Première neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons chez le nouveau-né

COMMUNIQUÉ | 11 OCT. 2017 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Des physiciens de l’Unité Inserm 979 « Physique des Ondes pour la Médecine » à l’ESPCI Paris et des cliniciens chercheurs du service de réanimation néonatale de l’hôpital pédiatrique Robert-Debré, AP-HP et de l’Unité Inserm 1141 viennent de réaliser  une première scientifique et médicale : imager de manière non invasive par échographie l’activité cérébrale du nouveau-né, ouvrant des perspectives inédites pour le diagnostic neurologique au lit du patient chez les bébés à terme et prématurés. Le détail de leurs travaux est publié dans la revue Science Translationnal Medicine datée du 11 octobre 2017.

La technique utilisée, appelée neuroimagerie fonctionnelle par ultrasons, a été inventée en 2009 à l’ESPCI Paris dans l’unité Inserm 979 « Physique des Ondes pour la Médecine » dirigée par Mickael Tanter, Directeur de recherche Inserm. Son originalité réside dans l’utilisation des ultrasons, une technologie portable et simple, contrairement aux autres modalités d’imagerie cérébrale. Les médecins utilisent généralement l’IRM (imagerie par résonance magnétique) ou la TEP (tomographie par émission de positrons) pour imager l’activité dans le cerveau. Malgré d’importants progrès techniques, ces méthodes sont contraignantes et coûteuses, avec de longs délais d’attente pour les patients.
Semblable en apparence aux échographes utilisés en obstétrique ou en échocardiographie, le prototype de recherche utilisé présente la particularité d’acquérir des images à très haute cadence. Grâce à cette cadence d’imagerie ultrarapide et des algorithmes de traitement de données de pointe, il est possible de cartographier avec une très grande sensibilité les variations subtiles de flux sanguins dans les petits vaisseaux cérébraux, variations liées à l’activité neuronale. La neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons combine une cadence ultrarapide avec une très bonne résolution spatiale et une grande profondeur d’imagerie. Jusqu’à présent, ces performances avaient été appliquées uniquement à des études précliniques, réalisées sur des modèles animaux.

Les travaux publiés aujourd’hui établissent ainsi la première preuve de concept non intrusive de l’imagerie neuro-fonctionnelle par ultrasons chez l’humain, réalisée au sein du service de néonatalogie et réanimation néonatale du Pr. Olivier Baud à l’hôpital Robert Debré, AP-HP, aujourd’hui dirigé par le Pr Valérie Biran. L’activité cérébrale de nouveau-nés prématurés a été enregistrée dans de larges régions du cerveau, au repos et lors de crises d’épilepsie, à 1000 images/sec et avec une résolution spatiale de 150 µm. Ces données inédites montrent une propagation des flux sanguins cérébraux entre et pendant les crises d’épilepsie, et permettent de localiser le foyer de ces crises. Grâce à un prototype d’échographe ultrarapide placé au chevet du nouveau-né, les acquisitions se font de manière totalement non-invasive, en plaçant une sonde échographique sur la tête du bébé, au-dessus de la fontanelle.

Pour Mickael Tanter et son collègue Charlie Demené, « cette première preuve de concept d’une neuroimagerie non invasive, permettant d’enregistrer l’activité neuronale sur une zone étendue du cerveau, marque l’entrée des ultrasons dans le monde des neurosciences cliniques avec une modalité très sensible, portable et utilisable directement au lit du patient».

Cette étude démontre le potentiel de l’imagerie fonctionnelle par ultrasons pour le suivi de nouveau-nés prématurés, qui sont des patients délicats à examiner chez qui le diagnostic de troubles neurologiques est difficile à établir. Cette technologie  ne nécessite aucune manipulation lourde : pas de transport du patient, ni d’utilisation d’agents de contraste ou d’émission ionisante. Pour Olivier Baud, « la neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons pourrait offrir une véritable révolution en médecine en apportant de nouvelles connaissances sur la dynamique neuro-vasculaire, le développement cérébral, ou encore les mécanismes de neuro-protection du cerveau, mais aussi diagnostiquer de manière plus précoce des altérations de la connectivité fonctionnelle cérébrale».

L’étude s’inscrit dans le cadre du projet FUSIMAGINE financé par le Conseil Européen de la Recherche (ERC) pour développer l’imagerie neuro-fonctionnelle ultrasonore (http://fultrasound.eu)

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Inférence causale et ordre temporel : comment le cerveau traite le flot d’informations sensorielles

Une équipe de NeuroSpin, en collaboration avec l'université d'Ulm (Allemagne), suggère l'existence d'un « détecteur de corrélations multisensorielles » dans le cerveau humain. 

Publié le 7 juin 2022

 
À chaque instant, le cerveau reçoit des informations sensorielles qu'il doit fusionner (intégrer) ou différencier (dissocier).
*         Un cerveau qui voit un oiseau et entend son chant déduit, par intégration multisensorielle, que ces deux stimulations ont une cause unique (par inférence causale).
*         À l'inverse, un cerveau qui voit un chat et entend simultanément un oiseau, doit dissocier les informations visuelles et auditives en deux représentations distinctes.
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D'où vient cette capacité à attribuer une représentation à deux sources sensorielles, qui ont ou non la même origine ? Les neurobiologistes avancent l'hypothèse que notre cerveau est bayésien. En permanence, il évalue la probabilité des différentes causes possibles de ce qu'il est en train d'observer. Dans l'exemple de l'oiseau, il attribue la probabilité la plus forte à la proposition « le chant et l'image d'oiseau proviennent du même animal », ce qui le conduit à retenir cette hypothèse. Cette approche bayésienne a cependant l'inconvénient d'être statique et de ce fait, les mécanismes neuronaux qui permettent d'intégrer ou de dissocier des informations lors de l'analyse de scènes complexes restent largement inconnus.

Comment notre cerveau s'adapte-t-il aux conflits spatio-temporels (« je vois un chat en même temps que j'entends un oiseau ou encore j'entends un oiseau avant de le voir ») ? Un certain nombre de données montrent que l'intégration multisensorielle est d'autant plus performante que les signaux d'entrée sont corrélés dans le temps et dans l'espace. Un algorithme dynamique, appelé « détecteur de corrélations multisensorielles » pourrait constituer un bon modèle d'intégration des informations par les neurones (via une inférence causale) et de ségrégation (via un ordre temporel).
Une équipe de NeuroSpin a voulu tester les deux dynamiques neuronales prédites par le modèle qui expliquent respectivement l'intégration et la ségrégation des signaux multisensoriels.
Pour cela, elle a développé des tests combinés à une neuroimagerie non invasive à haute résolution temporelle (magnétoencéphalographie ou MEG). Les participants devaient juger si des séquences de signaux auditifs et visuels provenaient de la même source (inférence causale) ou si une modalité sensorielle précédait l'autre (ordre temporel). Durant toute la durée de la tâche, leur activité cérébrale était enregistrée par MEG.

*         Les chercheurs confirment que le détecteur de corrélation multisensorielle explique bien les jugements d'inférence causale et d'ordre temporel.
*         Ils constatent une forte adéquation entre l'activité cérébrale dans les cortex temporo-pariétaux et le détecteur de corrélation multisensorielle.
*         Ils décrivent une asymétrie dans la qualité de cette adéquation, qui est meilleure pendant la tâche d'inférence causale que pendant la tâche de jugement de l'ordre temporel.
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Dans l'ensemble, les résultats suggèrent l'existence d'un détecteur de corrélations multisensorielles dans le cerveau humain, ce qui explique comment et pourquoi l'inférence causale est déterminée par la corrélation temporelle des signaux multisensoriels.

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Confirmation des résultats prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 montrant une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère

COMMUNIQUÉ | 06 JUIL. 2021 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

COVID-19

Un article publié dans le JAMA Internal Medicine et une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés confirment les résultats initiaux prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1, indiquant une amélioration du pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère. Cet essai a été conduit par la collaboration de recherche académique COVID-19 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris/Université Paris-Saclay/Université de Paris/INSERM-REACTing. Ils révèlent l’efficacité clinique du tocilizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6) et qui est utilisé notamment dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Les résultats à 90 jours de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 publiés le 24 mai 2021 dans le revue JAMA Internal Medicine montrent une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère avec le tocilizumab chez les patients très inflammatoires.

Chez certains patients avec pneumonie COVID-19, un état hyperinflammatoire d’origine immunologique contribue à l’insuffisance respiratoire aigüe et au décès. La plateforme CORIMUNO-19 a été rapidement mise en place en mars 2020 pour permettre de tester l’efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs chez les patients adultes avec pneumonie COVID-19 modérée, sévère ou critique, grâce à une série d’essais randomisés contrôlés multicentriques, qui ont débuté le 27 mars 2020 et qui se poursuivent actuellement.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6).
L’essai randomisé CORIMUNO-TOCI-1 ayant comparé le tocilizumab au traitement usuel, publié le 20 octobre 2020 dans la revue JAMA Internal Medicine avec un recul de 28 jours, a démontré que le tocilizumab avait 95% de chances de diminuer le besoin de ventilation (mécanique ou non invasive) ou le décès à J+14 (Hazard ratio (HR)=0.58 (0.33-1.00), mais ne diminuait pas la mortalité à J+28 (11% et 12%, respectivement).
Les nouveaux résultats d’actualisation de cette étude publiés le 24 mai 2021 dans la même revue JAMA Internal Medicine concernent la survie à plus long terme (J+90) et en fonction de l’état inflammatoire du patient, en particulier selon un seuil de la protéine C réactive (CRP) (150 mg/L) à l’initiation du traitement.

La mortalité à J+90, critère secondaire de l’essai, est numériquement mais non significativement plus faible dans le groupe traité (11% vs. 18% ; HR=0.64 [0.25-1.65]. Une analyse post-hoc  montre une interaction entre survie et taux de CRP avec, dans le groupe de patients dont la CRP est > 150 mg/L, une réduction de mortalité avec le tocilizumab (9% versus 35% ; HR=0.18 [0.04 to 0.89]. Chez les patients dont la CRP est < ou = à 150, la mortalité est très faible dans les 2 groupes de traitement.
Ces résultats obtenus sur des critères secondaires et en analyse post-hoc devaient être confirmés par des études complémentaires et une méta-analyse de l’ensemble des essais contrôlés. C’est ce qui a été fait par un groupe de chercheurs de l’OMS.
Une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 chez des patients hospitalisés pour pneumonie COVID-19 confirme un bénéfice de ces médicaments sur la survie. Elle a été publiée dans le JAMA le 6 juillet 2021.

Une méta-analyse a été réalisée par l’OMS sur l’ensemble des essais randomisés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 ou de son récepteur chez des patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 nécessitant de l’oxygène ou une ventilation non invasive ou mécanique.
Dans cette méta-analyse prospective de 27 essais randomisés (dont 4 essais de la plateforme CORIMUNO) ayant inclus 11 112 patients dont 2 565 sont décédés, la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès étaient plus faibles chez les patients ayant reçu des antagonistes de l’interleukine-6 par rapport à ceux ayant reçu les soins usuels ou un placebo (OR=0.86 [95% CI, 0.79-0.95]; P=0.03 et OR=0.77 (95% CI, 0.70-0.85, P<0.001) respectivement).

Pour les 19 essais ayant évalué l’effet du tocilizumab, l’effet sur la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès était respectivement de 0.83 (95% CI, 0.74-0.92; P < 0.001 et 0.74 (95% CI, 0.66-0.82).
Dans cette méta-analyse, le tocilizumab n’a pas entraîné plus d’infections secondaires que le traitement usuel.
Au total, ces deux articles confirment les résultats initiaux prometteurs des essais CORIMUNO-TOCI-1 et RECOVERY.
Une des questions importantes qui reste posée est : « est-ce que les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 doivent remplacer le traitement standard de ces patients qui est maintenant devenu la corticothérapie où y être ajoutés ? ».

Le protocole CORIMUNO-TOCIDEX qui compare la dexaméthasone seule à l’association de la dexaméthasone au tocilizumab et qui a inclus plus de 450 patients tente actuellement de répondre à cette importante question.
L’OMS doit proposer prochainement des recommandations au sujet de l’utilisation du tocilizumab dans les différents sous-groupes de patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19. La FDA a annoncé le 24 juin 2021 une autorisation d’urgence d’utilisation du tocilizumab dans les pneumopathies sévères à coronavirus.
 
*         Investigateur coordinateur : Pr O. Hermine, Hôpital Necker, AP-HP, Imagine Institute, INSERM U1163, Université de Paris
*         Co Investigateur coordinateur : Pr X. Mariette, Hôpital Bicêtre, AP-HP, INSERM U1184, Université Paris-Saclay
*         Directeur scientifique : Dr P.L. Tharaux, Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC), INSERM U970, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Université de Paris.
*         Conception et coordination de la plateforme d’essais CORIMUNO : Pr P. Ravaud, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
*         Statisticien : Dr R. Porcher, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
*         Monitoring et data management : Pr M. Resche-Rigon (Clinical Trial Unit, Hôpital Saint Louis, AP-HP), CRESS, INSERM U1153, Université de Paris.
*         Organisation de la collection des données : Pr M Dougados, Hôpital Cochin, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
La plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19 est promue et financée par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, et soutenue par l’Inserm via son consortium REACTing (intégré dans l’ANRS Maladies Infectieuses Emergentes depuis janvier 2021).

L’essai a reçu un financement du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère de la Santé, un financement d’amorçage de l’Inserm par le biais du consortium REACTing/INSERM via la Fondation pour la Recherche Médicale, Paris, France, et un financement de la Fondation AP-HP pour la recherche, Paris, France. Le tocilizumab ainsi que 4 000 kits de dosage Elecsys d’interleukine 6 ont été fournis sans conditions par le laboratoire Roche, qui n’a été impliqué ni dans la conception de l’essai, la collection des données, l’analyse, l’interprétation, l’écriture du manuscrit ni dans la gouvernance de l’essai.

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Le rôle clé des astrocytes pour le développement cognitif

COMMUNIQUÉ | 01 JUIL. 2021 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Culture primaire d’astrocytes © Inserm/Ruiz, Anne-Laure
Les astrocytes sont des cellules du cerveau qui ont longtemps été considérées uniquement comme de simples cellules de soutien des neurones. Depuis quelques années, elles sont de plus en plus étudiées, et leur importance pour le fonctionnement du cerveau est peu à peu mis au jour. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du Collège de France au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie révèlent désormais le rôle crucial de ces cellules dans la fermeture de la période de plasticité cérébrale qui suit la naissance. Les astrocytes auraient une place centrale dans le développement des facultés sensorielles et cognitives après la naissance. A plus long terme, ces travaux permettent d’envisager de nouvelles stratégies pour ré-introduire la plasticité cérébrale chez l’adulte, et ainsi favoriser la rééducation après des lésions cérébrales ou des troubles neuro-développementaux. Ces travaux ont été publiés dans la revue Science.
La plasticité cérébrale est une période transitoire clé où le cerveau, après la naissance, remodèle le câblage des neurones en fonction des stimulations extérieures qu’il reçoit (environnement, interactions…).  La fin – ou fermeture – de cette période marque la stabilisation des circuits neuronaux, associée à un traitement efficace des informations et à un développement cognitif normal. Cela ne signifie pas qu’il n’y a plus aucune plasticité ensuite, mais qu’elle est très réduite par rapport au début de la vie.

Les problèmes qui interviennent pendant la période de plasticité cérébrale peuvent avoir des conséquences importantes à long terme. Ainsi par exemple, si durant cette période un individu souffre d’une pathologie oculaire qui l’empêche de voir correctement, comme par exemple un strabisme, le câblage cérébral qui correspond à cette faculté sera altéré définitivement si l’œil n’est pas soigné à temps.

Afin d’y remédier, les chercheurs ont pour objectif de remodeler ce câblage en identifiant une thérapie qui permettrait de réintroduire la plasticité cérébrale même après la fin du développement. Pour cela, ils cherchent aussi à mieux caractériser les mécanismes biologiques qui sous-tendent la fermeture de la période de plasticité cérébrale.
Des études pionnières des années 1980 ont montré que greffer des astrocytes immatures dans le cerveau d’animaux adultes permettait d’induire à nouveau une période de grande plasticité. L’équipe de la chercheuse Inserm Nathalie Rouach au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (Inserm/CNRS/Collège de France)[1] s’est inspirée de ce procédé pour révéler le processus cellulaire, jusqu’ici inconnu, à l’origine de la fermeture de la période de plasticité.

La greffe d’astrocytes immatures pour réintroduire la plasticité cérébrale
A travers des expériences menées en s’intéressant au cortex visuel de la souris, les chercheurs montrent que la présence des astrocytes immatures est clé pour la plasticité cérébrale. Les astrocytes orchestrent ensuite plus tard dans le développement la maturation d’interneurones[1] pendant la période de plasticité, ce qui aboutit in fine à sa fermeture. Ce processus de maturation a lieu via un mécanisme inédit impliquant l’action de la Connexine 30, une protéine que les chercheurs ont retrouvée en forte concentration dans les astrocytes matures durant la période de fermeture.

 
Le fait de greffer des astrocytes à des souris adultes pourrait-il permettre réintroduire une plasticité cérébrale ?
Afin de répondre à cette question, les chercheurs ont mis en culture des astrocytes immatures issues du cortex visuel de jeunes souris (qui avaient entre 1 et 3 jours). Ils ont ensuite greffé ces astrocytes immatures dans le cortex visuel primaire de souris adultes. Il s’agissait alors d’évaluer l’activité du cortex visuel après quatre jours d’occlusion monoculaire, une technique classique pour évaluer la plasticité cérébrale. Les chercheurs ont alors trouvé que la souris greffée avec des astrocytes immatures présentait un haut niveau de plasticité, contrairement à la souris non greffée.
 « Cette étude nous rappelle qu’en neurosciences nous ne devons pas uniquement nous intéresser aux neurones. Les cellules gliales, dont les astrocytes font partie, régulent la plupart des fonctions du cerveau. Nous avons réalisé que ces cellules ont des rôles actifs. Les cellules gliales sont en effet moins fragiles que les neurones et constituent donc un moyen plus accessible d’intervenir sur le cerveau. », souligne Nathalie Rouach, coordinatrice de l’étude.
Les cellules gliales représentent plus de la moitié des cellules du cerveau. Elles n’ont pas le même lignage cellulaire que les neurones et leurs fonctions sont très différentes.  On pensait jusque récemment qu’elles étaient les « nettoyeuses » du cerveau, mais les chercheurs ont réalisé qu’elles avaient aussi un rôle actif de libération de molécules. Par rapport aux neurones, elles arrivent plus tard dans le développement, n’ont pas le même mode de communication, et sont majoritaires.

Ces travaux sur les astrocytes permettent d’envisager de nouvelles stratégies cellulaires et moléculaires visant à ré-ouvrir une période de plasticité accrue chez l’adulte afin par exemple de favoriser la réadaptation après une lésion cérébrale ou de pallier les dysfonctionnements sensori-moteurs ou psychiatriques issus de troubles neuro-développementaux
 
[1]   Les interneurones établissent des connexions entre un réseau de neurones afférent (qui envoie les informations au système nerveux central) et un réseau de neurones efférents (qui envoient ces informations vers les organes répondant à la stimulation)

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