Une étude de cohorte permet d’identifier une cause génétique d’une forme rare du syndrome de Cushing induit par l’alimentation

05 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Coupe de rein humain grossie 400 fois par un microscope à immunofluorescence polychromatique.© Inserm/Oriol, Rafael

 
L’équipe composée de chercheurs et chercheuses du service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Saclay, a mené des travaux, coordonnés par le Professeur Peter Kamenický, pour étudier la cause génétique de l’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing induit par l’alimentation. Cette maladie rare touche les deux glandes surrénales situées au-dessus des reins et entraine une surproduction du cortisol, une hormone stéroïde dont l’excès a des conséquences néfastes pour l’organisme. Les chercheurs ont pu déterminer l’explication moléculaire de la survenue de cette maladie 30 ans après sa description initiale. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 13 octobre 2021 dans la revue The Lancet Diabetes & Endocrinology.

Cette forme rare du syndrome de Cushing surrénalien, étudiée par ces chercheurs, est due à l’expression anormale du récepteur du GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), dans les deux glandes surrénales des patients. Le GIP est une hormone produite par l’intestin grêle en réponse à l’ingestion d’aliments. Chez les patients atteints de cette forme particulière du syndrome de Cushing, les concentrations de cortisol augmentent anormalement après chaque prise alimentaire. Les patients atteints de cette maladie développent les signes cliniques typiques du syndrome de Cushing tels que la prise de poids associée à une atrophie musculaire, l’hypertension artérielle, le diabète sucrée, l’ostéoporose et la dépression. La pathologie est associée à une augmentation de la mortalité, surtout des causes cardiovasculaires.

Dans cette étude internationale impliquant les chercheurs de six pays, et reposant notamment sur une collaboration étroite franco-québécoise, l’équipe rapporte que l’hyperplasie macronodulaire des surrénales GIP-dépendante, dans ses formes familiales comme sporadiques, est une maladie génétique, causée par des mutations germinales de Lysine Déméthylase 1A (KDM1A) avec une perte secondaire du second locus de KDM1A, comportant la seconde copie du gène, dans le tissu surrénalien. KDM1A agit principalement comme un répresseur transcriptionnel (i.e. un régulateur qui empêche un gène d’être exprimé), la perte de sa fonction aboutit à une dérégulation d’expression de différents gènes dans le tissu surrénalien, incluant le récepteur du GIP mais également d’autres récepteurs couplés aux protéines G.

Cette découverte permettra de proposer un conseil génétique et une détection plus précoce de cette maladie rare aux patients et à leurs apparentés. Les maladies rares sont en général sous-diagnostiquées. Ceci est d’autant plus important que les variations pathogènes de KDM1A prédisposent également au myélome et à d’autres types de cancer.

De plus, ce nouveau rôle de KDM1A comme régulateur épigénétique de l’expression du récepteur du GIP et d’autres récepteurs couplés aux protéines G pourrait avoir des implications pharmacologiques.

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Les cellules souches hématopoïétiques se déforment pour se différencier

02 NOV 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION

Le réseau demicrotubules (en jaune) d’une CSH (à gauche) s’est « branchée » sur une cellule de la moelle osseuse (à droite). © Manuel Thery/CEA
 
Une équipe conjointe CEA et Inserm, avec le soutien de l’Hôpital Saint-Louis, de l’Université Paris Diderot et de la Fondation Bettencourt Schueller, a pu observer le début de la différenciation de cellules souches en cellules du sang. En s’appuyant sur une « moelle osseuse sur puce », les chercheurs ont mis en contact des cellules souches avec d’autres types de cellules présentes dans la moelle osseuse. Résultat : certaines d’entre elles changent de forme et d’architecture intérieure. Une découverte inattendue qui ouvre des pistes nouvelles pour étudier de nombreuses maladies du sang. Les résultats de cette étude paraissent dans The journal of Cell Biology lundi 1er novembre.

Les cellules souches hématopoiétiques (CSH), présentes dans la moelle osseuse, sont à l’origine de toutes les cellules du sang (macrophages, lymphocytes, neutrophiles, globules rouges, plaquettes, etc.). Le moindre défaut dans ce processus de différenciation peut entrainer des maladies graves (leucémies, déficit immunitaire, lymphopénies, myélodisplasies). Mais ces erreurs sont difficiles à étudier car les CSH opèrent au cœur de la moelle osseuse, un terrain difficile à observer en raison de l’opacité de l’os.
 
Pour y parvenir, les chercheurs du CEA ont mis au point une puce microfluidique transparente avec différents compartiments contenant chacun des types cellulaires présents dans la moelle. Or, en y injectant les CSH via des micro-canaux, les chercheurs ont découvert que celles-ci se déplacent et rendent « visite » aux cellules qui tapissent la structure de l’os.

Puce microfluidique
 
En zoomant sur la structure interne des CSH, les chercheurs constatent que le noyau des CSH non différenciées ou destinées à devenir des lymphocytes (voie lymphoïde) est entouré de façon homogène par les constituants du cytosquelette (microtubules). En revanche, le noyau des CSH destinées à devenir des macrophages ou des cellules dendritiques (voie myéloïde) est comme étranglé et fortement déformé. Les biologistes montrent alors que l’architecture intérieure des cellules dirige la différenciation des CSH (publication précédente).
Lorsque les CSH arrivent au contact des cellules de la moelle osseuse, il se produit un phénomène totalement inattendu : elles s’ancrent et s’allongent en réorganisant totalement leur architecture intérieure.

Pour mieux comprendre ce nouveau mécanisme de « polarisation » des CSH sur les cellules osseuses, les chercheurs ont réalisé une nouvelle puce comprenant un réseau de micropuits, permettant le contact entre une cellule de moelle et une CSH uniques. La polarisation des CSH peut alors être observée sous différents angles.

Cette découverte, ainsi que le développement de « moelles osseuses sur puce » qui l’a permise, ouvrent de toutes nouvelles voies de recherche sur les maladies liées à des dysfonctionnements des cellules souches hématopoïétiques, et en particulier les leucémies.

Les cellules souches leucémiques se polarisent-elles normalement au contact de la moelle ? Si ce n’est pas le cas, quel est l’impact de ce défaut sur la prolifération des cellules cancéreuses ? Les puces permettront d’analyser l’effet de nouveaux composés sur la migration, l’ancrage, la polarisation et la prolifération des cellules souches et des cellules tumorales et ainsi d’identifier de futurs médicaments.

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Covid-19 : la combinaison infection-vaccination est celle qui protège le mieux d’une réinfection par le SARS-CoV-2

21 MAR 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | COVID-19 | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Visualisation en microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault/Inserm.licence CC-BY-NC 4.0 international

Une grande partie de la population a développé une immunité contre le SARS-CoV-2 suite à une infection et/ou à la vaccination. En outre, certains patients infectés bénéficient d’une immunité dite « hybride » lorsqu’ils ont été vaccinés après leur épisode infectieux. Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude-Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) cherchent à caractériser l’empreinte laissée par l’exposition au SARS-CoV-2 par la vaccination ou par la combinaison des deux événements sur la mémoire immunitaire. L’objectif ? Mieux appréhender les mécanismes de la réponse immunitaire face au virus afin d’améliorer la prise en charge des patients et d’optimiser les stratégies vaccinales. Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont comparé la mémoire immunitaire d’individus convalescents, vaccinés ou non contre le SARS-CoV-2, avec celle induite par la vaccination chez des individus vaccinés n’ayant jamais été infectés par le virus. Leurs résultats montrent que les personnes vaccinées après une infection sont les mieux protégées d’une réinfection par le SARS-CoV-2. L’article complet est publié dans la revue Science Translational Medicine.

Notre organisme garde en mémoire les infections qu’il a déjà combattues afin de nous protéger contre une éventuelle réinfection. L’efficacité de la vaccination repose sur une stratégie consistant à simuler une infection pour induire une immunité protectrice, c’est-à-dire la production de cellules à mémoire « entraînées » à la reconnaissance du pathogène qui pourront protéger l’organisme en cas d’infection.

Dans le cas de la Covid-19, l’immunité est conférée soit par l’infection (immunité naturelle) soit par la vaccination (immunité vaccinale). Certaines personnes bénéficient par ailleurs d’une immunité dite « hybride » puisqu’elles ont été vaccinées après un épisode infectieux.

Pour mieux appréhender les mécanismes précis de la réponse immunitaire face au SARS-CoV-2, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude-Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon ont comparé différents paramètres de la mémoire immunitaire à partir d’échantillons sanguins récoltés chez des individus porteurs d’une immunité naturelle, d’une immunité vaccinale ou d’une immunité hybride contre le SARS-CoV-2.

Ils se sont plus spécifiquement intéressés à la réponse immunitaire adaptative et plus précisément à la réponse dite « humorale » (voir encadré ci-dessous).

En savoir plus sur la réponse immunitaire adaptative

La réponse immunitaire adaptative se met en place quelques jours après le contact avec l’agent pathogène, contrairement à l’immunité innée qui, elle, est immédiate.

On peut distinguer deux grandes catégories de réponse immunitaire adaptative.

Les réponses dites « cellulaires » sont fondées sur la reconnaissance et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques (tueurs).

Les réponses dites « humorales » sont fondées sur la production d’anticorps par les lymphocytes B. Ces anticorps reconnaissent le pathogène et le neutralisent pour l’empêcher d’infecter les cellules cibles.

La mémoire immunitaire humorale comporte deux compartiments :

la mémoire sérologique, estimée par les taux d’anticorps circulants produits par les plasmocytes à mémoire. Ces anticorps permettent de créer une barrière susceptible de prévenir la réinfection ;
la mémoire cellulaire, constituée par les lymphocytes B à mémoire qui ne sécrètent pas d’anticorps mais peuvent se différencier de manière rapide et massive en plasmocytes pour générer une nouvelle production d’anticorps amplifiée. Ces lymphocytes B à mémoire sont sollicités lorsque la barrière d’anticorps produits par les plasmocytes à mémoire est déficiente ou insuffisante.
Les résultats indiquent que six mois après la dernière injection vaccinale ou après infection, les personnes qui présentent une immunité hybride sont celles qui ont les plus forts taux d’anticorps neutralisants dans le sang.

Au-delà de cette variation quantitative de la mémoire sérologique, les auteurs montrent également que l’immunité hybride induit une modification qualitative de la mémoire cellulaire constituée par les lymphocytes B. Celle-ci se traduit par la multiplication du nombre de certains lymphocytes B à mémoire porteurs de récepteurs permettant leur relocalisation au niveau des muqueuses respiratoires et intestinales. Ce dernier point suggère que l’immunité hybride pourrait conférer une meilleure protection aux sites de pénétration du virus SARS-CoV-2.

« Dans leur ensemble, les résultats de cette étude démontrent la supériorité de l’immunité hybride sur toutes les autres formes d’immunité. Ils soulignent l’importance d’inclure les individus préalablement infectés dans les campagnes de vaccination », explique Thierry Defrance, chercheur Inserm et dernier auteur de l’étude.

« Enfin, cette étude nous rappelle que les taux d’anticorps sériques sont certes un marqueur important de l’immunité, mais qu’ils ne constituent pas le seul déterminant d’une immunité protectrice. D’autres composantes de la mémoire immunitaire, lymphocytes T mais aussi lymphocytes B à mémoire, peuvent induire un rebond de la sécrétion d’anticorps lorsqu’elles sont stimulées par le virus », ajoute le scientifique.

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Restaurer la vision grâce à une nouvelle interface cerveau-machine : la thérapie sonogénétique

03 AVR 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. © Alexandre Dizeux/Physics for Medicine Paris

Restaurer la vision grâce à une thérapie associant génétique et ultrasons ? Tel est l’objectif poursuivi par une équipe internationale dirigée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud, associant respectivement le laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS) et l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) à Paris en partenariat avec l’Institut d’ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle. Dans une nouvelle étude, ils ont apporté la preuve de concept de cette thérapie dite « sonogénétique » chez l’animal. Celle-ci consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Les résultats montrent que, lorsqu’elle est utilisée sur les neurones de rongeurs, la sonogénétique permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. Cette découverte permet d’envisager à plus long terme une application chez les personnes aveugles atteintes d’atrophie du nerf optique. L’étude est publiée dans Nature Nanotechnology.

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons. Cette technologie avait préalablement été testée en culture et les premiers tests in vivo n’avaient pas permis de prendre conscience de son potentiel thérapeutique lié à sa très haute résolution spatiotemporelle. La modification génétique en question consiste à introduire le code génétique d’un canal ionique mécanosensible dans les cellules. Les neurones qui expriment ce canal peuvent alors être activés à distance par des ultrasons de faible intensité appliqués à la surface du cerveau sans nécessiter de contact (cf. schéma ci-dessous).



Les ondes ultrasonores peuvent en effet accéder à des tissus en profondeur, comme dans le cortex visuel, même depuis la surface de la dure-mère[1] qui entoure le cerveau, et cibler des zones très précises. Ce sont ces ondes qui sont à la base des technologies d’échographie ou d’imagerie du cerveau à haute résolution. Dans le cas présent, elles permettent une activation très sélective, puisque seuls les neurones porteurs du canal mécanosensible et ciblés par le faisceau ultrasonore sont stimulés.

Dans une récente étude, une équipe de chercheurs et chercheuses menée par les directeurs de recherche Inserm Mickael Tanter et Serge Picaud a testé l’efficacité de cette thérapie sonogénétique chez l’animal. L’objectif de cette recherche est d’apporter une solution pour redonner la vue aux patients qui ont perdu la connexion entre leurs yeux et leur cerveau au cours de pathologies comme le glaucome, la rétinopathie diabétique, ou les neuropathies optiques héréditaires ou alimentaires.

Leurs résultats indiquent que la stimulation sonogénétique du cortex visuel permet d’induire une réponse comportementale associée à une perception lumineuse. L’animal apprend un comportement associatif dans lequel il cherche à boire dès qu’il perçoit la lumière. La stimulation ultrasonore de son cortex visuel induit le même réflexe uniquement si les neurones du cortex expriment le canal mécanosensible. Le comportement de l’animal suggère que la stimulation sonogénétique de son cortex a induit la perception lumineuse à l’origine du réflexe comportemental.

L’étude a montré que la thérapie fonctionne sur différents types de neurones, qu’ils soient dans la rétine ou dans le cortex visuel des rongeurs, démontrant ainsi le caractère universel de cette approche.

En convertissant les images de notre environnement sous forme d’une onde ultrasonore codée pour stimuler directement le cortex visuel, et ce à des cadences de plusieurs dizaines d’images à la seconde, la thérapie sonogénétique apparaît comme un réel espoir pour restaurer la vue des patients ayant perdu la fonction du nerf optique.

Plus généralement, cette approche de stimulation sonogénétique offre une technologie innovante pour interroger le fonctionnement du cerveau. À la différence des prothèses ou des stimulateurs neuronaux actuels, son fonctionnement « sans contact » et sélectif d’un type cellulaire représente une innovation majeure par rapport aux dispositifs avec électrodes.

« Cette thérapie sonogénétique pour restaurer, à terme, la vision de personnes aveugles illustre la puissance d’un projet pluridisciplinaire et d’une belle aventure humaine entre un biologiste de la rétine comme Serge Picaud, et moi-même, un physicien des ondes pour la médecine », déclare Mickael Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine de Paris (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS).

« Le développement d’un essai clinique de thérapie sonogénétique demande encore de passer par de nombreuses étapes pour valider son efficacité et sa sécurité. Si les résultats se confirment, cette thérapie pourrait réussir à restaurer la vue des patients de manière stable et en toute sécurité », conclut Serge Picaud, directeur de recherche Inserm et de l’Institut de la vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS).

 

[1] Couche la plus externe des méninges protégeant le cerveau

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