Troubles de la vision : Sauvez la rétine !

*         PUBLIÉ LE : 02/09/2021 TEMPS DE LECTURE : 5 MIN REPORTAGES EN LABO
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En France, 3 personnes sur 4 âgées de plus de 20 ans sont atteintes de troubles de la vision. Ces affections peuvent souvent bénéficier de corrections optiques, mais certaines pathologies de la rétine, plus rares, résistent encore à notre compréhension. Labellisé en 2004, le centre d’investigation clinique (CIC) et le centre de référence des maladies rares (CMR) des Quinze-Vingts* sont devenus une référence dans la prise en charge des maladies génétiques neuro-rétiniennes et de la macula.

Plateforme de tests de mise en situation réelle pour les patients « Streetlab », à l’Institut de la vision ©Inserm/François Guénet
Un personnel expert incluant médecins, orthoptistes, infirmières et psychologues y offre aux patients en situation d’impasse thérapeutique un suivi détaillé, sur le long terme, de maladies qui s’avèrent souvent très invalidantes au quotidien. « Le patient a accès à une palette personnalisée d’examens à très haute résolution qui permettent d’effectuer un diagnostic précis, de définir des biomarqueurs, ou encore d’évaluer l’efficacité d’un traitement », explique Michel Paques, coordinateur du CIC. Les données obtenues en recherche appliquée nourrissent des questions plus fondamentales, et vice versa. Ici, l’imagerie permet notamment de mettre en évidence des phénomènes biologiques sur le long terme, difficilement observables chez l’animal. Pour l’occasion, on fait intervenir le trinôme médecin-biologiste-physicien, indispensable pour améliorer la connaissance des maladies, la prise en charge des patients et l’innovation thérapeutique : le CIC a tissé un impressionnant réseau de collaboration avec les chercheurs de l’Institut de la vision**, et nous en met plein la vue.

Serge Picaud, directeur de l’Institut de la vision ©Inserm/François Guénet
Serge Picaud dirige l’Institut de la vision, avec pour objectifs de mieux comprendre la biologie de la vue et d’amener l’innovation au lit des patients. Ici, « les cliniciens sont au fait des défis médicaux à surmonter, et les chercheurs traduisent les problématiques cliniques en questions scientifiques qu’ils tentent de résoudre », explique-t-il.

Imagerie fonctionnelle à très haute résolution. Elle permet de visualiser les cellules de l’œil et de capter les signaux très faibles qui témoignent de l’activité d’un neurone. ©Inserm/François Guénet
Le CIC possède une plateforme d’imagerie de pointe, Paris Eye Imaging, co-dirigée par Michel Paques et Kate Grieve, où des prototypes uniques au monde permettent d’explorer différentes facettes d’une maladie et de faire bénéficier chaque patient d’un parcours personnalisé.

Système de tomographie en cohérence optique (OCT) ©Inserm/François Guénet
Ces machines d’optique adaptative, utilisées à l’origine pour regarder les étoiles, ont été modifiées pour corriger les aberrations de l’œil et prendre des images haute définition. Kate Grieve, physicienne au CIC, a développé un système de tomographie en cohérence optique (OCT) plein champ, simple, peu onéreux et à haute résolution, qui permet de voir des cellules en 3D. Le centre possède les deux premiers prototypes au monde de ce modèle.

Examen réalisé à l’aide d’une caméra rétinienne haute définition à optique adaptative RTX1©Inserm/François Guénet
La caméra rétinienne haute définition à optique adaptative RTX1 permet d’observer les cellules et les vaisseaux de la rétine au cours du temps. Par son intermédiaire, les chercheurs voient les mouvements des cellules, leur apparition et disparition : ils peuvent ainsi suivre l’évolution d’une maladie et contrôler l’effet d’un traitement sur la durée. Cette caméra a déjà permis d’identifier de nouveaux processus pathologiques inaccessibles aux systèmes d’imagerie conventionnels, comme certains facteurs qui modulent le flux sanguin au cours des occlusions veineuses rétiniennes.

Equipe HistoParis ©Inserm/François Guénet
L’histologie, l’étude des structures microscopiques des tissus, met en lumière des parties de l’œil habituellement invisibles sous microscope. Pour compléter les mesures optiques et visualiser l’œil dans sa globalité, il est possible de rendre des tissus complétement transparents, grâce au clearing. L’équipe HistoParis est parmi les trois au monde capable d’appliquer cette technique complémentaire afin d’obtenir des angles de vue inaccessibles lors d’examens cliniques.

Isabelle Audo (à gauche), coresponsable de l’équipe « Identification des défauts de gènes entrainant des maladies oculaires progressives ou non progressives » et Olivier Goureau (à droite), responsable de l’équipe « Développement et régénération de la rétine : apport des cellules souches pluripotentes » ©Inserm/François Guénet
L’équipe d’Isabelle Audo et de Christina Zeitz est l’une des premières à avoir appliqué le séquençage haut débit pour la caractérisation génétique des patients atteints de maladies rares de la rétine. C’est maintenant une pratique de soins très courante dans ce domaine. La caractérisation de défauts génétiques est la base des thérapies géniques qui permettent de remplacer un gène défaillant. Ces traitements novateurs améliorent la vision des patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber ou de rétinopathie pigmentaire, par exemple.
Le protocole de reprogrammation des cellules souches permet également de créer des greffons d’épithélium pigmenté rétinien destinés à remplacer ces cellules dysfonctionnelles ou mourantes chez des patients déficients visuels. Depuis 2019, quatre patients atteints de rétinite pigmentaire ont bénéficié de ces petits patchs, greffés par Stéphane Bertin, chirurgien au CIC/CMR, et développés par Olivier Goureau chez le rongeur et le primate.

Mini-rétines 3D en culture ©Inserm/François Guénet
À partir de cellules de patients dont le génotype et le phénotype ont été caractérisés, les chercheurs de l’équipe d’Olivier Goureau sont capables de reprogrammer des cellules souches pluripotentes et de fabriquer des mini-rétines 3D en culture. Ces organoïdes constituent de bons modèles d’étude fondamentale pour comprendre les mécanismes qui provoquent la cécité de certains patients, et peuvent également contribuer à trouver des cibles thérapeutiques ou à valider différentes thérapies innovantes.

L’Institut de la vision possède également une plateforme de poissons-zèbres, avec plus de 1 000 aquariums. L’équipe de Filippo Del Bene applique la technologie CRISPR-Cas9 à ces poissons transparents. En modifiant génétiquement les animaux pour leur enlever ou modifier des gènes clés de la vision, elle produit des modèles de pathologies visuelles héréditaires.

L’Institut de la vision possède quatre plateformes de tests de mise en situation réelle pour les patients : le Streetlab, le Homelab, un simulateur de conduite, et une salle de réalité virtuelle. Elles permettent d’évaluer l’impact des maladies oculaires et des traitements sur les performances motrices et la vie quotidienne des patients.
Dans une première mondiale pilotée par José-Alain Sahel, chercheurs et cliniciens ont partiellement restauré la vue d’un patient aveugle grâce à une nouvelle thérapie par optogénétique, évaluée sur la plateforme Streetlab. Ce traitement pourrait changer la vie de nombreux patients atteints de rétinopathie pigmentaire, maladie qui touche une personne sur 3 500.
Notes :
*CIC 1423 Inserm/Sorbonne Université 
** unité 968 Inserm/CNRS/Sorbonne Université

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Des scientifiques français identifient pour la première fois les causes d’une malformation faciale rare et une piste de traitement

18 Sep 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Génétique, génomique et bio-informatique


Co-marquages de peau de souris exprimant une mutation du gène PIK3CA. © Marina Firpion/Guillaume Canaud – unité 1151 Inserm

L’équipe de recherche Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées, dirigée par le Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades (Université Paris Cité, AP-HP, Inserm), en collaboration avec l’équipe du service de chirurgie maxillo-faciale de l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP (Pr Roman Khonsari et Pr Arnaud Picard) et le laboratoire « Forme et Croissance du Crâne » (Pr Roman Khonsari) a étudié l’affection de la voie PIK3CA chez les patients atteints d’une maladie rare touchant les muscles du visage, la myohyperplasie hémifaciale. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 15 septembre 2023 dans la revue Journal of Experimental Medicine.

La myohyperplasie hémifaciale (HFMH) est une cause rare d’asymétrie impliquant exclusivement les muscles du visage1. Ce trouble est rapporté chez très peu de patients dans la littérature2. Les causes génétiques et les mécanismes de progression de l’HFMH étaient jusqu’ici inconnus.

Sa prise en charge est jusqu’ici ponctuée d’erreurs de diagnostic et de stratégies inadéquates, y compris des tentatives agressives de correction chirurgicale3 (chirurgies musculaires de remodelage). Les résultats étaient toujours décevants avec des séquelles importantes.

La découverte récente du rôle joué par la mutation somatique des gènes activant la voie PIK3CA/AKT/mTOR a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients.

En particulier, les mutations de gain de fonction4 PIK3CA expliquent la grande majorité des syndromes de prolifération.

Les deux équipes de recherche des Prs Canaud et Khonsari et les cliniciens ont émis l’hypothèse que la voie PIK3CA/AKT/mTOR était anormalement affectée chez les patients atteints d’HFMH.

Cinq patients atteints d’HFMH ont été inclus dans cette étude.

Une mutation gain-de-fonction du gène PIK3CA a été retrouvée dans les muscles de la face chez ces cinq patients. Elle a entraîné une hypertrophie des cellules musculaires striées, un dysfonctionnement des mitochondries et une hypoglycémie avec de faibles taux d’insuline circulante.

Pour comprendre la physiopathologie de l’hypertrophie musculaire, l’équipe de recherche du Pr Canaud a créé un modèle murin5 porteur spécifiquement d’une mutation PIK3CA dans les muscles squelettiques.

Le traitement par l’alpelisib, un inhibiteur approuvé de PIK3CA, a pu prévenir et réduire l’hypertrophie musculaire chez le modèle murin avec correction des anomalies endocriniennes.

L’équipe du Pr Canaud a obtenu l’autorisation de traiter les cinq patients avec de l’alpelisib et observé une amélioration nette de l’hypertrophie musculaire chez tous les patients, associée à une symétrisation progressive du visage.
La réponse au traitement a été évaluée et confirmée à l’aide de méthode d’imagerie innovantes, notamment par photographie 3D et analyse des photographies 2D par intelligence artificielle. Ces approches morphologiques ont été confirmées par des méthodes cellulaires et moléculaires qui ont démontré que l’alpelisib avait une action positive et prolongée sur les effets de la mutation du gène PIK3CA.

Ces résultats permettent d’avoir enfin une explication génétique pour les patients présentant une myohyperplasie hémifaciale, de comprendre les mécanismes de la maladie et d’entrevoir une perspective thérapeutique enfin efficace.

 

[1] Lee et al., 2001

[2] Castillo Taucher et al., 2003 ; Pereira-Perdomo et al., 2010 ; Miranda et al., 2010 ; Siponen et al., 2007 ; Zissman et al., 2020

[3] Zissman et al., 2020

[4] mutation activatrice

[5] modèle d’expérimentation animale sur des rats ou des souris

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Quelles innovations en imagerie médicale ?


L'innovation autour de l'imagerie médicale a des enjeux importants en permettant le diagnostic précoce de maladies ou la validation des effets des thérapies. Pour y arriver trois axes d'innovations existent : sur les traceurs, sur les techniques d'imagerie médicale et dans le traitement des données (Big Data).

Publié le 3 mars 2017

DU CÔTÉ DES THÉRAPIES
Nouveaux agents d’imagerie
Les agents d’imagerie jouent un rôle majeur en imagerie moléculaire (TEP et TEMP) puisque la précision du diagnostic et du suivi thérapeutique dépendent de leur choix. Tout comme pour un médicament, le développement d’un nouveau radiopharmaceutique demande plusieurs années avant sa commercialisation. Par exemple, des agents ciblant les protéines s’accumulant de manière anormale dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont aujourd’hui en phase avancée de développement.

Des chercheurs ont également conçu des vecteurs nanométriques furtifs pour le ciblage et la délimitation visuelle de tumeurs. Les micelles sont des assemblages sphériques amphiphiles dont le cœur peut servir de réservoir pour un agent thérapeutique ou d’imagerie. Leur surface est conçue pour leurrer le système immunitaire et éviter leur destruction. Ainsi, elles peuvent s’accumuler autour de la masse tumorale via les vaisseaux poreux qui irriguent la tumeur, permettant d’en visualiser la taille et la forme. Ce résultat pourrait trouver son utilité dans la chirurgie assistée par imagerie, rendant possible l’ablation des tumeurs tout en préservant les tissus sains.

DEFINITIONS

AMPHIPHILE : solvant permettant de mélanger dans la même solution des molécules hydrophiles et des molécules hydrophobes pour les faire réagir ensemble.


STRIATUM : structure nerveuse située sous le cortex, impliquée notamment dans le contrôle des mouvements.

ANTIGÈNE : macromolécule naturelle ou synthétique qui, reconnue par des anticorps ou des cellules du système immunitaire, est capable de déclencher une réponse immunitaire.

HERCEPTINE : anticorps monoclonal.

De nouveaux agents permettent d’envisager de traiter de manière ciblée les foyers tumoraux et de vérifier, simultanément par imagerie, qu’ils atteignent leur cible. C’est l’approche théranostique qui allie la thérapie au diagnostic. Dans ce cas, le suivi peut se faire par imagerie moléculaire grâce à l’intégration d’un élément traceur tel un isotope radioactif ou une sonde fluorescente.

Évaluation des candidats médicaments
L’utilisation de l’imagerie in vivo, très tôt dans le processus d’évaluation des candidats médicaments, accélère le développement des molécules thérapeutiques. Ces études sont menées chez le petit animal de laboratoire, le rongeur principalement. On peut ainsi vérifier que le candidat médicament atteint sa cible plus efficacement que lorsqu’on ne disposait que d’imagerie post-mortem. Dès les premières phases, la tomographie par émission de positons (TEP) permet de visualiser la distribution du médicament dans le corps entier et d’en suivre la dynamique temporelle.

Nouvelles thérapies
L’imagerie pour la validation des thérapies géniques
Les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à une insuffisance de dopamine (dont le précurseur est la L-Dopa). En 2014, une quinzaine de patients a participé à un essai de thérapie génique : des "gènes correcteurs", qui produisent des enzymes qui permettent la synthèse de la dopamine à partir de L-Dopa, ont été introduits dans les neurones du striatum des patients. Six mois et plus après l’intervention, la TEP a mis en évidence une reprise de la production de dopamine. Si la thérapie génique n’empêche pas la maladie de progresser, elle permet néanmoins de ralentir son évolution et d'atténuer l'incidence des effets secondaires du traitement médicamenteux.

L’immunothérapie
L’immunothérapie utilise des anticorps qui visent à empêcher la prolifération cellulaire. Comme les cellules tumorales sont peu antigéniques, l’immunothérapie des cancers n’est jamais le traitement dominant, mais peut aider à éradiquer les tumeurs. Pour les dépister, les patients passent des TEP dont le radiopharmaceutique est un analogue de l’herceptine. Puis, l’administration de cette molécule sous sa forme thérapeutique, associée à la chimiothérapie, permet une réduction plus importante de la tumeur. Ces traitements, appliqués notamment dans certains cas de cancer du sein, sont suivis par TEP, fournissant des images moléculaires de haute sensibilité et résolution.


DU CÔTÉ DES TECHNOLOGIES
Imagerie microscopique in vivo 11,7 T
Dans le cadre du projet baptisé Iseult, le centre NeuroSpin accueillera, en 2017, un aimant à 11,7 T de 132 tonnes, 5 mètres de diamètre et de long. De par sa qualité d’image unique et son champ magnétique intense, le scanner IRM basé sur cet aimant donnera aux scientifiques la possibilité de visualiser à une résolution inégalée la structure et le fonctionnement du cerveau sain ou malade chez l’Homme et de dévoiler l’organisation du code neural, une première mondiale !

Multimodalité d’imageries
Les techniques d’imagerie réalisées in vivo donnent accès à des informations différentes. Les combiner offre un aperçu plus détaillé et plus précis de l’organe et de son fonctionnement. C’est la stratégie adoptée par les systèmes couplant TEP et imagerie par rayons X. Puisqu’il n’y a qu’un seul lit d’examen, ils permettent facilement la mise en correspondance des différentes images. Dans certains cas, il est même possible d’acquérir les images simultanément ; non seulement la mise en correspondance spatiale est simplifiée mais les phénomènes physio-pathologiques sont explorés en même temps.

Depuis peu, des systèmes multimodaux couplant TEP et IRM ont vu le jour. Le SHFJ est équipé d’un tel système depuis mi-2015, c’est le troisième en France.


Imagerie moléculaire
L'imagerie moléculaire s’appuie sur l’association de différentes techniques ; elle permet de visualiser in vivo le fonctionnement cellulaire et les processus moléculaires (vitaux ou non, intra ou intercellulaires…).

De nouveaux tomographes optiques permettront de suivre en temps réel la distribution de médicaments marqués par fluorescence et guidés par des nanoparticules vers l’organe ciblé. Ils permettront aussi la détection précoce, et de plus en plus précise, de tumeurs cancéreuses, à un stade indécelable via les méthodes classiques, ainsi que le guidage des biopsies et de certains gestes chirurgicaux.

UN RÉSEAU D’IMAGERIE EN NEUROSCIENCES  
Le centre d’acquisition et de traitement d’images pour la maladie d’Alzheimer (CATI) a été créé par les chercheurs de NeuroSpin et plusieurs équipes de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Une cinquantaine d’imageurs IRM et TEP, installée sur le territoire, alimente cette plateforme consacrée aux études de neuro-imagerie. L’objectif est de faire émerger des biomarqueurs spécifiques de démences et de toutes maladies cérébrales. Une quinzaine d’études françaises sont en cours, dont le suivi d’une cohorte de 2 300 patients, ainsi qu’un essai thérapeutique international.

TRAITEMENT DES DONNÉES ET ANALYSE DES IMAGES - BIG DATA
Le monde est entré dans l’ère des big data et la recherche aussi bien que la prise en charge des patients n’échappent pas à l’explosion du volume des données, de leur multiplicité et leur complexité. En imagerie médicale, elles sont souvent multimodales. Par ailleurs, pour mieux expliciter le lien entre profil génétique et phénotype, la recherche recourt désormais à de grandes cohortes.

Ces données d'imagerie, complémentaires de la génétique, comprennent des phénotypes riches issus de l'imagerie IRM (structurale, fonctionnelle ou de diffusion) et des mesures moléculaires à haut débit (génotypage, expression des gènes). L'objectif est d'étudier le rôle de la génétique et celui des perturbations environnementales dans la variabilité des phénotypes, les effets comportementaux ou médicaux. Avec, à plus long terme, la production de biomarqueurs originaux, la proposition et l'étude de nouvelles thérapies. Les méthodes d'intégration de données d'imagerie génétique trouvent des applications en neurosciences, psychiatrie, pour l'étude des maladies neurodégénératives ou encore l’oncologie.

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Syndrome de surcroissance : les mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses à l’origine de modifications de leur métabolisme et de graves perturbations endocriniennes.

12 Déc 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie


Co-marquage insuline (vert)/glucagon (rouge) et noyaux (bleu) © Guillaume Canaud et Sophia Ladraa – Institut Necker-Enfants Malades (Université Paris Cité, AP-HP, Inserm)

Dans de très récents travaux, des scientifiques Université Paris Cité, Inserm et AP-HP dirigés par le professeur Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades (équipe de recherche Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées), viennent de démontrer l’efficacité de l’alpelisib pour prévenir et améliorer la croissance du tissu adipeux des patients atteints du syndrome de surcroissance et pour inverser les anomalies métabolomiques, à la fois dans les modèles pré-cliniques et chez les patients. Cette découverte s’inscrit dans la poursuite des travaux de l’équipe qui avaient conduit, au printemps dernier, la FDA[1] à autoriser le repositionnement de l’alpelisib, médicament anticancéreux, dans ce syndrome.

Le syndrome de surcroissance, au cœur des travaux conduit par l’équipe du Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades, est dû à la mutation du gène PIK3CA, mutation qui provoque un excès de prolifération de cellules et de tissus dans l’organisme. Ces mutations, dites somatiques mosaïques, sont présentes uniquement dans les tissus et non dans le sang, ce qui les rend non-transmissibles.

Dans les précédents travaux de l’équipe, le modèle pré-clinique utilisé permettait de reproduire le syndrome de Cloves dans lequel plusieurs tissus sont affectés par cette mutation. Les études conduites avaient alors permis de démontrer l’efficacité de l’alpelisib, médicament initialement indiqué dans le traitement de certaines formes de cancers du sein, et qui a induit chez ces patients une amélioration notable de l’ensemble des paramètres cliniques, biologiques ou encore radiologiques.

Désormais et parce que de plus en plus de patients sont traités, l’équipe progresse dans la compréhension des mécanismes en jeu dans cette maladie qui se traduit par des présentations cliniques très diverses de ces mutations du gène PIK3CA. Certains patients présentent en effet plus de malformations veineuses, pour d’autres ce sont les tissus osseux les plus affectés, pour d’autres encore ce sont les tissus musculaires. L’équipe s’applique, depuis près de 3 ans, à étudier les différentes mutations du gène PIK3CA à l’origine de ces différentes malformations dans chaque type de tissus et à tester l’efficacité de ce traitement dans chaque cas. Pour ce faire, ils créent des modèles pré-cliniques spécifiques de ces différentes mutations qu’ils examinent indépendamment les unes des autres afin de mieux caractériser cette pathologie multiforme. Si différents tissus peuvent être affectés, il s’avère que le tissu adipeux est fréquemment impliqué (hypertrophies graisseuses) et que cela s’accompagne souvent de perturbations endocriniennes et métaboliques.

Les chercheurs se sont donc attachés à étudier les mécanismes en jeu dans le développement et la progression de la maladie lorsqu’elle est liée à des mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses. Ils avaient constaté chez les patients un phénomène anormal et jusque-là inexpliqué : la coexistence contradictoire d’un très faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) associé à un taux d’insuline[2] lui aussi extrêmement faible. Leurs investigations leur permettent aujourd’hui d’expliquer les mécanismes moléculaires à l’origine de ce phénomène : la mutation du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses provoque une ouverture permanente des canaux permettant le passage du sucre vers les cellules. Le sucre s’accumulant dans les cellules graisseuses, son taux dans le sang s’effondre ce qui engendre, de façon logique cette fois, un effondrement du taux d’insuline dans le sang.

Leurs travaux ont aussi permis de mettre en évidence que la mutation de PIK3CA modifie également le métabolisme des cellules graisseuses, qui se comportent, avec un effet de type Warburg, de manière similaire aux cellules cancéreuses. Ces cellules graisseuses produisent une quantité importante de lactate qu’elles utilisent ensuite pour auto-entretenir leur prolifération et leur croissance cellulaire. La suite de leurs travaux a conduit les chercheurs à tester l’efficacité de l’alpelisib sur les malformations graisseuses.

Les résultats sont particulièrement encourageants puisque, chez les patients traités, l’alpelisib prouve son efficacité à plusieurs niveaux : diminution des malformations graisseuses, diminution des perturbations endocriniennes et modification du métabolisme des cellules graisseuses qui se traduit par une diminution de l’effet de type Warburg et donc une diminution de leur prolifération.

L’équipe de recherche a identifié plusieurs marqueurs dans le sang qui permettent de suivre l’évolution de cet effet Warburg et de déterminer à quel moment le patient commence à répondre favorablement au traitement.
L’équipe du professeur Guillaume Canaud finalise actuellement ses travaux sur l’ensemble des autres tissus affectés par cette mutation du gène PIK3CA et devrait, dans les mois qui viennent, pouvoir évaluer de façon précise les formes de cette maladie répondant bien au traitement par l’alpelisib.

 

[1] Food and Drug Administration (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux)

[2] L’insuline est l’hormone qui permet de réguler le taux de sucre dans le sang. Son taux est d’autant plus élevé que le taux de sucre l’est également.

L’ensemble de ces travaux a bénéficié des soutiens financiers du Fonds de dotation Emmanuel BOUSSARD (Paris, France), European Research Council (CoG 2020 grant number 101000948), Agence Nationale de la Recherche—Programme d’Investissements d’Avenir (ANR-18-RHUS-005 to G.C.), Agence Nationale de la Recherche—Programme de Recherche Collaborative (19-CE14-0030-01 to G.C.). CLOVES Syndrome Community (West Kennebunk, USA), Association Syndrome de CLOVES (Nantes, France), Fondation d’entreprise IRCEM (Roubaix, France), Fondation DAY SOLVAY (Paris, France), Fondation TOURRE (Paris, France), Fondation BETTENCOURT SCHUELLER (Paris, France), Fondation Simone et Cino DEL DUCA (Paris, France), Fondation Line RENAUD-Loulou GASTE (Paris, France), Fondation Schlumberger pour l’Éducation et la Recherche (Paris, France), Association Robert Debré pour la Recherche Médicale, WonderFIL smiles—A Facial Infiltrating Lipomatosis community (Norway), INSERM, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, l’Université Paris Cité

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