Le rôle clé des astrocytes pour le développement cognitif

COMMUNIQUÉ | 01 JUIL. 2021 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les astrocytes sont des cellules du cerveau qui ont longtemps été considérées uniquement comme de simples cellules de soutien des neurones. Depuis quelques années, elles sont de plus en plus étudiées, et leur importance pour le fonctionnement du cerveau est peu à peu mis au jour. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du Collège de France au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie révèlent désormais le rôle crucial de ces cellules dans la fermeture de la période de plasticité cérébrale qui suit la naissance. Les astrocytes auraient une place centrale dans le développement des facultés sensorielles et cognitives après la naissance. A plus long terme, ces travaux permettent d’envisager de nouvelles stratégies pour ré-introduire la plasticité cérébrale chez l’adulte, et ainsi favoriser la rééducation après des lésions cérébrales ou des troubles neuro-développementaux. Ces travaux ont été publiés dans la revue Science.

La plasticité cérébrale est une période transitoire clé où le cerveau, après la naissance, remodèle le câblage des neurones en fonction des stimulations extérieures qu’il reçoit (environnement, interactions…).  La fin – ou fermeture – de cette période marque la stabilisation des circuits neuronaux, associée à un traitement efficace des informations et à un développement cognitif normal. Cela ne signifie pas qu’il n’y a plus aucune plasticité ensuite, mais qu’elle est très réduite par rapport au début de la vie.

Les problèmes qui interviennent pendant la période de plasticité cérébrale peuvent avoir des conséquences importantes à long terme. Ainsi par exemple, si durant cette période un individu souffre d’une pathologie oculaire qui l’empêche de voir correctement, comme par exemple un strabisme, le câblage cérébral qui correspond à cette faculté sera altéré définitivement si l’œil n’est pas soigné à temps.

Afin d’y remédier, les chercheurs ont pour objectif de remodeler ce câblage en identifiant une thérapie qui permettrait de réintroduire la plasticité cérébrale même après la fin du développement. Pour cela, ils cherchent aussi à mieux caractériser les mécanismes biologiques qui sous-tendent la fermeture de la période de plasticité cérébrale.
Des études pionnières des années 1980 ont montré que greffer des astrocytes immatures dans le cerveau d’animaux adultes permettait d’induire à nouveau une période de grande plasticité. L’équipe de la chercheuse Inserm Nathalie Rouach au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (Inserm/CNRS/Collège de France)[1] s’est inspirée de ce procédé pour révéler le processus cellulaire, jusqu’ici inconnu, à l’origine de la fermeture de la période de plasticité.

La greffe d’astrocytes immatures pour réintroduire la plasticité cérébrale
A travers des expériences menées en s’intéressant au cortex visuel de la souris, les chercheurs montrent que la présence des astrocytes immatures est clé pour la plasticité cérébrale. Les astrocytes orchestrent ensuite plus tard dans le développement la maturation d’interneurones[1] pendant la période de plasticité, ce qui aboutit in fine à sa fermeture. Ce processus de maturation a lieu via un mécanisme inédit impliquant l’action de la Connexine 30, une protéine que les chercheurs ont retrouvée en forte concentration dans les astrocytes matures durant la période de fermeture.

 
Le fait de greffer des astrocytes à des souris adultes pourrait-il permettre réintroduire une plasticité cérébrale ?
Afin de répondre à cette question, les chercheurs ont mis en culture des astrocytes immatures issues du cortex visuel de jeunes souris (qui avaient entre 1 et 3 jours). Ils ont ensuite greffé ces astrocytes immatures dans le cortex visuel primaire de souris adultes. Il s’agissait alors d’évaluer l’activité du cortex visuel après quatre jours d’occlusion monoculaire, une technique classique pour évaluer la plasticité cérébrale. Les chercheurs ont alors trouvé que la souris greffée avec des astrocytes immatures présentait un haut niveau de plasticité, contrairement à la souris non greffée.
 « Cette étude nous rappelle qu’en neurosciences nous ne devons pas uniquement nous intéresser aux neurones. Les cellules gliales, dont les astrocytes font partie, régulent la plupart des fonctions du cerveau. Nous avons réalisé que ces cellules ont des rôles actifs. Les cellules gliales sont en effet moins fragiles que les neurones et constituent donc un moyen plus accessible d’intervenir sur le cerveau. », souligne Nathalie Rouach, coordinatrice de l’étude.
Les cellules gliales représentent plus de la moitié des cellules du cerveau. Elles n’ont pas le même lignage cellulaire que les neurones et leurs fonctions sont très différentes.  On pensait jusque récemment qu’elles étaient les « nettoyeuses » du cerveau, mais les chercheurs ont réalisé qu’elles avaient aussi un rôle actif de libération de molécules. Par rapport aux neurones, elles arrivent plus tard dans le développement, n’ont pas le même mode de communication, et sont majoritaires.
Ces travaux sur les astrocytes permettent d’envisager de nouvelles stratégies cellulaires et moléculaires visant à ré-ouvrir une période de plasticité accrue chez l’adulte afin par exemple de favoriser la réadaptation après une lésion cérébrale ou de pallier les dysfonctionnements sensori-moteurs ou psychiatriques issus de troubles neuro-développementaux
 
[1]   Les interneurones établissent des connexions entre un réseau de neurones afférent (qui envoie les informations au système nerveux central) et un réseau de neurones efférents (qui envoient ces informations vers les organes répondant à la stimulation)

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pancréas

Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».

Le pancréas, de forme conique, est situé en profondeur, presque horizontalement, dans la partie supérieure de l'abdomen et accolé à la paroi abdominale postérieure, en arrière de l'estomac. Il mesure environ 15 centimètres de long et pèse de 70 à 80 grammes.

STRUCTURE
Le pancréas est constitué de quatre parties.
La tête est la partie la plus volumineuse. Sa face externe est enchâssée dans le duodénum. Elle se prolonge par un crochet appelé petit pancréas, développé derrière le pédicule mésentérique. La tête est traversée par le canal cholédoque, qui est rejoint par le canal de Wirsung, voie d'évacuation du suc pancréatique. Ces canaux forment parfois un canal commun, l'ampoule de Vater. Tête du pancréas et duodénum constituent un ensemble anatomique dénommé bloc duodénopancréatique.
L'isthme, également appelé col, portion rétrécie et peu épaisse du pancréas, assure la jonction entre la tête et le corps. En arrière de l'isthme chemine la veine porte.
Le corps, plus épais, est constitué d'un segment de 5 à 8 centimètres.
La queue effilée du pancréas se termine dans le hile de la rate.

PHYSIOLOGIE
La glande pancréatique est constituée de deux types de tissu, responsables de deux fonctions distinctes : une sécrétion endocrine et une sécrétion exocrine.
La sécrétion endocrine est assurée par les cellules endocrines, qui constituent moins de 2 % du volume du pancréas et sont regroupées en îlots (îlots de Langerhans) répartis au sein des cellules acineuses. Il en existe trois types : les cellules bêta, qui sécrètent l'insuline, hormone hypoglycémiante ; les cellules alpha, qui sécrètent le glucagon, hormone hyperglycémiante, et les cellules delta, qui sécrètent la somatostatine, hormone contrôlant localement l'activité des cellules alpha et bêta.
La sécrétion exocrine, le suc pancréatique, est assurée par les cellules acineuses (petites cavités tapissées de cellules excrétrices, dont le contenu se déverse dans un canalicule). Elle est acheminée vers l'intestin grêle par le canal excréteur principal (canal de Wirsung). Le suc pancréatique est un liquide basique contenant de nombreuses enzymes (lipase, trypsine, amylase, etc.) nécessaires à la digestion des lipides, des glucides et des protéines.

EXPLORATION ET PATHOLOGIE
Sur le plan morphologique, le pancréas peut être exploré par échoendoscopie, scanner et I.R.M. Pour ce qui est de la biologie, on dose dans le sang les enzymes pancréatiques (amylase et surtout lipase) ainsi que la glycémie.
La pathologie du pancréas comprend les pancréatites aiguës et chroniques et les tumeurs : les tumeurs malignes exocrines sont des adénocarcinomes ; les tumeurs malignes endocrines, beaucoup plus rares, sont des insulinomes et rentrent parfois dans le cadre de néoplasies endocriniennes multiples (maladie héréditaire caractérisée par le fonctionnement excessif de plusieurs glandes endocrines). L'atteinte du pancréas exocrine entraîne des diarrhées graisseuses et une mauvaise absorption des nutriments (éléments de l'alimentation directement assimilés par l'organisme) ; l'atteinte du pancréas endocrine (cellules bêta) est responsable du diabète sucré.
Voir : diabète sucré, pancréatectomie, pancréatite, pancréatojéjunostomie.

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Syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients

COMMUNIQUÉ | 13 JUIN 2018 - 19H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Première médicale : Syndrome de CLOVES et syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients enfants et adultes grâce à une nouvelle stratégie thérapeutique
Le Dr Guillaume Canaud de l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP, l’Université Paris Descartes, l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire) et son équipe viennent de démontrer l’efficacité d’un nouveau médicament, un inhibiteur spécifique appelé BYL719, dans une cohorte de 19 patients suivis à l’hôpital Necker-Enfants Malades – AP-HP et souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en cancérologie (phase I/II). Aucun effet secondaire significatif n’a été constaté 18 mois après le début du traitement. Cette étude, publiée dans la revue Nature, représente un exemple de médecine de précision et démontre l’intérêt majeur de cette stratégie thérapeutique pour ces patients qui voient leur état de santé et leur qualité de vie s’améliorer de manière significative.

Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA. Ce gène régule la prolifération et la croissance des cellules. Lorsqu’il est trop activé il est responsable de croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation. Ainsi la présentation clinique des patients est très variable en fonction du nombre de tissus affectés pouvant aller d’une macrodactylie (gros doigt isolé) à des formes très sévères touchant l’ensemble du corps telles que le syndrome de CLOVES.

Au cours des formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins. Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains. Enfin, il est important de noter que ces syndromes sont fréquemment associés à des douleurs chroniques et ont un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients et leur vie sociale.
Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers (sein et colon notamment) et constitue une cible thérapeutique pour l’industrie pharmaceutique. Les mutations de PIK3CA dans les cancers sont les mêmes que celles retrouvées chez les patients atteints de syndrome de CLOVES et troubles apparentés.
Fin 2015, le Dr Guillaume Canaud, spécialiste de cette voie moléculaire, a été confronté à un patient de 29 ans porteur d’un syndrome de CLOVES très évolué avec un pronostic engagé pour lequel plus aucune chirurgie ou embolisation radiologique ne pouvait être proposée. le Dr Guillaume Canaud s’est alors rapproché du laboratoire Novartis qui travaille au développement en cancérologie d’un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA appelé BYL719. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en oncologie (phase I/II).

En janvier 2016, après avoir obtenu l’autorisation de l’ANSM d’utiliser ce médicament expérimental, le Dr Guillaume Canaud a démarré le traitement chez ce premier patient. Très rapidement, un effet positif a été observé sur l’ensemble des symptômes. Il a notamment été constaté une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances dont le patient souffrait mais aussi une amélioration majeure de sa qualité de vie. Dix-huit mois plus tard, ce premier patient n’a présenté qu’un seul effet secondaire, une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.


En parallèle, afin de mieux comprendre cette pathologie et le mode de fonctionnement du médicament, le Dr Canaud a créé avec son équipe de recherche au sein de l’INEM-Unité Inserm U1151), le premier modèle de souris (modèle murin) au monde regroupant l’ensemble des lésions dont souffrent les patients. Les souris ont été traitées avec le médicament BYL719 et là encore une amélioration majeure et rapide de leur état a pu être constatée.
Fort de ces résultats, le Dr Canaud a rapidement constitué en juin 2016, un groupe de travail réunissant une dizaine de spécialités médicales et chirurgicales prenant en charge les patients atteints de syndrome de CLOVES ou apparentés au sein de l’hôpital Necker – Enfants malades – AP-HP. L’idée de ce groupe était de mieux prendre en charge ces patients.

Au cours de l’été 2016, une enfant de 9 ans atteinte d’une forme sévère du syndrome de CLOVES avec une tuméfaction vasculaire menaçant sa vie et pour laquelle un acte chirurgical ou d’embolisation n’était pas possible, a bénéficié de ce traitement expérimental. De nouveau, le BYL719 a eu un effet spectaculaire sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire. Il est important de noter qu’aucun effet secondaire n’a été constaté chez ce premier enfant, le premier dans le monde à recevoir ce traitement, et que sa croissance n’a pas été affectée au cours des 12 mois du suivi.
En février 2017, 17 nouveaux patients (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans) suivis à l’hôpital, et pour lesquels le pronostic était engagé ou une chirurgie mutilante programmée, ont bénéficié, grâce à une autorisation de l’ANSM, du traitement par BYL719 fourni par Novartis. Dès les premiers jours après initiation du traitement, tous les patients ont présenté une amélioration spectaculaire de leur état général et notamment une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l’effort. Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Ils ont ainsi pu selon les cas reprendre une activité physique, arrêter les traitements à base de morphine, retourner à l’école, …
Après six mois de traitement, ces 17 patients sont encore en vie et aucune intervention chirurgicale n’a été effectuée. Des effets secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux.
Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.

Pour le Dr Canaud, « ce traitement va radicalement changer le devenir des patients porteurs de syndromes d’hypercroissance associés à une mutation de PIK3CA. Le médicament a permis d’obtenir des résultats dépassant nos espérances avec des régressions de malformations, pourtant présentes depuis de nombreuses années, mais aussi une amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage. Le BYL719 représente ainsi un formidable espoir thérapeutique même pour des formes très sévères. Enfin, notre étude démontre l’intérêt de mettre au point des traitements ciblés dans les maladies génétiques pour développer une médecine dite de précision, mais également la nécessité d’une très forte interaction entre cliniciens et chercheurs pour faire avancer la connaissance et le développement de nouveaux médicaments. »
Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm Transfert au nom de l’AP-HP, de l’Université Paris Descartes et de l’Inserm.

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Explorer la « carte » de notre cerveau pour ouvrir la voie à la médecine personnalisée du futur

COMMUNIQUÉ | 12 DÉC. 2019 - 10H19 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

L’imagerie cérébrale permet de visualiser les connexions qui existent entre les régions du cerveau. Ces connexions dessinent une véritable « carte » de la structure cérébrale, propre à chaque individu. Une équipe menée par Christophe Bernard, chercheur Inserm, et Viktor Jirsa au sein de l’Institut de Neurosciences des Systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université), a montré que la connaissance de cette carte permet de prédire le fonctionnement du cerveau, le développement potentiel de maladies neurologiques et leur traitement. Leurs résultats sont publiés dans la revue PNAS.
 
Depuis une trentaine d’années, les rapides progrès de l’imagerie cérébrale (imagerie par résonnance magnétique ou IRM) ont permis de grandes avancées en neurosciences. Cette technique a ouvert la voie à une meilleure compréhension du cerveau et des mécanismes de certaines pathologies.
L’IRM permet d’avoir accès à l’organisation générale du cerveau, notamment la carte des connexions neuronales qui existent entre les différentes régions cérébrales (un peu comme une carte des routes qui relient les différentes villes entre elles). « Cette carte est unique à chaque personne, elle est même plus précise qu’une empreinte digitale », souligne le chercheur Inserm Christophe Bernard. Pour poursuivre l’analogie, les maladies neurologiques, telles que la maladie d’Alzheimer ou les épilepsies, sont associées à une réorganisation des cartes. Ainsi, les connexions entre régions cérébrales sont modifiées, certaines « routes » disparaissent.
Mais s’il est possible de visualiser très précisément le cerveau de chaque individu après avoir obtenu la carte des connexions avec l’IRM, est-il possible à partir de là de prévoir tout aussi précisément son fonctionnement cérébral ainsi que le développement éventuel de pathologies et leur traitement ? La connaissance de cette « carte » est-elle suffisante pour faire ce type de prédictions de manière individuelle, chez chaque patient ?
 
Cerveau virtuel
C’est à ces questions que Christophe Bernard, chercheur à l’Institut de Neurosciences des Systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université) et ses collègues ont tenté de répondre dans une nouvelle étude publiée dans la revue PNAS. Les chercheurs ont d’abord visualisé très précisément par imagerie cérébrale les connexions existantes entre les régions cérébrales du cerveau de plusieurs souris.
À partir de ces « cartes », ils ont créé des modèles virtuels du cerveau de chaque souris grâce à une technologie appelée « Cerveau Virtuel »[1], en collaboration avec des chercheurs de Technion en Israël. Dans chacun de ces cerveaux virtuels, les chercheurs ont ensuite généré une activité électrique, mimant ce qui se passe dans un cerveau réel.

Ceci leur a permis d’étudier quelle région du cerveau communique avec quelle région, résultats qui ont été comparés avec les données expérimentales obtenues à l’état de repos chez chaque souris en imagerie fonctionnelle. Les chercheurs ont ainsi montré que la connaissance de la « carte » de chaque souris suffit à expliquer l’activité du cerveau de cette même souris comme vue en imagerie fonctionnelle. Ils ont aussi pu démontrer quelles connexions font que chaque cerveau de souris est unique.
Ces résultats devront être validés chez l’Homme, mais ils permettent d’ores et déjà d’ouvrir la voie à la médecine personnalisée du futur. « Nos travaux valident la stratégie de virtualisation du cerveau des patients pour explorer dans l’ordinateur les stratégies thérapeutiques optimales avant leur transfert personnalisé. Nous pouvons imaginer que le fait de pouvoir prédire le développement de certaines pathologies chez un individu à partir de la carte unique de son cerveau nous permettent d’envisager des stratégies de prévention et des options thérapeutiques personnalisées », souligne Christophe Bernard.

[1] Le « Cerveau virtuel est une plateforme neuro-informatique, développée par Viktor Jirsa à l’Institut de Neuroscience des Systèmes (Inserm/Aix-Marseille Université) en collaboration avec Randy McIntosh (Baycrest Centre, Toronto) et Petra Ritter (Charité, Berlin). La technologie permet la création de modèles individuels du cerveau. En cours d’évaluation dans le contexte de patients épileptiques résistants aux médicaments, cet outil permet par exemple, après la virtualisation du cerveau d’un patient, d’explorer et de prédire quelle serait la meilleure intervention neurochirurgicale pour guérir une épilepsie résistante à tout traitement.

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