la survenue des troubles bipolaires
Troubles bipolaires et vulnérabilité au stress
L'importance des rythmes circadiens dans la survenue des troubles bipolaires
Troubles bipolaires : la piste immuno-inflammatoire
Troubles bipolaires : attention aux substances désinhibantes

Alternant les épisodes dépressifs et les phases d'euphorie et de colère, les personnes souffrant de troubles bipolaires rencontrent l'incompréhension de la part de leur entourage familial, amical et professionnel. Seuls 45 % des personnes bipolaires exercent une activité professionnelle. Les malades se trouvent eux-mêmes démunis face à des comportements qu'ils ne s'expliquent pas. Ce n'est en effet souvent qu'au bout d'un périple médical de 7 ans en moyenne après les premières manifestations des troubles qu'un diagnostic est posé. Ce délai entraîne par voie de conséquence une mise en danger de la personne. Le taux de mortalité est 3,5 fois plus élevé que dans la population générale en raison du risque suicidaire majeur (15 % des patients bipolaires non traités se suicident) et de la présence de troubles associés comme l'alcoolisme, la toxicomanie, les troubles paniques, le diabète, les maladies cardiovasculaires.

Troubles bipolaires : une possible prédisposition génétique
De nombreuses études ont mis en évidence la pluralité des facteurs déclenchants. Les troubles apparaissent avec la conjonction de facteurs psychologiques et environnementaux et également d'une prédisposition génétique. Les gènes incriminés font l'objet de recherches pour être mieux identifiés.
Le poids de l'hérédité a été mis en évidence par le biais d'études comparatives entre jumeaux monozygotes et dizygotes (les "faux-jumeaux"). Il est comparable à celui observé dans les maladies à hérédité complexe comme le diabète, l'asthme ou les maladies cardiovasculaires. Alors que le risque de développer une maladie bipolaire s'établit à 1,5 % de la population adulte, le taux s'élève à 10 % chez les personnes ayant un antécédent familial. Lorsque les deux parents sont victimes de troubles bipolaires il atteint 30 %.

Le poids de l'enfance dans la survenue des troubles bipolaires
"Dans un tiers des cas de troubles bipolaires, les personnes avaient connu un événement déclenchant précoce" a expliqué le Pr. Marion Leboyer, professeur de psychiatrie et chercheur à l'Inserm, qui s'exprimait dans le cadre de la première journée d'échanges et de réflexion sur cette maladie organisée par l'Association pour la recherche sur les troubles bipolaires (ARTB).
Les événements survenus au cours de l'enfance ou l'adolescence sont particulièrement marquants. De récentes études soulignent notamment le poids des agressions sexuelles et les implications d'une perte parentale, d'un deuil ou d'une séparation mal vécus, même à long terme.

Troubles bipolaires et vulnérabilité au stress
L'impact des situations de stress, qu'elles soient aiguës ou chroniques a été démontré sur l'état dépressif. Les psychiatres distinguent les dépressions réactionnelles et reconnaissent les vulnérabilités dépressives. Les hommes paraissent être plus sensibles aux soucis d'ordre professionnel, tandis que les problèmes affectifs touchent plus chez les femmes.
Les importantes variations hormonales que la mère vit au cours de sa grossesse et après la naissance peuvent générer des états maniaques ou dépressifs pouvant aller jusqu'au délire avec une mise en danger de la vie du nouveau-né. Une hypothèse de recherche suggère que la sensibilisation aux événements stressants abaissent progressivement les seuils d'exposition à partir desquels les malades réagissent.

L'importance des rythmes circadiens dans la survenue des troubles bipolaires
Des facteurs d'ordre biologique jouent un rôle dans la survenue de la maladie, mais aussi dans les rechutes des patients. Les troubles du sommeil par exemple créés un déséquilibre des rythmes journaliers, également appelés rythmes circadiens. Lors des épisodes aigus, ces altérations sont amplifiées et/ou prédisposent aux rechutes. On peut également citer l'effet des saisons. Les malades y sont très vulnérables. D'ailleurs, les épisodes de dépression sont plus fréquents en hiver. Il faut savoir que de manière générale, les perturbations des rythmes (décalage horaire, accouchement...) influencent le cours de la maladie.
Troubles bipolaires : la piste immuno-inflammatoire
Des études ont montré que les malades présentaient des taux élevés de certains marqueurs immunitaires et/ou inflammatoires. Il s'agirait d'infections contractées très tôt dans la vie, notamment au cours de la grossesse et pendant la période périnatale. On pense notamment à l'herpès ou à la toxoplasmose.


Troubles bipolaires : les traitements - Doctissimo

Troubles bipolaires : les symptômes - Reconnaître les signes de la maladie bipolaire - Doctissimo

Troubles bipolaires : attention aux substances désinhibantes
Les personnes souffrant de troubles bipolairess réagissent de façon plus sensible au manque de sommeil, à l'alcool, aux drogues et à certains médicaments. Le cannabis peut ainsi faciliter l'apparition d'un épisode d'excitation ou de dépression. Les antidépresseurs peuvent également contribuer aux changements d'humeurs et provoquer un état d'excitation. Le médecin doit en conséquence être informé des antécédents maniaco-dépressifs du patient qui peut le consulter pour un autre sujet afin d'adapter les traitements. Et dans tous les cas le malade doit être vigilant et éviter les excès.




Sources
*         Article "Troubles bipolaires : Suivi médical et vie au quotidien", site de l'assurance maladie, consulté en février 2018.
*         Troubles bipolaires, nouvelles perspectives, Présentation du Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle de l'hôpital du Chesnay, parrainé par les laboratoires Lilly, MEDEC 2004.
*         Patient avec un trouble bipolaire : repérage et prise en charge - Fiche Mémo - Haute Autorité de Santé (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Guide patient : la prise en charge d'un trouble bipolaire (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Actes et prestations sur les troubles bipolaires - Actualisation decembre 2017 (accessible en ligne)
*         Les troubles bipolaires - Fondation Fondamental (accessible en ligne)
"Vivre avec des hauts et des bas" de Christian Gay et Alain Générmont, Hachette Littérature, avril 2002, 17 euros.

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