Amélioration de la santé de deux nourrissons atteints de formes sévères de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse

COMMUNIQUÉ | 26 JANV. 2022 - 16H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
 
PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont des maladies génétiques rares associées à une mutation du gène PIK3CA. Depuis 2016, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP, d’Université de Paris, à l’Institut Necker-Enfants malades (Unité d’hypercroissance dysharmonieuse et anomalies vasculaires) et des services cliniques des Hospices civils de Lyon a démontré l’efficacité thérapeutique d’une molécule utilisée contre certains cancers, l’Alpelisib, pour traiter un groupe d’enfants et d’adultes présentant des formes sévères de ces maladies. Dans une nouvelle publication, l’équipe rapporte cette fois-ci une amélioration à la fois clinique, biologique et d’imagerie de formes sévères de deux nourrissons atteints de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse traités par Alpelisib. Il s’agit des premières données obtenues concernant le traitement par cette molécule de formes graves néonatales. Les résultats de ce suivi sur un an font l’objet d’une publication dans le Journal of Experimental Medicine (JEM).

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont des maladies génétiques rares caractérisées par une augmentation de la taille mais aussi du nombre de cellules dans le corps. Ils se manifestent par une asymétrie pouvant toucher n’importe quelle partie ou tissu du corps (graisse, vaisseaux, muscles, os…), y compris le cerveau. Dans 95 % des cas, la maladie est liée à une mutation, lors du développement embryonnaire, du gène PIK3CA, qui régule la prolifération et la croissance des cellules.
Lorsque PIK3CA est trop activé, les parties du corps touchées par la mutation subissent une croissance excessive donnant lieu à des déformations physiques, plus ou moins invalidantes selon le nombre de tissus affectés. La chirurgie et d’autres formes de soins de support permettent d’atténuer certains symptômes, mais il n’existe actuellement aucun traitement médical approuvé pour traiter la maladie.

Dans de précédents travaux, l’Alpelisib, un médicament inhibiteur de PIK3CA récemment autorisé pour traiter certaines formes de cancer du sein[1], a montré des résultats prometteurs, d’abord dans des modèles animaux de syndrome d’hypercroissance, puis chez un petit nombre de patients adultes et enfants. Le médicament fait actuellement l’objet d’une série d’essais cliniques de plus grande envergure mais, jusqu’à présent, il n’existait aucune donnée sur son efficacité chez les nourrissons.
Dans cette nouvelle étude, une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP et d’Université de Paris, coordonnée par le professeur Guillaume Canaud, rapporte les résultats encourageants du traitement par Alpelisib administré sur une durée d’un an à deux nourrissons – une fille de 8 mois et un garçon de 9 mois au début du traitement – présentant une variété de symptômes sévères causés par des mutations du gène PIK3CA. Ces symptômes comprenaient des malformations extrêmes des vaisseaux sanguins, une anémie, une croissance excessive asymétrique des membres et des doigts, ainsi que, dans le cas du garçon, une croissance excessive d’un hémisphère cérébral (hémimégalencéphalie) associée à des crises d’épilepsie[2]. Avant le début du traitement, le pronostic vital de la fille était engagé, et le garçon présentait un pronostic neurologique grave, ne répondant pas aux antiépileptiques classiques.

Une bonne tolérance au traitement
Des doses orales quotidiennes de 25 mg d’Alpelisib ont induit chez les deux nourrissons une amélioration clinique rapide et significative des symptômes. Ainsi, 12 mois de traitement ont permis de faire cesser les spasmes épileptiques du garçon et de réduire le nombre de malformations vasculaires de la fille. La diminution considérable du volume de sa jambe droite lui a permis de se tenir debout et de réussir à marcher avec de l’aide. L’anémie s’est corrigée chez les deux enfants dans les suites de l’introduction du traitement.

Les deux enfants présentaient une cassure de leurs courbes de croissance staturo-pondérale (lorsque le poids ou la taille sortent de la courbe indiquant la norme) qui s’est corrigée après introduction de l’Alpelisib. Il est important de noter qu’ils n’ont pas développé d’effets indésirables liés au traitement. Des analyses plus poussées ont révélé qu’à une dose quotidienne de 25 mg, les niveaux d’Alpelisib accumulés dans leur sang étaient beaucoup plus bas que les niveaux tolérés en toute sécurité par les adultes[3].
« Les résultats du traitement par Alpelisib de ces deux nourrissons sont encourageants car ils montrent une amélioration de l’ensemble des paramètres que ce soit cliniques, biologiques ou encore radiologiques. La grande efficacité observée est peut-être liée à l’introduction précoce de l’Alpelisib. En effet, les deux enfants étaient naïfs de toute chirurgie, or nous savons que les remaniements induits par un geste chirurgical peuvent modifier la bonne pénétration de l’Alpelisib dans les tissus. Par ailleurs, il est très probable que la plasticité des tissus à cet âge permette une meilleure efficacité du traitement, explique le professeur Guillaume Canaud, coordinateur de l’étude. Ces résultats doivent toutefois être interprétés avec prudence et devront être confirmés dans le temps et par le biais de nouveaux suivis », nuance-t-il.
Ce traitement par Alpelisib des syndromes d’hypercroissance continue de faire l’objet d’essais cliniques parmi une population composée d’adultes mais aussi d’enfants à partir de 6 ans. Ces résultats encourageants permettent d’envisager une extension d’autorisations pour traiter en clinique les formes graves néonatales.

Le traitement par Alpelisib de ces nourrissons entre dans le cadre d’un protocole d’utilisation compassionnel d’un médicament, qui est une autorisation exceptionnelle délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé permettant de traiter des patients souffrant de maladies avec un pronostic grave et sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée.
 
[1] Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers. Cette mutation serait retrouvée dans environ 40 % des cancers du sein.
[2] Le garçon était atteint d’un syndrome de West, aussi appelé spasmes infantiles, une forme rare d’épilepsie chez le nourrisson.
[3] Dans le cadre du traitement d’un cancer, la dose quotidienne d’Alpelisib administrée à un adulte est environ 15 fois plus élevée puisqu’elle est comprise entre 300 et 350 mg.

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Les dendrimères : un remède aux maladies inflammatoires chroniques ?

COMMUNIQUÉ | 05 M
AI 2011 - 14H41 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Vous avez dit dendrimères ? Derrière ce nom se cachent des molécules de synthèse à la forme d’un arbre dont les multiples propriétés sont étudiées par les chercheurs du monde entier. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS au sein du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan et du Laboratoire de Chimie de Coordination ont démontré les effets d’une nouvelle famille de dendrimères sur le système immunitaire. L’injection intraveineuse de dendrimères supprime l’inflammation au niveau de l’articulation et empêche les phénomènes de destruction du cartilage et d’érosion osseuse dans deux modèles animaux qui miment la polyarthrite rhumatoïde humaine. Ce travail publié dans Science Translational Medicine est une première démonstration de l’efficacité de ce type de molécules et ouvre des perspectives dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Les dendrimères sont des molécules de synthèse dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Les chercheurs les synthétisent et les étudient depuis quelques années pour leur usage potentiel en imagerie médicale, en ingénierie tissulaire, ou encore en nanomédecine.

Des premières études in vitro
Les chercheurs ont récemment montré in vitro que certains dendrimères peuvent interférer avec les cellules du système immunitaire au bénéfice d’une action anti-inflammatoire. En bref, ces molécules interagissent avec des cellules impliquées dans les phénomènes d’inflammation : les monocytes-macrophages, qui ont la particularité de se différencier en ostéoclastes, cellules géantes qui dégradent l’os.
Sur la base de ces premières recherches, les scientifiques ont exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telle que la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune qui affecte environ 1% de la population se caractérise par l’inflammation de l’ensemble des tissus articulaires (cartilage mais aussi os et membrane synoviale) et conduit à des déformations articulaires invalidantes.

Puis chez l’animal
Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux qui miment les effets de la polyarthrite rhumatoïde humaine.
Dans un de ces deux modèles de souris, la maladie se développe spontanément après 4 semaines de vie. Dans l’autre, l’arthrite est induite par injection d’autoanticorps. Les symptômes sont présents chez 100% des animaux. Pour essayer de contrecarrer les effets de la maladie, les chercheurs ont injecté une fois par semaine, ces fameux dendrimères par voie intraveineuse. « Alors que chez les animaux non traités, le cartilage est complètement détruit, chez les souris traitées, le cartilage est préservé et les articulations sont intactes et parfaitement fonctionnelles. » déclare Rémy Poupot, l’un des chercheurs auteur de ce travail. « Il est important également de souligner que les doses administrées (de 1 à 10 mg/kg) sont compatibles avec les doses thérapeutiques chez l’homme. »
Pour élucider le(s) mécanisme(s) mis en jeu, les scientifiques ont quantifié le niveau de cytokine dans le sérum de tous les animaux. Les cytokines sont les substances secrétées par l’organisme. Certaines d’entre elles, les cytokines pro-inflammatoires, ont pour fonction de fortement stimuler la croissance et la prolifération des cellules du système immunitaire. Chez les animaux traités, le taux de cytokine redevient similaire à celui des animaux sains contrairement aux animaux malades non traités chez lesquels ce taux est beaucoup plus élevé.

Selon Rémy Poupot : les dendrimères moduleraient ainsi les effets néfastes d’une activité inflammatoire trop importante qui est à l’origine des maladies inflammatoires chroniques.

Et chez l’homme
A l’heure actuelle, le traitement des maladies inflammatoires chroniques fait souvent appel aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Malheureusement, un tiers des patients ne répond pas à ces traitements qui, de plus, sont extrêmement coûteux (environ 15000 € / patient / an). En parallèle des recherches menées chez l’animal, les chercheurs ont d’ores et déjà testé, in vitro, l’efficacité thérapeutique des dendrimères sur des monocytes humains et des membranes synoviales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces dernières expériences, l’activité anti-ostéoclastique (qui bloque la formation des cellules de dégradation de l’os) est également démontrée. Les dendrimères constituent donc une piste prometteuse pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

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Les mitochondries sont essentielles à la mémoire

COMMUNIQUÉ | 21 NOV. 2016 - 12H10 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

De nombreuses études ont montré que la prise de cannabis peut entrainer des pertes de mémoire à court et à long terme. Ces effets sur la mémoire seraient liés à la présence de récepteurs spécifiques sur plusieurs types cellulaires cérébraux (neurones mais aussi cellules gliales). Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Giovanni Marsicano (NeuroCentre Magendie, U1215) montrent que ces effets sur la mémoire sont liés à la présence de ces mêmes récepteurs sur les mitochondries, la centrale énergétique des cellules. C’est la première fois que l’implication directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, est montrée. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.
 
Les mitochondries sont les centrales énergétiques des cellules animales. Elles sont présentes à l’intérieur des cellules pour produire l’énergie (sous forme d’ATP) nécessaire à tous les processus biochimiques. Pour ce faire, elles utilisent l’oxygène pour transformer les nutriments en ATP. Ces fonctions sont évidemment nécessaires à la survie de l’ensemble des cellules du corps, mais dans le cerveau l’impact des mitochondries va au de-là de la simple survie cellulaire. Si le cerveau ne représente que 2% du poids du corps, il consomme en effet, jusqu’à 25% de son énergie. Par conséquent, l’équilibre énergétique du cerveau est quelque chose de très important pour ses fonctions et, donc très régulé. On sait parfaitement que des altérations chroniques des fonctions mitochondriales (par ex. dans les maladies mitochondriales) produisent d’importants symptômes neurologiques et neuropsychiatriques.

Cependant, l’implication fonctionnelle directe des mitochondries dans les fonctions supérieures du cerveau, comme l’apprentissage et la mémoire, était jusqu’à présent inconnue.

En d’autres termes, nous servons-nous des mitochondries de notre cerveau quand nous apprenons ou quand nous nous souvenons de quelque chose ?

Cette étude, qui s’appuie sur la découverte du fait que le récepteur cannabinoïde CB1 est aussi présent sur les mitochondries du cerveau (appelées mtCB1) révèle que c’est bien le cas. À l’aide d’outils innovants, les chercheurs de l’Inserm ont montré que le composant actif du cannabis, le THC (delta9-tétrahydrocannabinol), provoque de l’amnésie chez les souris en activant les mtCB1 dans l’hippocampe.
« La diminution de mémoire induite par le cannabis chez la souris exige l’activation de ces récepteurs mtCB1 hippocampiques » explique Giovanni Marsicano. A l’inverse, « leur suppression génétique empêche cet effet induit par la molécule active du cannabis. Nous pensons donc que les mitochondries développent notre mémoire en apportant de l’énergie aux cellules du cerveau ».

Cette étude est importante non seulement parce qu’elle présente un nouveau mécanisme qui sous-tend les effets du cannabis sur la mémoire, mais aussi parce qu’elle révèle que l’activité mitochondriale fait partie intégrante des fonctions du cerveau.

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Face aux infections, cerveau et système immunitaire coopèrent

COMMUNIQUÉ | 13 SEPT. 2018 - 12H28 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Et si, face aux infections, notre système immunitaire n’était pas seul à combattre ? Et si son allié majeur s’avérait en fait être le cerveau ? Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université (AMU) ont en effet pu observer des mécanismes de coopération entre le système nerveux et le système immunitaire dans la réponse aux agressions pathogènes. Ces travaux, parus dans la revue Nature Immunology mettent en évidence l’implication du cerveau dans la régulation de la réaction inflammatoire induite par le système immunitaire lors d’une infection et son effet protecteur contre un emballement autodestructeur possible de cette inflammation.

Lors d’une infection par des virus ou d’autres organismes pathogènes, le système immunitaire s’active pour éliminer l’agent infectieux. Les cellules immunitaires libèrent alors des molécules inflammatoires appelées cytokines, responsables du processus d’inflammation nécessaire pour lutter contre la dissémination des pathogènes dans le corps. Il arrive cependant que la réaction inflammatoire s’avère excessive et toxique pour l’organisme. Elle peut ainsi provoquer des lésions au niveau des organes infectés qui, lorsqu’elles sont trop importantes, peuvent mener au décès.
De précédentes études ont montré qu’en cas d’infection, le cerveau était mobilisé pour réguler la réaction inflammatoire. En effet, lorsqu’il détecte les cytokines produites par les cellules immunitaires, le cerveau induit la sécrétion dans le sang d’hormones connues pour être des régulateurs négatifs de l’inflammation : les glucocorticoïdes. Les propriétés de ces hormones sont largement utilisées en médecine dans de nombreuses conditions pathologiques mais leur mode d’action précis reste encore mal connu.
Dans ce contexte, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix Marseille Université (AMU) au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/AMU) se sont intéressés au mode d’action des glucocorticoïdes produits suite à l’activation du cerveau dans le contrôle de l’intensité de la réaction inflammatoire causée par l’infection virale chez la souris.

Ces travaux montrent que les glucocorticoïdes régulent l’activité d’une population de cellules immunitaires, productrices de cytokines inflammatoires et ayant des activités antivirales et antitumorales majeures : les cellules Natural Killer (ou NK).

Ces cellules NK possèdent un récepteur qui est activé par les glucocorticoïdes produits après l’infection. Cette activation entraîne l’expression à la surface des cellules NK d’une molécule appelée PD-1, qui suscite beaucoup d’intérêt dans le milieu médical et est ciblée dans de nombreux traitements anti-cancéreux car elle possède une action inhibitrice sur l’activité des cellules immunitaires qui l’expriment.

Les chercheurs ont ainsi observé que les souris mutantes n’exprimant pas le récepteur aux glucocorticoïdes dans leurs cellules NK, étaient plus susceptibles de développer une réaction grave d’hyper-inflammation et de succomber lors d’une infection. Ces travaux démontrent que l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes par les cellules NK est nécessaire pour réguler l’intensité de l‘inflammation afin que la réponse contre le virus ne devienne pas toxique pour l’organisme. De plus, l’étude montre également que cette régulation est régie grâce l’effet inhibiteur de la molécule PD-1 qui, dans le contexte infectieux, limite la production de cytokines inflammatoires par les cellules NK.
Selon Sophie Ugolini, chercheuse Inserm et directrice de l’étude : « L’aspect le plus inattendu de notre découverte a été que cette régulation empêche le système immunitaire de s’emballer et de détruire les tissus sains, tout en maintenant pleinement ses propriétés antivirales nécessaires à l’élimination efficace du virus. »

Cette découverte pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui cibleraient cette voie de régulation. Outre les infections, les chercheurs espèrent notamment pouvoir explorer la piste d’une potentielle implication de cette voie de régulation dans certains cancers.

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