Confirmation des résultats prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 montrant une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère

COMMUNIQUÉ | 06 JUIL. 2021 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

COVID-19

Un article publié dans le JAMA Internal Medicine et une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés confirment les résultats initiaux prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1, indiquant une amélioration du pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère. Cet essai a été conduit par la collaboration de recherche académique COVID-19 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris/Université Paris-Saclay/Université de Paris/INSERM-REACTing. Ils révèlent l’efficacité clinique du tocilizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6) et qui est utilisé notamment dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Les résultats à 90 jours de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 publiés le 24 mai 2021 dans le revue JAMA Internal Medicine montrent une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère avec le tocilizumab chez les patients très inflammatoires.

Chez certains patients avec pneumonie COVID-19, un état hyperinflammatoire d’origine immunologique contribue à l’insuffisance respiratoire aigüe et au décès. La plateforme CORIMUNO-19 a été rapidement mise en place en mars 2020 pour permettre de tester l’efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs chez les patients adultes avec pneumonie COVID-19 modérée, sévère ou critique, grâce à une série d’essais randomisés contrôlés multicentriques, qui ont débuté le 27 mars 2020 et qui se poursuivent actuellement.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6).
L’essai randomisé CORIMUNO-TOCI-1 ayant comparé le tocilizumab au traitement usuel, publié le 20 octobre 2020 dans la revue JAMA Internal Medicine avec un recul de 28 jours, a démontré que le tocilizumab avait 95% de chances de diminuer le besoin de ventilation (mécanique ou non invasive) ou le décès à J+14 (Hazard ratio (HR)=0.58 (0.33-1.00), mais ne diminuait pas la mortalité à J+28 (11% et 12%, respectivement).
Les nouveaux résultats d’actualisation de cette étude publiés le 24 mai 2021 dans la même revue JAMA Internal Medicine concernent la survie à plus long terme (J+90) et en fonction de l’état inflammatoire du patient, en particulier selon un seuil de la protéine C réactive (CRP) (150 mg/L) à l’initiation du traitement.

La mortalité à J+90, critère secondaire de l’essai, est numériquement mais non significativement plus faible dans le groupe traité (11% vs. 18% ; HR=0.64 [0.25-1.65]. Une analyse post-hoc  montre une interaction entre survie et taux de CRP avec, dans le groupe de patients dont la CRP est > 150 mg/L, une réduction de mortalité avec le tocilizumab (9% versus 35% ; HR=0.18 [0.04 to 0.89]. Chez les patients dont la CRP est < ou = à 150, la mortalité est très faible dans les 2 groupes de traitement.
Ces résultats obtenus sur des critères secondaires et en analyse post-hoc devaient être confirmés par des études complémentaires et une méta-analyse de l’ensemble des essais contrôlés. C’est ce qui a été fait par un groupe de chercheurs de l’OMS.
Une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 chez des patients hospitalisés pour pneumonie COVID-19 confirme un bénéfice de ces médicaments sur la survie. Elle a été publiée dans le JAMA le 6 juillet 2021.

Une méta-analyse a été réalisée par l’OMS sur l’ensemble des essais randomisés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 ou de son récepteur chez des patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 nécessitant de l’oxygène ou une ventilation non invasive ou mécanique.
Dans cette méta-analyse prospective de 27 essais randomisés (dont 4 essais de la plateforme CORIMUNO) ayant inclus 11 112 patients dont 2 565 sont décédés, la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès étaient plus faibles chez les patients ayant reçu des antagonistes de l’interleukine-6 par rapport à ceux ayant reçu les soins usuels ou un placebo (OR=0.86 [95% CI, 0.79-0.95]; P=0.03 et OR=0.77 (95% CI, 0.70-0.85, P<0.001) respectivement).

Pour les 19 essais ayant évalué l’effet du tocilizumab, l’effet sur la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès était respectivement de 0.83 (95% CI, 0.74-0.92; P < 0.001 et 0.74 (95% CI, 0.66-0.82).
Dans cette méta-analyse, le tocilizumab n’a pas entraîné plus d’infections secondaires que le traitement usuel.
Au total, ces deux articles confirment les résultats initiaux prometteurs des essais CORIMUNO-TOCI-1 et RECOVERY.
Une des questions importantes qui reste posée est : « est-ce que les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 doivent remplacer le traitement standard de ces patients qui est maintenant devenu la corticothérapie où y être ajoutés ? ».

Le protocole CORIMUNO-TOCIDEX qui compare la dexaméthasone seule à l’association de la dexaméthasone au tocilizumab et qui a inclus plus de 450 patients tente actuellement de répondre à cette importante question.
L’OMS doit proposer prochainement des recommandations au sujet de l’utilisation du tocilizumab dans les différents sous-groupes de patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19. La FDA a annoncé le 24 juin 2021 une autorisation d’urgence d’utilisation du tocilizumab dans les pneumopathies sévères à coronavirus.
 
*         Investigateur coordinateur : Pr O. Hermine, Hôpital Necker, AP-HP, Imagine Institute, INSERM U1163, Université de Paris
*         Co Investigateur coordinateur : Pr X. Mariette, Hôpital Bicêtre, AP-HP, INSERM U1184, Université Paris-Saclay
*         Directeur scientifique : Dr P.L. Tharaux, Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC), INSERM U970, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Université de Paris.
*         Conception et coordination de la plateforme d’essais CORIMUNO : Pr P. Ravaud, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
*         Statisticien : Dr R. Porcher, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
*         Monitoring et data management : Pr M. Resche-Rigon (Clinical Trial Unit, Hôpital Saint Louis, AP-HP), CRESS, INSERM U1153, Université de Paris.
*         Organisation de la collection des données : Pr M Dougados, Hôpital Cochin, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
La plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19 est promue et financée par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, et soutenue par l’Inserm via son consortium REACTing (intégré dans l’ANRS Maladies Infectieuses Emergentes depuis janvier 2021).

L’essai a reçu un financement du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère de la Santé, un financement d’amorçage de l’Inserm par le biais du consortium REACTing/INSERM via la Fondation pour la Recherche Médicale, Paris, France, et un financement de la Fondation AP-HP pour la recherche, Paris, France. Le tocilizumab ainsi que 4 000 kits de dosage Elecsys d’interleukine 6 ont été fournis sans conditions par le laboratoire Roche, qui n’a été impliqué ni dans la conception de l’essai, la collection des données, l’analyse, l’interprétation, l’écriture du manuscrit ni dans la gouvernance de l’essai.

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Le rôle clé des astrocytes pour le développement cognitif

COMMUNIQUÉ | 01 JUIL. 2021 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Culture primaire d’astrocytes © Inserm/Ruiz, Anne-Laure
Les astrocytes sont des cellules du cerveau qui ont longtemps été considérées uniquement comme de simples cellules de soutien des neurones. Depuis quelques années, elles sont de plus en plus étudiées, et leur importance pour le fonctionnement du cerveau est peu à peu mis au jour. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du Collège de France au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie révèlent désormais le rôle crucial de ces cellules dans la fermeture de la période de plasticité cérébrale qui suit la naissance. Les astrocytes auraient une place centrale dans le développement des facultés sensorielles et cognitives après la naissance. A plus long terme, ces travaux permettent d’envisager de nouvelles stratégies pour ré-introduire la plasticité cérébrale chez l’adulte, et ainsi favoriser la rééducation après des lésions cérébrales ou des troubles neuro-développementaux. Ces travaux ont été publiés dans la revue Science.
La plasticité cérébrale est une période transitoire clé où le cerveau, après la naissance, remodèle le câblage des neurones en fonction des stimulations extérieures qu’il reçoit (environnement, interactions…).  La fin – ou fermeture – de cette période marque la stabilisation des circuits neuronaux, associée à un traitement efficace des informations et à un développement cognitif normal. Cela ne signifie pas qu’il n’y a plus aucune plasticité ensuite, mais qu’elle est très réduite par rapport au début de la vie.

Les problèmes qui interviennent pendant la période de plasticité cérébrale peuvent avoir des conséquences importantes à long terme. Ainsi par exemple, si durant cette période un individu souffre d’une pathologie oculaire qui l’empêche de voir correctement, comme par exemple un strabisme, le câblage cérébral qui correspond à cette faculté sera altéré définitivement si l’œil n’est pas soigné à temps.

Afin d’y remédier, les chercheurs ont pour objectif de remodeler ce câblage en identifiant une thérapie qui permettrait de réintroduire la plasticité cérébrale même après la fin du développement. Pour cela, ils cherchent aussi à mieux caractériser les mécanismes biologiques qui sous-tendent la fermeture de la période de plasticité cérébrale.
Des études pionnières des années 1980 ont montré que greffer des astrocytes immatures dans le cerveau d’animaux adultes permettait d’induire à nouveau une période de grande plasticité. L’équipe de la chercheuse Inserm Nathalie Rouach au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (Inserm/CNRS/Collège de France)[1] s’est inspirée de ce procédé pour révéler le processus cellulaire, jusqu’ici inconnu, à l’origine de la fermeture de la période de plasticité.

La greffe d’astrocytes immatures pour réintroduire la plasticité cérébrale
A travers des expériences menées en s’intéressant au cortex visuel de la souris, les chercheurs montrent que la présence des astrocytes immatures est clé pour la plasticité cérébrale. Les astrocytes orchestrent ensuite plus tard dans le développement la maturation d’interneurones[1] pendant la période de plasticité, ce qui aboutit in fine à sa fermeture. Ce processus de maturation a lieu via un mécanisme inédit impliquant l’action de la Connexine 30, une protéine que les chercheurs ont retrouvée en forte concentration dans les astrocytes matures durant la période de fermeture.

 
Le fait de greffer des astrocytes à des souris adultes pourrait-il permettre réintroduire une plasticité cérébrale ?
Afin de répondre à cette question, les chercheurs ont mis en culture des astrocytes immatures issues du cortex visuel de jeunes souris (qui avaient entre 1 et 3 jours). Ils ont ensuite greffé ces astrocytes immatures dans le cortex visuel primaire de souris adultes. Il s’agissait alors d’évaluer l’activité du cortex visuel après quatre jours d’occlusion monoculaire, une technique classique pour évaluer la plasticité cérébrale. Les chercheurs ont alors trouvé que la souris greffée avec des astrocytes immatures présentait un haut niveau de plasticité, contrairement à la souris non greffée.
 « Cette étude nous rappelle qu’en neurosciences nous ne devons pas uniquement nous intéresser aux neurones. Les cellules gliales, dont les astrocytes font partie, régulent la plupart des fonctions du cerveau. Nous avons réalisé que ces cellules ont des rôles actifs. Les cellules gliales sont en effet moins fragiles que les neurones et constituent donc un moyen plus accessible d’intervenir sur le cerveau. », souligne Nathalie Rouach, coordinatrice de l’étude.
Les cellules gliales représentent plus de la moitié des cellules du cerveau. Elles n’ont pas le même lignage cellulaire que les neurones et leurs fonctions sont très différentes.  On pensait jusque récemment qu’elles étaient les « nettoyeuses » du cerveau, mais les chercheurs ont réalisé qu’elles avaient aussi un rôle actif de libération de molécules. Par rapport aux neurones, elles arrivent plus tard dans le développement, n’ont pas le même mode de communication, et sont majoritaires.

Ces travaux sur les astrocytes permettent d’envisager de nouvelles stratégies cellulaires et moléculaires visant à ré-ouvrir une période de plasticité accrue chez l’adulte afin par exemple de favoriser la réadaptation après une lésion cérébrale ou de pallier les dysfonctionnements sensori-moteurs ou psychiatriques issus de troubles neuro-développementaux
 
[1]   Les interneurones établissent des connexions entre un réseau de neurones afférent (qui envoie les informations au système nerveux central) et un réseau de neurones efférents (qui envoient ces informations vers les organes répondant à la stimulation)

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Covid-19 : Identification d’anticorps monoclonaux neutralisants à large spectre

PRESS RELEASE | 15 JUN 2022 - 16H00 | BY INSERM PRESS OFFICE

COVID-19

Les différents variants du SARS-CoV-2 circulant actuellement sont certes responsables de moins de formes sévères dans la population générale vaccinée, mais les personnes immunodéprimées présentent un risque accru de développer des formes graves de la Covid-19. Les anticorps monoclonaux représentent actuellement la meilleure option thérapeutique pour traiter ces patients de manière préventive et curative. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont identifié chez des convalescents deux anticorps neutralisants puissants, actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2. Ces anticorps humains sont considérés comme des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies pour la prévention des formes graves et/ou le traitement de la Covid-19. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Experimental Medicine, le 15 juin 2022.

Les anticorps et les lymphocytes B mémoires dirigés contre la protéine de spicule[1] du SARS-CoV-2, ou protéine S, contribuent à la protection et l’immunité à long terme contre les formes sévères de la COVID-19. Celles-ci peuvent également être prévenues par des immunothérapies à base d’anticorps neutralisants chez les sujets ne répondant pas à la vaccination, comme par exemple les immunodéprimés qui représentent environ 230 000 personnes en France. Les avantages thérapeutiques des anticorps dits « monoclonaux[2] » anti-SARS-CoV-2 ont déjà étés démontrés dans des essais cliniques pour traiter les malades atteints de Covid-19 et prévenir l’évolution vers des formes graves.
Dans cette étude réalisée par les scientifiques du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm) dirigé par le Dr Hugo Mouquet et en collaboration avec de nombreuses équipes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, l’immunité contre le SARS-CoV-2 chez des convalescents Covid-19 a été explorée par des analyses exhaustives des anticorps ciblant la protéine S du SARS-CoV-2 et ceci, au niveau sérologique (anticorps circulants dans le sang), cellulaire (les lymphocytes B qui produisent les anticorps), et moléculaire (étude d’anticorps monoclonaux). En particulier, la caractérisation détaillée d’une centaine d’anticorps monoclonaux humains spécifiques de la protéine S du SARS-CoV-2, clonés à partir des cellules B mémoires isolées de sujets convalescents, a permis de révéler la diversité notamment de leurs fonctions antivirales, telles que la neutralisation ou l’élimination des cellules infectées.
« Parmi les anticorps neutralisants puissants identifiés, deux anticorps Cv2.1169 et Cv2.3194, sont à large spectre, c’est-à-dire actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2 : Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron BA.1 et BA.2. L’anticorps monoclonal Cv2.1169, testé dans des modèles animaux de l’infection SARS-CoV-2, s’est révélé posséder une activité prophylactique (prévention) et thérapeutique in vivo », commente Hugo Mouquet, responsable du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm).
L’anticorps Cv2.1169 ayant été isolé à partir d’un lymphocyte B issu de tissus muqueux, la présence de ce type d’anticorps dans les muqueuses d’individus convalescents pourrait donc participer à la protection contre l’infection par des variants du SARS-CoV-2.

« Ces anticorps monoclonaux humains neutralisants puissants et à large spectre représentent des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies chez l’homme ayant pour but la prévention et/ou le traitement du Covid-19 », ajoute Hugo Mouquet.

Dans ce contexte, une demande internationale de brevet a été déposée par l’Institut Pasteur pour protéger les anticorps neutralisants identifiés dans cette étude [“Human neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 and their use thereof” (PCT/EP2022/058777)]. Cette demande de brevet fait l’objet d’une licence exclusive et mondiale avec SpikImm, une société de biotechnologies créée par Truffle Capital et l’Institut Pasteur, qui développe ces anticorps, comme des anticorps faciles à administrer (voie intramusculaire) et à action prolongée pour la prévention de la Covid-19 (prophylaxie pré-exposition) chez les patients immunodéprimés souvent faiblement ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet. SpikImm prévoit d’initier des essais cliniques dès juillet 2022. Le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches (CAPNET) a récemment attribué le label de « Priorité nationale de recherche » pour cette étude de phase 1.
[1] Ou protéine Spike
[2] Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués par des cellules en culture pour traiter des maladies spécifiques.

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Un manque d'hormones placentaires pourrait jouer un rôle dans l'apparition de déficits  neurodéveloppementaux .


COMMUNIQUÉ | 06 SEPT. 2021 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Plusieurs études ont montré que la prématurité augmentait le risque d’apparition de désordres neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Plus la naissance est prématurée, plus le risque d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs est élevé. Comment expliquer cela ? Des chercheurs de l’Université de Columbia à New York et du Children’s National Hospital de Washington, D.C., en collaboration avec  l’Inserm et l’Université Paris-Saclay, se sont penchés sur cette question et ont fait l’hypothèse que la perte prématurée du placenta pourrait jouer un rôle dans les déficits observés. Grâce au développement d’un nouveau modèle préclinique chez la souris, ils ont montré que la diminution significative d’une hormone placentaire, dont le cerveau en développement devrait normalement bénéficier dans la seconde moitié de la gestation, pourrait favoriser le risque d’apparition de troubles comportementaux qui pourraient s’apparenter aux troubles du spectre de l’autisme. Ces effets sont principalement observés chez les mâles. L’étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Neuroscience.
Le placenta est un organe qui permet l’alimentation du fœtus en oxygène et nutriments et élimine les déchets. Il produit également des hormones, notamment des taux élevés d’alloprégnanolone  ou ALLO (une hormone dérivée de la progestérone) à la fin de la grossesse. Environ un nouveau-né sur 10 naît prématurément et de fait est privé de taux normaux de cette hormone.
Des chercheurs américains à l’Université de Colombia, en collaboration avec les équipes françaises de l’Inserm au sein de l’unité Maladies et Hormones du Système Nerveux (U 1195 Inserm) se sont intéressés au rôle du placenta dans le développement cérébral  pour tenter notamment d’expliquer le lien entre prématurité et risque élevé d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs. Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont créé un modèle de souris dans lequel ils ont été en mesure de réduire de manière sélective la production placentaire d’ALLO au cours de la gestation, afin que les souriceaux soient exposés à des taux placentaires d’ALLO insuffisants.

L’équipe de chercheurs a ainsi découvert que la diminution de la concentration de cette hormone dans le placenta altérait le développement du cerveau sur le long terme, entraînant l’apparition de comportements de type autistique chez les descendants mâles.
En effet, bien que les fœtus mâles et femelles aient été, les uns comme les autres, soumis à une insuffisance d’ALLO, seuls les souriceaux mâles ont présenté des comportements de type autistique après la naissance, notamment des difficultés d’interaction avec les autres animaux et des stéréotypes moteurs. Les chercheurs ont ensuite analysé leur développement cérébral et suivi les conséquences de cette insuffisance sur leur comportement jusqu’à l’âge adulte.
Les souris mâles ayant reçu des taux placentaires d’ALLO insuffisants présentaient des modifications structurelles du cervelet, une région du cerveau impliquée dans la coordination des mouvements et qui a également été liée à l’autisme.
« En particulier, nous avons observé un épaississement de la gaine de myéline, le revêtement qui protège les fibres nerveuses et accélère la propagation de l’influx nerveux », a indiqué Claire-Marie Vacher, PhD, professeure associée en néonatalogie dans le département de Pédiatrie du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université de Columbia et première auteure de l’article. « On sait que des changements comparables ont été observés de manière transitoire dans le cervelet de certains enfants de sexe masculin souffrant d’autisme. »
« Chez l’animal, l’établissement d’un lien entre une modification de la fonction placentaire au cours de la gestation et des effets persistants sur le développement ultérieur du cerveau est un résultat particulièrement frappant », indique Anna Penn, MD, PhD, cheffe du service de néonatologie à l’Université de Colombia et dernière auteure de l’étude.
 
Des similarités avec les tissus humains
Afin de déterminer si des modifications similaires peuvent survenir chez les nourrissons, les chercheurs ont également procédé à des examens post-mortem de tissus cérébelleux de prématurés et de nourrissons arrivés à terme, décédés peu de temps après la naissance. Leur analyse a permis de mettre en évidence des modifications similaires au niveau de la gaine de myeline spécifiquement pour les nourrissons masculins lorsque le cervelet de prématurés était comparé au cervelet de nourrissons nés à terme. Cette étude est une première étape importante pour comprendre comment les hormones placentaires peuvent contribuer au développement cérébral et comportemental chez l’homme.
 
L’injection de l’ALLO réduit les symptômes autistiques
L’étude a également permis de mettre en évidence que les changements affectant la structure du cervelet et les comportements chez les souris pouvaient être évités par l’injection d’ALLO à la fin de la gestation.
Les chercheurs ont constaté qu’une injection d’ALLO chez la mère au cours de la gestation pouvait prevenir les comportements de type autistique dans leur modèle préclinique. Des résultats similaires ont été observés après une injection de muscimol, un composé qui active les récepteurs GABA-A — les mêmes récepteurs qui réagissent à l’ALLO. Avec ces traitements, les chercheurs ont également constaté une normalisation des niveaux de protéines de la myéline dans le cervelet.
« Notre étude offre de nouvelles perspectives intéressantes sur l’implication de la perte d’hormones placentaires—qui se produit en cas de naissance prématurée ou si le placenta ne fonctionne pas correctement au cours de la grossesse—sur le risque de désordres neurodéveloppementaux et comportementaux chez l’enfant», indique l’auteure principale, Claire-Marie Vacher.
« On pourrait désormais également envisager des études rétrospectives en réalisant un suivi longitudinal pour corréler des défauts endocriniens pendant la grossesse avec des troubles cognitifs et/ou comportementaux des enfants. Cela permettrait d’identifier le stade de la grossesse où l’insuffisance hormonale intervient afin d’envisager une éventuelle intervention thérapeutique », ajoute Philippe Liere, PhD, ingénieur de recherche et responsable du plateau technique analytique de spectrométrie de masse de l’U1195.

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