Marie Odin - 6/07/2011

Estimation de paramètres : comment utiliser des données biologiques incomplètes ?

Bactérie E. Coli
© Institut Pasteur
Modéliser des systèmes biologiques, notamment au niveau des dynamiques de processus cellulaires : voici l’objectif de l’équipe IBIS. Les données biologiques sont de plus en plus nombreuses mais leur exploitation pour estimer les paramètres mathématiques du modèle reste un problème particulièrement difficile. Sara Berthoumieux, doctorante de l’équipe IBIS, nous présente ses travaux sur le sujet, réalisés dans le cadre de sa thèse.

Quels sont vos axes de recherche ?
Sara Berthoumieux  : Nous travaillons sur la modélisation de systèmes biologiques, et particulièrement des réseaux de gènes et réseaux métaboliques. Nous utilisons des modèles dynamiques qui expliquent l’évolution dans le temps de ces systèmes. Pour ma thèse, nous nous sommes particulièrement intéressés aux réseaux métaboliques. Le métabolisme correspond à l’ensemble des réactions chimiques permettant de produire de l’énergie à partir des nutriments du milieu, ainsi que toutes les protéines indispensables au développement et à la croissance des cellules. Nous nous sommes intéressés au métabolisme de la bactérie Escherichia coli . Cette bactérie est très étudiée en biologie car elle est facile à cultiver. Elle est donc bien connue ce qui facilite la modélisation. L’intérêt de ces recherches est d’étudier le métabolisme pour une meilleure compréhension des processus avec des perspectives notamment d'applications biotechnologiques chez E. coli .


Exemple de réseau métabolique    - © LGCB, université Clermont Ferrand
Quelles sont les difficultés rencontrées ?
Sara Berthoumieux  : La difficulté principale est d'obtenir des valeurs pour les paramètres mathématiques du modèle. Ceux-ci correspondent à des coefficients permettant de quantifier les réactions. Ils sont indispensables pour la construction du modèle. Or, ces paramètres ne sont pas directement mesurables car la plupart du temps ils ne sont pas liés à une entité biologique. Nous devons donc les estimer à partir de données biologiques sur les sorties du modèle, notamment ici les concentrations des métabolites, composants des réactions chimiques et les flux de ces réactions. Il faut mentionner qu'il est très difficile de mesurer précisément ces valeurs car les réactions métaboliques sont très rapides et les métabolites des composés instables. Cela nécessite des techniques de mesure sophistiquées, assez récentes, avec des appareils de mesure très puissants. Ces nouvelles techniques produisent de nombreuses informations mais elles contiennent beaucoup de bruit à cause des incertitudes expérimentales importantes. En outre, elles contiennent de nombreuses données manquantes ce qui est fortement problématique pour l’estimation des paramètres du modèle. Nos travaux ont donc consisté à proposer une méthode d’estimation des paramètres, adaptée au modèle que nous étudions, pour faciliter l’exploitation des grands jeux de données biologiques, même si ces données sont incomplètes et imprécises.

Pouvez-vous nous en dire un peu plus sur cette méthode d’estimation des paramètres ?
Sara Berthoumieux  : Nous avons recherché dans la littérature des données biologiques sur les métabolites et nous avons sélectionné le plus gros jeu de données existant, paru dans un article de la revue Science en 2007. Pour l’estimation de paramètres, nous considérons les données manquantes comme des variables aléatoires dont la distribution est définie à partir des données observées. Pour estimer les  valeurs de paramètres à partir de ces données , nous avons adapté une méthode standard dans la littérature. Nous calculons en plus une marge d'erreur pour chaque paramètre, appelée intervalle de confiance. Cependant nous avons pu nous rendre compte que même en utilisant le plus grand jeu de données existant et une méthode validée, les intervalles de confiances obtenus ne permettent pas toujours d'obtenir des estimations précises des valeurs de paramètres. A l'heure actuelle,  il est encore très difficile d'obtenir des données expérimentales suffisamment précises et nombreuses pour calibrer les modèles quantitatifs de grands réseaux métaboliques!

Ces travaux ont été réalisés conjointement avec le Laboratoire de Biométrie et de Biologie Evolutive (LBBE). Le modèle étudié a été conçu spécialement pour l’article par Matteo Brilli, actuellement post-doctorant au sein de l'équipe-projet Bamboo d'Inria.

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Respiration Mitochondriale

 

Objectifs au cours de
Révisions Biochimie PCEM2
Révisions Biochimie Métabolique
 

2004 - 2005
 

 
Pr. A. Raisonnier (alain.raisonnier@upmc.fr)

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LIEN  COMPLÉMENTAIRE  - WIKIPEDIA  -

1er portrait aux rayons X de bactéries vivantes

Cette avancée est une première étape vers l’exploration aux rayons X de la machinerie cellulaire et de certains processus biologiques.

LCLS. C’est sur le campus de l’université de Stanford, au Centre de l'accélérateur linéaire que s’est déroulée cette première prise de vue hors norme. Pour la réaliser, les scientifiques ont utilisé le LCLS (Linac Coherent Light Source), le laser à rayons X le plus puissant au monde. Il a déjà été utilisé pour photographier des atomes et des molécules ; une nouvelle étape est franchie avec l’imagerie de structures vivantes.

Des millions d’images par jour
Les premières photos de bactéries prises au LCLS sont publiées dans la revue Nature Communications. Les chercheurs ont travaillé avec des cyanobactéries (algues bleues). Ces organismes jouent un rôle clé dans les cycles de l’oxygène, du carbone et de l’azote sur Terre. Ils ont été projetés, vivants, à l’aide d’un dispositif ressemblant à un pistolet avec un mélange gazeux sous la lumière du laser à rayons X. Les chercheurs ont ainsi obtenu des motifs de diffraction qui ont été compilés pour reconstruire des clichés en deux dimensions. La même méthode conduira prochainement à l'obtention d'images 3D selon les auteurs de l’étude.


BIG DATA. Grâce à cette technique, il est possible de capturer environ 100 images par seconde, soit plusieurs millions de photos par jour. Cette vitesse permet d’analyser la structure interne et l’activité de particules biologiques à une échelle jamais atteinte. Elle servira à détailler les étapes chronologiques d’une vaste gamme d’activités cellulaires. "Cette technique fusionne biologie et Big Data. Vous pouvez étudier un cycle complet de processus cellulaires à chaque impulsion du laser" se réjouit Tomas Ekeberg, biophysicien à l’université d’Uppsala qui a participé aux recherches. D’autres techniques comme la tomographie par rayons X permettent d’obtenir des images 2 ou 3D de cellules vivantes et de molécules. Mais avec le LCLS, il est possible d’atteindre une meilleure résolution, de l’ordre d’une fraction de nanomètre. "On peut commencer à analyser les différences et les similitudes entre les groupes de structures cellulaires et montrer comment elles interagissent" conclut Janos Hajdu, principal auteur de l’étude.

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Pourquoi la mémoire de certaines personnes âgées est-elle si performante ?

On peut être âgé de plus de 80 ans et posséder une mémoire dont la vivacité est aussi bonne que celle d'individus de 20 à 30 ans de moins. Un mystère désormais en partie résolu.

"SUPERAGER'". Âgées de 80 ans et plus, certaines personnes présentent malgré leur grand âge une mémoire épisodique très performante, dont la vivacité est égale voire parfois supérieure à celle d'individus âgés de 20 à 30 ans de moins. Eux, ce sont les "SuperAgers'", comprenez les "super-personnes-âgées" en Français. Alors qu'arrivé à leurs âges, la plupart d'entre nous finiront par connaître un déclin cognitif, eux atteignent parfois 90 ans avec les capacités d'une personne de 60 ans. C'est en 2007 que des scientifiques du Centre de neurologie cognitive et de la maladie d'Alzheimer de la Northwestern University (Illinois, États-Unis) établissent cette catégorie de personnes âgées quelque peu "hors-normes". Ces mêmes chercheurs viennent ainsi de publier dans The Journal of Neuroscience la première étude cherchant à comprendre ce qui permet à ces SuperAgers' de conserver une mémoire épisodique aussi efficiente. Un enjeu de taille à l'heure où le vieillissement de la population rend les problèmes de démences séniles de plus en plus fréquents.

Les neurones VEN à l'origine de cette bonne mémoire ?
Dans la mémoire à long terme, on distingue celle dite sémantique d'une part, qui renvoie à des concepts acquis, résidus cognitifs d'expériences vécues, et la mémoire épisodique ou "autobiographique" d'autre part, qui se réfère à des épisodes ou événements vécus par le sujet. Or l’évaluation de cette mémoire épisodique est un aspect primordial dans le diagnostic des pathologies démentielles chez les personnes âgées. "Identifier les facteurs qui contribuent à conférer aux SuperAgers' des capacités de mémoire inhabituelles pourrait nous permettre d’offrir de nouvelles stratégies pour aider les personnes âgées à maintenir leur fonction cognitives et développer des traitements contre certains types de démence", explique Tamar Gefen, premier auteur de l'étude.

Pour leur étude les chercheurs ont recruté 70 personnes : 31 SuperAger's, 21 personnes âgées en bonne santé présentant des capacités "normales" pour leur âge et 18 sujet "jeunes" de 50 à 60 ans. Il s'est avéré que le cerveau des SuperAgers' présentait trois caractéristiques : un cortex antérieur cingulaire (en rouge dans l'illustration ci-contre) plus épais, un nombre significativement moindre d'enchevêtrements neurofibrillaires (premiers marqueurs de la maladie d'Alzheimer) et, surtout, un stock très important d'un type de neurones particuliers, habituellement liés à une intelligence sociale plus élevée : les neurones VEN, ainsi nommés en hommage au neurologue autrichien Constantin von Economo.
Des analyses des cerveaux réalisées postmortem ont montré que le nombre de neurones VEN était environ trois à cinq fois supérieur dans le cortex cingulaire antérieur des SuperAgers' par rapport à des cerveaux de personnes plus jeunes. "Nous pensons que ces neurones von Economo jouent un rôle essentiel dans la transmission rapide d'informations pertinentes relatives aux interactions sociales", précise Changiz Geula, également auteur de l'étude. Ce qui expliquerait qu'ils soient impliqués dans de meilleures capacités de mémoire."

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